第章藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄目前一頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)Drugs

Livingorganisms防治作用與不良反應(yīng)PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代謝、排泄目前二頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握：藥物的治療作用、不良反應(yīng)及類型、副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、藥物的量效關(guān)系、ED50、LD50、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)、親和力、內(nèi)在活性、激動藥、拮抗藥。熟悉：后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、安全范圍、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、受體和配體的概念、受體的調(diào)節(jié)。了解：受體的類型、第二信使。目前三頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)第一節(jié)藥物的基本作用(BasicEffectsofDrugs)

一、藥物作用和藥理效應(yīng)1.藥物作用:

藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用（動因）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)的專一性選擇性（selectivity）2.藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)（結(jié)果）

機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受體Ad受體目前四頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)（一）藥物作用與藥理效應(yīng)直接作用和間接作用：強(qiáng)心苷強(qiáng)心（直接）、利尿（間接）；局部作用和全身作用：局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。全身作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。

目前五頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)二、治療效果（療效，具有兩重性）

有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機(jī)體恢復(fù)正常。

1.對因治療（etiologicaltreatment）治本

2.對癥治療（symptomatictreatment）治標(biāo)

目前六頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)三、不良反應(yīng)凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)稱為藥物不良反應(yīng)（adversereaction，ADR）。少數(shù)較嚴(yán)重而又較難恢復(fù)的不良反應(yīng)稱為藥源性疾?。╠rug-induceddisease）。目前七頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)1.副反應(yīng)（sidereaction)：亦稱副作用，是在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用，是藥物的固有作用。藥理學(xué)基礎(chǔ)是藥物作用選擇性低，作用范圍廣所致。唾液分泌抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制內(nèi)臟平滑肌松弛口干擴(kuò)瞳心率

解痙

Atropine（M受體阻斷藥）目前八頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)2.

毒性反應(yīng)（Toxicreaction，Toxicity）指在劑量過大或藥物在機(jī)體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)

“三致”致癌（carcinogenesis）

致畸（teraogenesis）

致突變（mutagenesis）

目前九頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦；長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月。4.停藥反應(yīng)

（Withdrawalreaction）

突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳現(xiàn)象。如長期服用降壓藥，突然停藥后血壓急劇升高。目前十頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)5.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）

亦稱過敏反應(yīng)僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與原有反應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)的嚴(yán)重程度差異大，與劑量無關(guān)。

皮試！

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高，反應(yīng)性質(zhì)與固有的藥物作用基礎(chǔ)一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成正比。

遺傳性G-6-PD缺乏者磺胺溶血目前十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)7.藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。目前十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

目前十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)藥物即毒物，權(quán)衡利弊，決定取舍，正確應(yīng)用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.目前十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)目前十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)（一）劑量1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。2.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（閾濃度）。3.最大有效量（maximaleffectivedose）:藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量；又稱極量（maximumdose）國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。4.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。5.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。6.致死量（lethaldose）:導(dǎo)致死亡的劑量。目前十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)目前十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量目前十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)四、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系簡稱量--效關(guān)系（dose-effectrelationship)，在一定范圍內(nèi)藥物作用的強(qiáng)度與劑量成比例。量反應(yīng)（gradedresponse)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)或量表示，如血壓（mmHg）、心率（次/min）、尿量（ml/min）等。質(zhì)反應(yīng)（quantalrsponse)：藥理效應(yīng)用全或無、陰性或陽性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或頻數(shù)表示。目前十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)

量反應(yīng)量－效曲線：以藥物濃度（劑量）為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨濃度（劑量）的變化而變化。ED50目前二十頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng)在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)最大效應(yīng)(Emax)藥物濃度效應(yīng)目前二十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)量反應(yīng)的幾個(gè)概念

1.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（閾濃度）。

2.最大效應(yīng)（Emax)：是指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，也稱效能。

3.半最大效應(yīng)濃度（EC50）：能引起50％最大效應(yīng)的濃度。

4.效價(jià)強(qiáng)度（potency）：能引起等效反應(yīng)（一般用EC50）的相對劑量或濃度。

目前二十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)目前二十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)2.質(zhì)反應(yīng)（quantalrsponse)：藥理效應(yīng)用全或無、陰性或陽性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果用百分率或頻數(shù)表示。質(zhì)反應(yīng)量--效曲線目前二十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個(gè)人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線目前二十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)質(zhì)反應(yīng)的幾個(gè)概念1.半數(shù)有效量（ED50）和半數(shù)有效濃度

