講題一直擊ASCVD關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性

講題一直擊ASCVD關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性第1頁/共40頁直擊ASCVD

關(guān)注冠心病患者的腎臟安全性第2頁/共40頁直擊ASCVD，我國慢病防控的重要目標在我國，ASCVD帶來的疾病負擔占全國慢病負擔的50%以上1卒中/TIA700萬2心肌梗死急性冠脈綜合征冠脈血運重建術(shù)穩(wěn)定/不穩(wěn)定心絞痛冠心病2000萬250萬2糖尿病1.14億3血脂異常2億4ASCVDASCVD高危人群ASCVD~3000萬ASCVD風險人群>3億高血壓2.7億22011WorldBankReport:TowardsahealthyandharmoniouslifeinChina中國心血管報告2013XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59中國心血管報告2011第3頁/共40頁ASCVD及高?；颊撸耗I臟功能不容忽視WatabeH,etal.IntJCardiol.2014Jun1;174(1):57-63ShepherdJ,etal.JAmCollCardiol.2008Apr15;51(15):1448-54KumaiY,etal.Neurology.2012Jun12;78(24):1909-15ZhouY,etal.BMCNephrol.2013Nov16;14:253YoshidaT,etal.HypertensRes.2009May;32(5):411-8.CKD（chronickidneydisease,慢性腎?。┒x為：腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR)＜60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿34.7%34.9%32.2%30.9%急性冠脈綜合征1穩(wěn)定性冠心病2缺血性卒中3糖尿病4合并CKD患者比例34.0%高血壓5ASCVD及高?；颊撸?0%以上伴有慢性腎臟疾病(CKD)第4頁/共40頁2012中國慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：

CKD已成為中國嚴重的公共衛(wèi)生問題平均每100個成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉LuxiaZhang,etal.Lancet2012;379:815–822第5頁/共40頁回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD霍勇,何華.北京大學學報;2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％回顧性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF）ACS患者應謹防使用對腎臟有損害的藥物，否則會雪上加霜！第6頁/共40頁ASCVD與患者腎臟功能的改變密切相關(guān)LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003Jul15;139(2):137-47腎臟功能ASCVD正常腎臟損害（蛋白尿/血尿）eGFR降低腎功能衰竭（ESRD)死亡合并癥（卒中/心梗等）危險因素(高血壓/糖尿病/吸煙）第7頁/共40頁究其原因，二者具有共同的發(fā)病“通路”

DzauVJ,etal.Circulation2006;114;2850-2870組織損傷（MI、卒中、腎功能不全、外周動脈疾?。┎±硇灾貥?gòu)靶器官受損早期組織功能障礙氧化應激炎癥反應動脈粥樣硬化/進行性心血管疾病終末器官衰竭（心衰、腎衰）危險因素死亡動脈粥樣硬化是引發(fā)腎功異常的重要機制之一第8頁/共40頁研究顯示，隨著膽固醇水平升高，腎功能異常發(fā)生風險增加前瞻性隊列研究，入選4,483名健康男性受試者，隨訪14年，評估膽固醇水平與CKD的關(guān)系（CKD定義為血清肌酐≥1.5mg/dl(133mol/L)和eGFR<55mg/L)SchaeffnerES,etal.JAmSocNephrol.2003Aug;14(8):2084-91總膽固醇水平（mg/dl）<170170~199200~239240~279D≥280第9頁/共40頁血脂異常導致動脈粥樣硬化和腎臟疾病進展

