生物藥物的質(zhì)量管理與控制

第一節(jié)生物藥物質(zhì)量的評價一、生物藥物質(zhì)量檢驗的程序與方法1、取樣2、性狀觀測3、鑒別4、雜質(zhì)檢查5、安全性檢查6、含量測定7、檢驗報告4/29/20231目前一頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點取樣（sampling）：科學(xué)性、真實性與代表性一般藥品的抽樣方法：每批藥品在50件以下(含50件)抽樣2件，50件以上每增加50件多抽1件，不足50件以50件計；在每件包裝中從上、中、下不同部位抽取3個以上小包裝進行檢查。凡需進行藥品外觀性狀檢查時，檢查樣品的具體數(shù)量(支、瓶、片或粒等)應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》關(guān)于檢驗抽樣數(shù)量的要求。4/29/20232目前二頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點性狀（Description）1.外觀：狀態(tài)，顏色，形狀等；2、臭、味：氣味，味道；3、穩(wěn)定性：4、溶解度等物理常數(shù)。4/29/20233目前三頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

例：苯丙氨酸（Phe）拼音名：Benbina’ansuan英文名：Phenylalanine書頁號：2000年版二部-364C9H11NO2165.19本品為L-2-氨基-3-苯丙酸。按干燥品計算，含C9H1NO2不得少于98.5％?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。本品在熱水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氫氧化鈉試液中易溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并稀釋成每1ml中約含20mg的溶液，依法測定(附錄ⅥE)，比旋度為－33.0°至－35.0°。

返回4/29/20234目前四頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點鑒別（Identification）藥物的鑒別是利用其分子結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特殊化學(xué)行為或光譜、色譜特征，來判斷藥品的真?zhèn)巍傩栽佻F(xiàn)性靈敏度4/29/20235目前五頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

例：苯丙氨酸【鑒別】(1)取本品約2mg，加水2ml，加熱使溶解，加茚三酮約2mg，加熱，溶液顯藍紫色。（2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜(光譜集230圖)一致。4/29/20236目前六頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

雜質(zhì)檢查純度要求即藥物的雜質(zhì)檢查，亦稱限度檢查、純度檢查（DetectionofImpurities）一般雜質(zhì)：水、酸堿物等；特殊雜質(zhì)：副產(chǎn)物4/29/20237目前七頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點安全性檢查毒性無菌熱原降壓物等熱原取本品，加氯化鈉注射液制成每1ml中含20mg的溶液，依法檢查(附錄ⅪD)，劑量按家兔體重每1kg注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定(供注射用)。4/29/20238目前八頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點【檢查】酸度取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法測定(附錄ⅥH)，pH值應(yīng)為5.4～6.0。

溶液的透光度取本品0.50g，加水25ml溶解后，照分光光度法(附錄ⅣA)，在430nm的波長處測定透光率，不得低于98.0％。

氯化物取本品0.30g，依法檢查(附錄ⅧA)，與標準氯化鈉溶液6.0ml制成的對照液比較，不得更濃(0.02％)。

硫酸鹽取本品0.70g，依法檢查(附錄ⅧB)，與標準硫酸鉀溶液1.4ml制成的對照液比較，不得更濃(0.02％)。

銨鹽取本品0.10g，依法檢查(附錄ⅧK)，與標準氯化銨溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更深(0.02％)。

其他氨基酸取本品，精密稱定，加水制成每1ml中含6mg的溶液，照薄層色譜法(附錄ⅤB)試驗，吸取上述溶液5μl，點于硅膠G薄層板上，以正丁醇-水-冰醋酸(5:2:1)為展開劑，展開后，晾干，噴以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在90℃干燥10分鐘，立即檢視，應(yīng)只顯一個紫色斑點。

干燥失重取本品，在105℃干燥3小時，減失重量不得過0.2％(附錄ⅧL)。

熾灼殘渣取本品1.0g，依法檢查(附錄ⅧN)，遺留殘渣不得過0.1％。鐵鹽取本品1.0g，依法檢查(附錄ⅧG)，與標準鐵溶液1.0ml制成的對照液比較，不得更深(0.001％)。

重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(附錄ⅧH第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。

砷鹽取本品2.0g，加水23ml溶解后，加鹽酸5ml，依法檢查(附錄ⅧJ第一法)，應(yīng)符合規(guī)定(0.0001％)。4/29/20239目前九頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點含量測定（Assay）

