新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識

新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識目前一頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點主要內(nèi)容新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念

一高膽紅素血癥的監(jiān)測方法二高膽紅素血癥的干預(yù)三新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防四目前二頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃的表現(xiàn)。成人血清總膽紅素含量<1mg/dl，當>2mg/dl時，臨床上出現(xiàn)黃疸。目前三頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點新生兒血中膽紅素>5～7mg/dl可出現(xiàn)肉眼可見的黃疸；50%～60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)生理性黃疸；部分高未結(jié)合膽紅素血癥可引起膽紅素腦病。目前四頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點正常膽紅素代謝特點膽紅素的來源；膽紅素在血循環(huán)中的運輸；肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄；膽紅素的腸肝循環(huán)。膽紅素正常代謝示意圖白蛋白白蛋白目前五頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點膽紅素的來源（成人vs新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓↓→紅細胞數(shù)量↑;出生后血氧分壓↑→過多紅細胞破壞紅細胞壽命↓血紅蛋白分解速度↑旁路膽紅素生成↑膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞肝、脾、骨髓目前六頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點聯(lián)結(jié)的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過細胞膜及血腦屏障，不能從腎小球濾過新生兒聯(lián)結(jié)的膽紅素量少原因早產(chǎn)兒胎齡越小→白蛋白含量越低→聯(lián)結(jié)膽紅素的量越少剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的運輸（成人vs新生兒）膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB-白蛋白）或稱聯(lián)結(jié)膽紅素血循環(huán)中+白蛋白游離膽紅素或稱

未結(jié)合膽紅素（UCB）肝血竇目前七頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點新生兒肝細胞處理膽紅素能力差原因出生時肝細胞內(nèi)Y蛋白含量極微UDPGT含量↓,活性↓出生時肝細胞將CB排泄到腸道的能力暫時↓，早產(chǎn)兒更明顯膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄（成人vs新生兒）CB水溶性、不能透過半透膜，可通過腎小球濾過膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇肝細胞攝取膽紅素-載體蛋白Y/Z肝細胞+Y、Z蛋白光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結(jié)合膽紅素（CB）目前八頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點腸道內(nèi)CB被還原成尿膽原80%～90%糞便排出10%～20%結(jié)腸吸收→腸肝循環(huán)→腎臟排泄新生兒腸肝循環(huán)特點出生時腸腔內(nèi)具有β-葡萄糖醛酸苷酶，將CB轉(zhuǎn)變成UCB腸道內(nèi)缺乏細菌→UCB產(chǎn)生和吸收↑如胎糞排泄延遲，膽紅素吸收↑膽紅素的腸肝循環(huán)（成人vs新生兒）門靜脈腸肝循環(huán)CB肝細菌還原膽汁腎尿膽原糞便排出腸道目前九頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點膽紅素生成過多;聯(lián)結(jié)的膽紅素量少;肝細胞處理膽紅素能力差;新生兒腸肝循環(huán)特點導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素的產(chǎn)生和吸收增加;※

饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內(nèi)出血時，更易出現(xiàn)黃疸或使原有黃疸加重;

新生兒膽紅素代謝特點目前十頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點新生兒黃疸分類（快）目前十一頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點一、新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組在2001年曾經(jīng)起草制定“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”，2009年又在此基礎(chǔ)上進行修訂，提出了“新生兒黃疽診療原則的專家共識”。針對近年來新生兒在產(chǎn)科住院時間的普遍縮短及常規(guī)膽紅素隨訪監(jiān)測普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時有發(fā)生等情況，有必要對2009年“專家共識”進行補充和修訂。此次修訂，既參考美國兒科學(xué)會(AAP)2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又更適合我國實際情況。

目前十二頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點1．新生兒高膽紅素血癥新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡．日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani等所制作的新生兒小時膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標準參考（圖1）。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥還可以分為：重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過342μmol/L(20mg/dl)；極重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過427μmol/L(25mg/dl)；危險性高膽紅素血癥：TSB峰值超過510μmol/L(30mg/dl)。

目前十三頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點新生兒小時膽紅素列線圖目前十四頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點2.急性膽紅素腦病急性膽紅素腦病是基于臨床的診斷，主要見于TSB>342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度>8.5μmol/L(0.5mg/dl)、>35周的新生兒。膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171-239μmol/L(10-14mg/dl)即可發(fā)生。目前十五頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血、葡萄糖一6一磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏、窒息、敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據(jù)患兒高膽紅素血癥及典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)；頭顱磁共振成像(MRI)和腦干聽覺誘發(fā)電位可以輔助診斷，頭顱MRI表現(xiàn)為急性期基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1WI高信號，數(shù)周后可轉(zhuǎn)變?yōu)門2WI高信號；腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)可見各波潛伏期延長，甚至聽力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。