主要是通過脂質(zhì)腎毒性和炎癥機制研究認為血脂異常導致動脈粥樣硬化和腎臟疾病進展的機制主要是通過脂質(zhì)腎毒性和炎癥機制CampeseVM,etal.KidneyInt.2007Jun;71(12):1215-22.細胞膜促炎癥因子和生長因子促炎癥因子和生長因子增殖膽固醇氧化應激血液層流細胞核NADPH氧化酶角鯊烯法尼醇蛋白香葉醇香葉醇蛋白甲羥戊酸羥甲基戊二酰輔酶A他汀羥甲基戊二酰輔酶A還原酶乙酰輔酶A+乙酰乙酰輔酶A第10頁/共40頁脂質(zhì)腎毒性：脂質(zhì)在腎臟沉積可直接損害腎臟11AgarwalR,etal.AmJMedSci.2005Aug;330(2):69-81脂質(zhì)在腎臟沉積系膜細胞活化MCP-1，M-CSF單核細胞聚集直接損傷腎小球基底膜↑系膜巨噬細胞、泡沫細胞LDL氧化內(nèi)皮功能失調(diào)系膜細胞的細胞毒性作用系膜細胞增生腎臟功能損害增加基質(zhì)生成促炎物質(zhì)和反應介質(zhì)生成MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1M-CSF：巨噬細胞集落刺激因子第11頁/共40頁2014NLA指南22013ACC/AHA指南1ASCVD包括以下疾?。盒募」Ｋ?MI)或其他急性冠脈綜合征冠狀動脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾?。ê纂疟龋?.90）其他有臨床證據(jù)的動脈粥樣硬化性疾病，如：冠狀動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤頸動脈斑塊，管腔狹窄≥50%臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA動脈粥樣硬化源性的外周動脈疾病1.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25PtB):2889–2934.2.JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.

多部指南確定冠心病為臨床確診的

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)第12頁/共40頁腎臟功能損害(慢性腎病)嚴重影響冠心病患者的臨床預后AmJKidneyDis.

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Suppl

2):S12-154KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009May;53(5):741-50OksalaNK,etal.Stroke.2010Sep;41(9):1914-20NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701FoleyRN,etal.JAmSocNephrol.2005Feb;16(2):489-95風險因素（年齡、家族史、糖尿病、高血壓等合并癥）蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡冠心病卒中高血壓糖尿病腎臟疾病進展心血管風險增加第13頁/共40頁蛋白尿是腎病的早期表現(xiàn)，

及時發(fā)現(xiàn)和干預有助于臨床預后AmJKidneyDis.

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2):S12-154.AnnInternMed.2003;139:137-147NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.風險因素蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡腎臟疾病進展蛋白尿是腎臟功能損害的早期敏感指標3微量白蛋白尿：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平，參考值范圍：24h尿白蛋白排泄量：30~300mg/d,尿白蛋白/肌酐比值(ACR):30~300mg/g3第14頁/共40頁Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.薈萃分析，入選14項研究

105,872例患者，評估不同水平的eGFR和蛋白尿與全因和心血管死亡之間的關(guān)系蛋白尿≥10mg/g

是全因死亡和心血管死亡風險的獨立預測因子ACR與全因死亡ACR與心血管死亡全因死亡的HR（ACR研究）心血管死亡的HR（ACR研究）第15頁/共40頁伴有蛋白尿*的冠心病患者心血管事件風險更高無蛋白尿/無CAD蛋白尿/無CAD無蛋白尿/CAD蛋白尿/CADAmJCardiol.2014;113:1616e1620本研究對連續(xù)867例因疑似或確診的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病而進行冠脈造影的患者，檢測其尿蛋白和肌酐濃度，蛋白尿定義為尿白蛋白/肌酐≥30ug/mg.根據(jù)蛋白尿和冠脈造影結(jié)果分為四組：無蛋白尿/無CAD(n=318);蛋白尿/無CAD(n=69);蛋白尿/無CAD(n=343);蛋白尿/CAD(n=137);結(jié)果顯示合并有蛋白尿患者的心血管事件風險更高，無事件生存率更低。*蛋白尿定義為尿白蛋白/肌酐≥30ug/mg時間（天）無事件生存率（%）第16頁/共40頁腎小球濾過率（GFR）下降是腎臟疾病進展的一項重要指標AmJKidneyDis.