藥物在通過鑒別無誤、檢查合格的基礎(chǔ)上，進行有效成分含量測定。

【含量測定】取本品約0.13g，精密稱定，加無水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照電位滴定法(附錄ⅦA)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于16.52mg的C9H11NO2。4/29/202310目前十頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點原始記錄供試品名稱、批號、數(shù)量、來源（送檢或抽檢單位）、取樣方法、包裝情況、外觀性狀、檢驗?zāi)康?、檢驗依據(jù)、收到日期、報告日期等逐一寫清楚。在檢驗過程中應(yīng)將觀察到的現(xiàn)象、操作步驟、檢驗數(shù)據(jù)、結(jié)果、結(jié)論、處理意見等完整書寫，不得涂改。4/29/202311目前十一頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點涂改方式：劃一條細線，在右上角寫正確數(shù)字，并蓋章簽名。例

9.6543-8.12701.5272張某某例0.10310.1032例消耗22.31ml張某某22.05ml張某某1.52734/29/202312目前十二頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點檢驗記錄(省略上半頁：苯甲酸)[檢查]溶液顏色

=0.0217.569816.55741.0124符合規(guī)定熾灼殘渣

6#16.5572g+樣1.0124g→700℃→放置45′→17.5693g符合規(guī)定[鑒別]

樣0.2g+1滴NaoHT.S.→黑色↓符合規(guī)定[性狀]

白色粉末符合規(guī)定4/29/202313目前十三頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點檢驗報告書(省略上半頁)例溶液顏色

≤0.07=0.02符合規(guī)定負責(zé)人李力復(fù)核人羅紅檢驗人

張謙結(jié)論

本品經(jīng)檢驗符合（中國藥典2000年版）規(guī)定[含量]

≥99.0％99.8%符合規(guī)定熾灼殘渣

≤0.1%0.03%符合規(guī)定[檢查][鑒別]

應(yīng)生成黑色↓生成黑色↓符合規(guī)定[性狀]

應(yīng)白色粉末白色粉末符合規(guī)定檢驗項目檢驗標準檢驗結(jié)果檢驗結(jié)論4/29/202314目前十四頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點二、藥物的ADME藥物的體內(nèi)過程，又稱為藥物代謝（drugmetabolism），是藥理學(xué)的重要組成部分。指機體對外源化學(xué)物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程。

研究內(nèi)容主要是機體對藥物的作用，包括藥物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。4/29/202315目前十五頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點1、A：absorption,吸收:藥物從給藥部位進入血液的過程叫吸收。

2、D：distribution，分布:藥物由血液運送到機體各組織的過程

3、M：metabolism，代謝:藥物經(jīng)過生物體內(nèi)酶促反應(yīng)，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化，成為其代謝產(chǎn)物

4、E：excretion，排除:藥物由體內(nèi)排出體外的過程

4/29/202316目前十六頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

藥品標準（drugstandard）：是國家對藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和管理部門共同遵循的法定依據(jù)。第二節(jié)藥物質(zhì)量標準目前十七頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點藥品標準

2001年以前：藥品標準國家藥品標準地方標準2001年以后：藥品標準國家藥品標準《中國藥典》注冊標準部頒標準局頒標準《中國藥典》注冊標準部頒標準局頒標準目前十八頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點《中國藥典》1995分設(shè)13個專業(yè)組，即：中醫(yī)專業(yè)組、中藥材、中成藥專業(yè)組、西醫(yī)專業(yè)組、藥理專業(yè)組、化學(xué)藥專業(yè)一、二、三組、抗生素專業(yè)組、生化藥品、生物制品專業(yè)組、放射性藥品專業(yè)組、藥品名詞專業(yè)組。一部收載中藥材、植物油脂中藥成方及單味制劑,二部收載化學(xué)藥、抗生素、生化藥、放射性藥品、生物制品及輔料等?！吨袊幍洹?990年版英文版2000二部附錄中首次收載了藥品標準分析方法驗證要求等六項指導(dǎo)原則，現(xiàn)代分析技術(shù)在這版藥典中得到進一步擴大應(yīng)用。2005增設(shè)了民族藥、微生物、藥品包裝材料與輔料專業(yè)委員會；原生物制品專業(yè)委員會擴增為血液制品、病毒制品、細菌制品、體細胞治療與基因治療、重組制品專業(yè)委員會和體外診斷用生物試劑專業(yè)委員會。藥典一部采用原子吸收和電感耦合等離子體質(zhì)譜法增加了有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅）測定法，并規(guī)定了有害元素的限度；本版藥典堅持注重環(huán)保的一貫性原則，在品種中對苯等有害溶劑，盡可能采用其他溶劑替代.為加強國際合作與交流，本屆委員會期間，與美國藥典委員會聯(lián)合舉辦了首屆中美藥典論壇。2010：ChinesePharmacopiea，縮寫為Ch.P（2010）目前十九頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點《中國藥典》2010目前二十頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

內(nèi)容：凡例正文

附錄

目前二十一頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點阿司匹林的質(zhì)量標準阿司匹林AsipilinAspirinC9H8O4180.164/29/202322目前二十二頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

4/29/202323目前二十三頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

（二）美國藥典（USP-NF）

TheUnitedStatesPharmacopoeia，

TheNationalFormulary（三）英國藥典（BP）（四）日本藥局方及解說書（JP）（五）國際藥典TheInternationalPharmacopoeia4/29/202324目前二十四頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點第三節(jié)生物藥物的科學(xué)管理一、藥品管理法：二、規(guī)范：GMPGLPGCPGSP4/29/202325目前二十五頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

?藥品生產(chǎn)管理規(guī)范?