目前十六頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點臨床分期多于生后4～7天出現(xiàn)癥狀目前十七頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點3．核黃疸指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運動障礙、感覺神經(jīng)性聽力喪失、眼球運動障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常。目前十八頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點二、高膽紅素血癥的監(jiān)測方法AddYourTitleAddYourTitle1．TSB的測定：目前在新生兒黃疸的風(fēng)險評估及處理中均按照TSB作為計算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標準。

2．經(jīng)皮膽紅素水平(TcB)的測定：系無創(chuàng)性檢查，可動態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB與TSB值應(yīng)該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時，其結(jié)果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽紅素水平較高時測得的TcB值可能低于實際TSB水平，因此在TcB值超過小時膽紅素列線圖的第75百分位時建議測定TSB。在臨床使用中應(yīng)定期對儀器進行質(zhì)控。目前十九頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點3．呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測定：血紅素在形成膽紅素的過程中會釋放出CO。測定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預(yù)測發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能。若沒有條件測定ETCOc，檢測血液中碳氧血紅蛋白(COHb)水平也可作為膽紅素生成情況的參考。目前二十頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點三、高膽紅素血癥的干預(yù)

目的是降低血清膽紅素水平，預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅腦病臨床表現(xiàn)者。另外還有一些藥物可以起到輔助治療作用。鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經(jīng)毒性中起決定作用，且國內(nèi)尚無條件普及血清游離膽紅素的定量檢測，因此當新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、應(yīng)用與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點的藥物、感染時，建議適當放寬干預(yù)指征。TSB與白蛋白(Alb)比值(B/A)可作為高膽紅素血癥干預(yù)決策的參考。目前二十一頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點（一）光療

1．光療指征：光療標準很難用單一的數(shù)值來界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應(yīng)該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的光療參考標準（圖2），或?qū)SB超過Bhutani曲線（圖1）95百分位數(shù)作為光療干預(yù)標準。在尚未具備密切監(jiān)測膽紅素水平的醫(yī)療機構(gòu)可適當放寬光療標準。出生體重<2500g的早產(chǎn)兒光療標準亦應(yīng)放寬，可以參考表1[9]。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在淤斑、血腫的新生兒，可以給予預(yù)防性光療，但對于<1000g早產(chǎn)兒，應(yīng)注意過度光療的潛在危害。在結(jié)合膽紅素增高的患兒，光療可以引起“青銅癥”，但無嚴重不良后果。

目前二十二頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點目前二十三頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點目前二十四頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點目前二十五頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點2．光療設(shè)備與方法：光源可選擇藍光(波長425-475nm)、綠光（波長510-530nm）或白光（波長550-600nm)。光療設(shè)備可采用光療箱、熒光燈、LED燈和光纖毯。光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、光照的強度及持續(xù)時間有關(guān)。光照強度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標準光療光照強度為8-10μW/(cm2·nm)，強光療為30μW/(cm2·nm)。膽紅素水平接近換血標準時建議采用持續(xù)強光療。目前二十六頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點3．光療中應(yīng)注意的問題：光療時采用的光波波長最易對視網(wǎng)膜黃斑造成傷害，且長時間光療可能增加男嬰外生殖器鱗癌的風(fēng)險，因此光療時應(yīng)用遮光眼罩遮住雙眼，對于男嬰，用尿布遮蓋會陰部，盡量暴露其他部位的皮膚。光療過程中不顯性失水增加，應(yīng)注意補充液體，保證足夠的尿量排出。監(jiān)測患兒體溫，避免體溫過高。光療時可出現(xiàn)腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，依據(jù)其程度決定是否暫停光療。輕者暫停光療后可自行緩解。光療過程中密切監(jiān)測膽紅素水平的變化，一般6-12h監(jiān)測一次。對于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4-6h內(nèi)監(jiān)測。當光療結(jié)束后12-18h應(yīng)監(jiān)測TSB水平，以防反跳。

目前二十七頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點4．停止光療指征：對于>35周新生兒，一般當TSB<222-239μmol/L(13-14mg/dl)可停光療。具體方法可參照：(1)應(yīng)用標準光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(2)應(yīng)用強光療時，當TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，改標準光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(3)應(yīng)用強光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療。目前二十八頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點（二）換血療法