2007

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Suppl

2):S12-154.AnnInternMed.2003;139:137-147NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.風險因素蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡腎臟疾病進展分期描述GFR（60ml/min/1.73m2）1腎損害，GFR正?；蛏摺?02腎損害，GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295腎功能衰竭＜15（或透析）eGFR是評估腎小球濾過功能的重要指標，常用于評估腎功能進展及預后第17頁/共40頁Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.薈萃分析，入選14項研究

105,872例患者，評估不同水平的eGFR與全因和心血管死亡之間的關(guān)系eGFR＜60ml/min/1.73m2

是全因死亡和心血管死亡風險的獨立預測因子心血管死亡的HR（ACR研究）eGFR與全因死亡eGFR與心血管死亡第18頁/共40頁隨著eGFR的降低，

心血管事件風險增加，影響預后GoAS,etal.NEnglJMed.2004Sep23;351(13):1296-305數(shù)據(jù)來自一項大型，綜合性、衛(wèi)生保健服務(wù)1,120,295成人資料，根據(jù)1996年-2000年間評估的血清肌酐來估算腎小球濾過率（eGFR），參與者未接受過透析或腎移植。運用多變量分析評估eGFR與死亡風險，心血管事件和住院風險之間的關(guān)系。心血管事件定義為：因冠心病住院，心力衰竭，缺血性卒中及外周動脈疾病。平均隨訪2.84年。eGFR(ml/min/1.73m2)年齡標準化心血管事件發(fā)生率（每100病人年）第19頁/共40頁CHD患者

合并慢性腎臟?。╡GFR＜60ml/min/1.73m2）

患者心血管事件的風險顯著增加41%ALLIANCE的析因分析研究比較阿托伐他汀和常規(guī)治療對CHD伴或不伴CVD患者心血管終點的影響，共2,442例CHD伴血脂異常的患者，其中基線時579例伴CKD（eGFR＜60ml/min/1.73m2）。研究主要終點是隨機入組至首次發(fā)生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停復蘇、血運重建和需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）的時間，次要終點包括全因死亡、周圍血運重建、需要住院的充血性心衰和卒中KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009May;53(5):741-5041%P＜0.001隨機化后時間（年）發(fā)生主要心血管事件的患者比例（%）伴有CKD不伴CKD第20頁/共40頁ACS患者

死亡及心血管事件風險隨eGFR的降低進一步增加數(shù)據(jù)來自五項NSTE-ACSTIMIt研究，共納入13307名患者，，通過MDRD公式評估人院時eGFR，將患者分為：正常腎功能組（≥90ml/min/1.73m2

，n=4952)，輕度腎損害組(60~89ml/min/1.73m2,n=6262)，及中至重度腎損害組(＜60ml/min/1.73m2,n=2093)。評估eGFR與ACS患者預后的關(guān)系。GibsonCM,etal.EurHeartJ.2004Nov;25(22):1998-2005.eGFR(ml/min/1.73m2)30天死亡率（%）P＜0.001不良心血管事件（%）P＜0.001eGFR(ml/min/1.73m2)第21頁/共40頁超過90%的腎動脈狹窄由動脈粥樣硬化引起

大多數(shù)專家推薦他汀治療EuropeanHeartJournal(2011)32,598–610>90%第22頁/共40頁2014NLA血脂管理建議：

將CKD(3/4期)患者納入ASCVD高風險人群，推薦積極啟動他汀治療*慢性腎病3B期：GFR30-44mL/min/1.73m2；慢性腎病4期：GFR15-29mL/min/1.73m2)危險分層標準LDL-C參考值高?！?個主要ASCVD危險因素糖尿病(1型或2型)伴0-1個其他主要ASCVD危險因素且無終末靶器官損害3B或4期*慢性腎病LDL-C≥190mg/dl<100mg/dL若無禁忌，應采用中或高強度他汀作為起始治療。中強度他汀定義為LDL-C降幅30-50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀10-20mg；高強度他汀定義為LDL-C降幅≥50%的日劑量，其中包括阿托伐他汀40-80mg。JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-88ASCVD風險評估（部分節(jié)選）第23頁/共40頁2012KDOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床實踐指南

推薦使用他汀以降低CKD患者主要ASCVD風險NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012Nov;60(5):850-86.“WerecommendusingLDL-Cloweringmedicines,suchasstatinsorstatin/ezetimibecombination,toreduceriskofmajoratheroscleroticeventsinpatientswithdiabetesandCKD,includingthosewhohavereceivedakidneytransplant.(1B)”推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀或他汀聯(lián)合貝特類藥物)來降低糖尿病和CKD患者的主要動脈粥樣硬化事件，其中包括接受腎移植的患者（IB）第24頁/共40頁隊列研究：腎動脈狹窄患者，