GoodManufacturingPractice,GMP

對藥品各方面，如人員、廠房、設(shè)備、原輔料、工藝、質(zhì)監(jiān)、衛(wèi)生、包裝、倉儲和銷售等嚴格控制，實行全過程的質(zhì)量管理。生產(chǎn)廠家為了生產(chǎn)出符合標準的藥品，必須按照GMP的規(guī)定組織生產(chǎn)，嚴格把關(guān)。4/29/202326目前二十六頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點4/29/202327目前二十七頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

?藥品臨床試驗管理規(guī)范?

(GoodClinicalPractice,GCP)

是臨床試驗全過程的標準規(guī)范。制定GCP的目的在于保證臨床試驗全過程的規(guī)范化、結(jié)果科學(xué)可靠、保護受試者的權(quán)益并保證其安全。我國1986年起開始了解國際上的GCP信息，1999年9月1日正式頒布并實施?藥品臨床試驗管理規(guī)范?。4/29/202328目前二十八頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點?藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范?，

（GoodLaboratoryPracticeGLP）

是關(guān)于藥品非臨床研究中實驗設(shè)計、操作、記錄、報告、監(jiān)督等一系列行為和實驗室條件的規(guī)范。通常包括對組織機構(gòu)和工作人員、實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料的規(guī)定，要求制定標準操作規(guī)程即SOP，對實驗方案、實驗動物、資料檔案都有明確的規(guī)定。4/29/202329目前二十九頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

?藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范?，

(GoodSupplyPractice,GSP)

是控制藥品流通環(huán)節(jié)有可能發(fā)生質(zhì)量問題的因素，從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序，現(xiàn)行的GSP是2000年4月由國家藥監(jiān)局發(fā)布，2000年7月1日起實施，是國家藥監(jiān)局發(fā)布的一部在推行上具有強制性的行政規(guī)章。是我國第一部納入法律范疇的GSP。4/29/202330目前三十頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點4/29/202331目前三十一頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點

?中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范?，(GoodAgriculturingPractice,GAP)是中藥種植（養(yǎng)殖）的標準化，應(yīng)遵循GAP原則，GAP是1998年由歐盟最先提出的，是對藥材種植生產(chǎn)全過程的控制標準和程序規(guī)范，主要解決原料的集中、質(zhì)量的均一和穩(wěn)定性，GAP只是一個大原則，具體每味藥材需有各自的SOP（操作規(guī)程），滿足符合GAP標準的藥材的種植是中藥生產(chǎn)的第一車間。4/29/202332目前三十二頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點?中藥提取生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范?，(GoodExtractionPractice,GEP)

GEP過程涉及提取、濃縮、層析、結(jié)晶、過濾、干燥等單元操作，制定嚴格的GEP規(guī)則，對中藥最終質(zhì)量的影響以及穩(wěn)定、提高中藥的療效非常重要。在GEP規(guī)則中，既要體現(xiàn)中藥整體和平衡的特征，又要重視個體和制造過程中的每個環(huán)節(jié)，單元操作都要有明確的數(shù)字化的質(zhì)量標準，GEP是中藥生產(chǎn)的第二車間的標準。

4/29/202333目前三十三頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點第六節(jié)新藥研究和開發(fā)的主要過程一、主要過程：確定研究計劃準備化合物藥理篩選化學(xué)試驗臨床前臨床注冊售后4/29/202334目前三十四頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點4/29/202335目前三十五頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實驗平均約15年4/29/202336目前三十六頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點臨床試驗可分為三期，一期是在健康志愿者上試用，二期是在少數(shù)患者上試用，三期在大量患者上試用。

4/29/202337目前三十七頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點申報資料項目綜述資料：1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。6、包裝、標簽設(shè)計樣稿。4/29/202338目前三十八頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標本，植物標本應(yīng)當包括花、果實、種子等。4/29/202339目前三十九頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質(zhì)量標準。13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。15、藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗報告書。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準。4/29/202340目前四十頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點藥理毒理研究資料19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。21、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。22、急性毒性試驗資料及文獻資料。23、長期毒性試驗資料及文獻資料。

4/29/202341目前四十一頁\總數(shù)四十七頁\編于二十點24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料。25、致突變試驗資料及文獻資料。26、生殖毒性試驗資料及文獻資