1．換血指征：(l)出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的換血參考標準（圖4），出生體重<2500g的早產(chǎn)兒換血標準可參考表1。在準備換血的同時先給予患兒強光療4-6h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達到34-50μmol/L(2-3mg/dl)立即給予換血。(2)嚴重溶血，出生時臍血膽紅素>76μmol/L(4.5mg/dl)，血紅蛋白<110g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。(3)已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無論膽紅素水平是否達到換血標準，或TSB在準備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。在上述標準的基礎(chǔ)上，還可以B/A作為換血決策的參考，如胎齡≥38周新生兒B/A值達8.0，胎齡≥38周伴溶血或胎齡35-37周新生兒B/A值達7.2，胎齡35-38周伴溶血新生兒B/A值達6.8。目前二十九頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點有報道:HDN均伴有程度不一的高未結(jié)合膽紅素血癥和貧血;膽紅素腦病為HDN最嚴重的并發(fā)癥;新生兒溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已發(fā)現(xiàn)的人類26個血型系統(tǒng)中，以ABO血型不合最常見，Rh血型不合較少見;目前三十頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點

胎兒從父親遺傳而來的紅細胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細胞通過胎盤進入母體血循環(huán)中刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體（IgG）。此抗體又可通過胎盤進入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細胞致敏單核-吞噬細胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血。目前三十一頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點ABO溶血病的病因和發(fā)病機制ABO血型的遺傳有A基因者稱A型，有B基因者稱B型，同時有A、B二個基因者稱AB型，有H基因而無A、B基因為O型假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）母基因型OOAOA父基因型AA子基因型子血型AOOO母基因型OO父基因型AOAO或或目前三十二頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點ABO血型抗體正常情況下，紅細胞上缺乏A或B抗原時，血漿中存在相應(yīng)的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實質(zhì)是由于機體與廣泛存在的類ABO物質(zhì)接觸產(chǎn)生。如果由于輸血、懷孕或類ABO物質(zhì)的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。目前三十三頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點ABO血型與抗體目前三十四頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點ABO溶血病可發(fā)生在懷孕第一胎自然界存在A或B血型物質(zhì)如某些植物、寄生蟲、傷寒疫苗、破傷風(fēng)及白喉類毒素等。

O型母親在第一次妊娠前，已接受過A或B血型物質(zhì)的刺激，血中抗A或抗B(IgG)效價較高。懷孕第一胎時抗體即可進入胎兒血循環(huán)引起溶血。ABO血型不合中約1/5發(fā)病血漿及組織中存在的A和B血型物質(zhì)，部分中和來自母體的抗體。胎兒紅細胞A或B抗原位點少，抗原性弱，反應(yīng)能力差。目前三十五頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點Rh溶血病紅細胞缺乏D抗原稱為Rh陰性，具有D抗原稱為Rh陽性，中國人絕大多數(shù)為Rh陽性。母親Rh陰性(無D抗原)，若胎兒Rh陽性可發(fā)生Rh溶血病。母親Rh陽性(有D抗原)，但缺乏Rh系統(tǒng)其他抗原如E等，若胎兒有該抗原也可發(fā)生Rh溶血病。RhD溶血病最常見其抗原性強弱依次為D＞E＞C＞c＞e。RhD溶血病最常見，其次為RhE，Rhe溶血病罕見。目前三十六頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點Rh溶血病一般不發(fā)生在第一胎由于自然界無Rh血型物質(zhì)

初發(fā)免疫反應(yīng)次發(fā)免疫反應(yīng)第一胎不溶血第二胎溶血胎盤目前三十七頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點Rh溶血病發(fā)生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過Rh陽性血。Rh陰性母親既往有流產(chǎn)或人工流產(chǎn)史。極少數(shù)可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽性，其母懷孕時已使孕婦致敏，故第一胎發(fā)?。ㄍ庾婺笇W(xué)說）。RhD血型不合者約1/20發(fā)病母親對胎兒紅細胞Rh抗原的敏感性不同。目前三十八頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點實驗室檢查

目前三十九頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點2．換血方法：(1)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇0型血。ABO溶血病如母親0型血，子為A型或B型，首選0型紅細胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇0型血或同型血。建議紅細胞與血漿比例為2-3:1。(2)換血量：為新生兒血容量的2倍（150-160ml/kg）。(3)換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、外周靜脈同步換血。目前四十頁\總數(shù)四十五頁\編于二十點3．換血中應(yīng)注意的問題：(1)換血過程中應(yīng)注意監(jiān)測生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴格無菌操作。(2)注意監(jiān)測血氣、血糖、電解質(zhì)、血鈣、血常規(guī)。(3)換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90-120min內(nèi)。(4)換血后可發(fā)生