(EC50)：能使半數(shù)（50％）個(gè)體產(chǎn)生某一效應(yīng)的劑量或濃度；2.半數(shù)中毒量（TD50)：觀察指標(biāo)為中毒；3.半數(shù)致死量(LD50）：能引起50%動物死亡的劑量。目前二十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)二、藥物安全性評價(jià)

1.治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50

比值越大越安全，但這一指標(biāo)并不完全可靠

2.安全范圍（marginofsafety)：藥物的LD5與ED95之間或者LD1與ED99之間的距離。

3.可靠安全系數(shù)：LD1與ED99的比值。若比值＜1，說明有效量與致死量有重疊，不安全。AABB死亡目前二十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)第二節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物作用的受體機(jī)制（一）受體路徑（二）非受體路徑

目前二十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)二、藥物作用的非受體機(jī)制1.影響酶的活性

抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE;奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。

激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活：如碘解磷定能使AchE復(fù)活。目前二十九頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)2．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻鈣離子內(nèi)流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。目前三十頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)4.影響代謝抗癌藥通過干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細(xì)胞核酸代謝過程。如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。5．影響免疫免疫增強(qiáng)藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。目前三十一頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)6.理化反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。7.基因治療目前三十二頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)第三節(jié)藥物與受體

受體的概念和特性1.受體（reseptor)：受體是存在于細(xì)胞上或細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，能識別某些化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)。2.配體（ligand)：指能與受體特異性結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)（遞質(zhì)、激素等）。目前三十三頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)3.受體的特性

(1)靈敏性：只要很低濃度的配體就能產(chǎn)生顯著效應(yīng)；

(2)特異性：具有高度立體結(jié)構(gòu)特異性；

(3)飽和性：數(shù)目有限；

(4)可逆性：藥物與受體間的結(jié)合方式主要是通過分子間引力、離子鍵、氫鍵結(jié)合。也有少數(shù)是共價(jià)鍵結(jié)合；

(5)多樣性：不同細(xì)胞的受體可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。(6)可調(diào)節(jié)性：因藥物反復(fù)應(yīng)用而數(shù)量改變。目前三十四頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)受體與藥物的相互作用(受體占領(lǐng)學(xué)說)

1.質(zhì)量作用定律：藥物與受體的相互作用，可用以下公式表達(dá)。

D（drug）+

R（receptor）DR

E(effect)

2.受體與配體結(jié)合引起生物效應(yīng)的條件：

(1)親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

(2)內(nèi)在活性：是藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。用α表示（0≤α≤1）。k1k2目前三十五頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)

當(dāng)藥物的親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度（效能）取決于內(nèi)在活性的強(qiáng)弱。當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時(shí)，其效價(jià)強(qiáng)度取決于親和力的大小。目前三十六頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)（一）激動藥（agonist)：即有親和力，也有內(nèi)在活性的藥物。

1.完全激動藥（fullagonist)：內(nèi)在活性及親和力都較強(qiáng)（α=1）。

2.部分激動藥（partialagonist)：與受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)（0＜α<1）。與激動藥同時(shí)存在時(shí)，小劑量協(xié)同，大劑量拮抗。具有激動藥與拮抗藥兩種特性。作用于受體的藥物分類目前三十七頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)

（二）拮抗藥（antagonist)：與受體有較強(qiáng)的親和力，但無內(nèi)在活性（α=0）。

1.競爭性拮抗藥

能與激動藥互相競爭與相同的受體結(jié)合，拮抗激動藥的作用。降低激動藥的親和力，而不降低其內(nèi)在活性。故可使激動藥的量效曲線平行右移，但最大效應(yīng)不變。競爭性拮抗藥目前三十八頁\總數(shù)四十三頁\編于十七點(diǎn)2.非競爭性拮抗藥與激動藥并用時(shí)，可使激動藥與受體的親和力和