吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第1頁第一節(jié)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第2頁一、基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

共同點：（1）硫氮雜蒽母核（2）兩個雜原子多環(huán)共軛體系，UV吸收（3）S易被氧化成砜或亞砜（4）與金屬離子絡(luò)合，生成有色物2位為電負性較大基團10位為堿性側(cè)鏈吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第3頁不一樣點：丙嗪氯丙嗪異丙嗪氟奮乃靜一、結(jié)構(gòu)分析吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第4頁二、主要理化性質(zhì)性狀：白色粉末，其鹽酸鹽易溶于水。還原性：S被氧化生成砜或亞砜。堿性：母核上氮堿性極弱，10位側(cè)鏈烴胺（二甲胺基）或哌嗪基堿性較強。與金屬離子絡(luò)合：利用S與金屬離子絡(luò)合。紫外光譜特征：205nm、254nm、300nm吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第5頁第二節(jié)判別試驗吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第6頁一、化學法（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng)

10位含氮取代基有堿性，可與生物堿沉淀劑反應(yīng)。測定生成物熔點，可判別本類藥品及其制劑。如鹽酸氯丙嗪三硝基苯酚重結(jié)晶熔點175~179℃吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第7頁（二）氧化顯色反應(yīng)氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2

一、化學法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第8頁如：鹽酸氯丙嗪+硝酸→紅色，漸變黃色鹽酸異丙嗪+硝酸→紅色↓→加熱變橙黃色鹽酸異丙嗪+硫酸→櫻桃紅色→變深一、化學法（二）氧化顯色反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第9頁紅色（三）與鈀離子配合呈色反應(yīng)一、化學法不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜干擾，專屬性強吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第10頁（四）含鹵素取代基反應(yīng)一、化學法1.焰色反應(yīng)奮乃靜2位氯元素顯綠色吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第11頁2.氟元素一、化學法（四）含鹵素取代基反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第12頁與硝酸銀沉淀反應(yīng)與二氧化錳等氧化劑氧化還原反應(yīng)一、化學法（五）氯化物判別反應(yīng)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第13頁1.特征紫外吸收三個峰：205、254、300nm附近兩個谷：220、280nm附近被氧化則有四個吸收峰可判斷有沒有氧化物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第14頁1.特征紫外吸收三個峰：205、254、300nm附近兩個谷：220、280nm附近被氧化則有四個吸收峰可判斷有沒有氧化物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第15頁1.吩噻嗪2.一氧化產(chǎn)物3.二氧化產(chǎn)物二、光譜法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第16頁二、光譜法2.紅外分光光度法三、色譜法

TLCHPLC吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第17頁第三節(jié)相關(guān)物質(zhì)檢驗吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第18頁吩噻嗪類藥品相關(guān)物質(zhì)殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥品氧化產(chǎn)物吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第19頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)

1.合成路線吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第20頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)2.相關(guān)物質(zhì)中間產(chǎn)物：3-氯二苯胺、2-氯-10H-吩噻嗪烷基化物氧化產(chǎn)物吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第21頁一、鹽酸氯丙嗪及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗（二）相關(guān)物質(zhì)檢驗方法1.原料藥相關(guān)物質(zhì)檢驗HPLC

采取主成份本身對照法2.糖衣片相關(guān)物質(zhì)檢驗HPLC3.注射液相關(guān)物質(zhì)檢驗

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第22頁二、奮乃靜及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗（一）合成路線與相關(guān)物質(zhì)吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第23頁二、奮乃靜及其制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗（二）相關(guān)物質(zhì)檢驗方法HPLC

程度：單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積0.5倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積和不得大于對照溶液主峰面積2倍（2.0%）。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第24頁酸堿滴定法分光光度法：鈀離子比色法紫外分光光度法色譜分析法：HPLC第四節(jié)含量測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第25頁一、酸堿滴定法（一）非水溶液滴定法

10位含氮取代有堿性，可采取本法測定本類藥品及其鹽酸鹽原料藥含量。如鹽酸氯丙嗪含量測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第26頁一、酸堿滴定法（二）乙醇-水溶液中氫氧化鈉滴定法鹽酸鹽水溶液顯酸性，在乙醇-水溶液中，可采取氫氧化鈉滴定液測定其含量。電位法指示終點第一個等當點：H++Cl-+NaOH→H20+NaCl

第二個等當點：BH++Cl-+NaOH→B

+H20+NaCl吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第27頁1.直接紫外法：如鹽酸異丙嗪片操作：取10片除去糖衣后，精稱，研細→稱取粉未適量→加水、鹽酸溶解→過濾，取濾液于249nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第28頁已知：鹽酸異丙嗪=910,即可計算優(yōu)點：不需標準品缺點：儀器精度要求高測定中注意：避光、預(yù)防氧化。二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第29頁2.提取后紫外法（如鹽酸氯丙嗪注射液）本品→置分液漏斗中，氨水堿化，乙醚提取→乙醚提取液→鹽酸（0.1mol/L）萃取→稀釋成0.005%→254±1nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第30頁已知：鹽酸氯丙嗪=915討論：本品含有抗氧劑維生素C

不經(jīng)提取能夠選擇299nm波長測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第31頁3.提取后雙波長測定法如鹽酸氯丙嗪注射液（USP）本品→置分液漏斗中，氨水堿化，用乙醚提取→乙醚提取液→用鹽酸（0.1mol/L）萃取并稀釋至一定刻度對照溶液：取鹽酸氯丙嗪對照品用鹽酸（0.1mol/L）配成8μg/ml

測定：254nm、277nm處測定二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第32頁（1）原理在待測組分（a）最大吸收波長（測定波長，1）處測定待測組分和干擾組分（b）吸收度總和；另選一適當波長（參比波長，2）測定吸收度，并使干擾組分在測定波長和參比波優(yōu)點吸收度相等，即，而待測組分在這兩個波優(yōu)點吸收度差值足夠大。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第33頁（2）定量依據(jù)

樣品在二波長下吸收度差值（A）：吸收度差值（A）僅與待測組分濃度相關(guān)，而與干擾組分無關(guān)，干擾組分干擾被消除。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第34頁（3）必要條件①干擾組分在兩個波優(yōu)點吸收度相等②待測組分在兩個波優(yōu)點吸收度相差足夠大吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第35頁

氯丙嗪：入max254nm、277nm無吸收氧化產(chǎn)物：入254nm、277nm都有吸收且氧化產(chǎn)物：A254（氧）=A277（氧）二、UV法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第36頁4.二階導數(shù)分光光度法鹽酸氯丙嗪注射液抗氧劑維生素C二階導數(shù)光譜近似為靠近基線一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪測定所以鹽酸氯丙嗪可從其二階導數(shù)光譜量取峰266nm～谷254nm距離，標準曲線法定量吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第37頁紅色λmax500nm左右

5.鈀離子比色法吩噻嗪類藥品與金屬離子（如Pd2+）在適當pH下形成有色絡(luò)合物，比色測定吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第38頁討論：（1）鈀離子試劑：

PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽。

PdCl2形成絡(luò)合物水中溶解度小，十二烷基硫酸酯鈀鹽絡(luò)合物溶解大，吸收強度大（約2倍）。（2）本法優(yōu)點：氧化產(chǎn)物不干擾。5.鈀離子比色法吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第39頁三、HPLC法1.反相高效液相色譜法（1）特點

80~90%反相色譜分離，最常見ODS

僅25~50%硅醇基硅烷化分離極性尤其是堿性藥品，裸露硅醇基和堿性藥品吸附或離子交換，色譜峰拖尾，tR過長或死吸附。吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第40頁三、HPLC法（2）三種主要方法

a、加掃尾劑法以O(shè)DS為固定相流動相中加入掃尾劑抑制或掩蔽游離硅醇基活性最常見是三乙胺（TEA）吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第41頁三、HPLC法b、硅膠作固定相法普通硅膠柱上堿性成份與硅醇基相互作用流動相：高濃度極性有機溶劑堿性水相緩沖液分離堿性藥品吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第42頁三、HPLC法c、金剛烷基硅烷化硅膠