長期他汀治療，降低心腎事件風險EuropeanHeartJournal(2011)32,598–610該項是對4040例大于65歲的腎血管疾病患者進行的人群隊列研究，中位隨訪年數(shù)為3.3年，其中42％（n=1682）的患者接受了他汀治療第25頁/共40頁NICE2014指南推薦RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356無論一級預防還是二級預防，無論是糖尿病還是CKD均推薦阿托伐他汀為一線降脂治療人群他汀推薦一級預防(用QRISK?2評估10年心血管風險≥10%及年齡≥85歲的患者)阿托伐他汀20mg1型糖尿病(年齡40歲以上，或糖尿病病程超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK?2評估10年心血管風險≥10%的患者)阿托伐他汀20mg二級預防阿托伐他汀80mg*慢性腎臟疾病(CKD)

（心血管疾病的一級、二級預防）(eGFR<60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mg*在中國可根據(jù)患者實際情況酌情考慮使用合適劑量第26頁/共40頁

CHD合并慢性腎臟疾病

他汀顯著降低主要ASCVD風險28%KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009May;53(5):741-50.ALLIANCE研究腎臟亞組：納入2442例CHD伴血脂異常的患者，其中579例基線時伴CKD（eGFR＜60ml/min/1.73m2），旨在探討阿托伐他汀與常規(guī)治療相比對心血管預后的影響。主要終點：隨機入組至首次發(fā)生主要心血管事件（心源性死亡、非致死性心梗、心臟驟停復蘇、血運重建和需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛）的時間.ALLIANCE28%發(fā)生主要心血管事件的患者比例（%）隨機化后時間（年）腎功能亞組第27頁/共40頁CHD合并慢性腎臟疾病

他汀顯著降低患者主要ASCVD風險32%ShepherdJ,etal.JAmCollCardiol.

2008

Apr15;51(15):1448-5432%主要CVD事件*發(fā)生率年TNT研究亞組分析強化阿托伐他汀治療對CHD伴或不伴CKD患者的療效。共入選10,001例臨床確診的CHD患者，其中3,107例CHD合并CKD患者（MDRDeGFR<60mL/min/1.73m2）?；颊唠S機分為為阿托伐他汀80mg/天組或阿托伐他汀10mg/天組，治療6年。研究主要終點為主要心血管事件(包括CHD死亡，非致死性非手術(shù)操作相關(guān)性MI、心臟驟停后血運重建、致死或非致死性卒中）。腎功能亞組第28頁/共40頁SHARP研究：治療組未能顯示更優(yōu)的腎保護SHARP研究入選9438例患者，其中透析者3056例。治療組使用依折麥布10毫克+辛伐他汀20毫克/日治療，安慰劑對照。結(jié)果：依折麥布10毫克和辛伐他汀20毫克/日治療組顯著降低主要終點事件17%(包括透析和非透析患者)。但沒有減少終末期腎臟疾病的發(fā)生。但也不增加肌病、肝、膽道疾病、癌癥、或非血管死亡率的發(fā)生風險。證實：對慢性腎功能不全患者依折麥布+辛伐他汀能減少心血管病事件；但不能延緩腎功能衰竭。AmericanHeartJournal.2010;160:785-794e10第29頁/共40頁AmericanHeartJournal.2010;160:785-794e10SHARP研究：依折麥布+辛伐他汀聯(lián)合治療降低慢性腎功能不全患者主要ASCVD風險17%，但未能延緩腎功能衰竭三期腎病(eGFR30-59mL/min/1.73m2）四期腎病（eGFR15-29mL/min/1.73m2）五期腎?。╡GFRb15mL/min/1.73m2）微量蛋白尿(ACR≥30and≤300mg/g)大量蛋白尿(ACRN300mg/g)未透析患者百分數(shù)主要血管事件(（%）P=0.001217%第30頁/共40頁他汀治療獲益毋庸置疑，

但也需全面了解安全性FDA關(guān)于他汀類藥物風險的增加意見他汀預防心血管事件的價值是明確的他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關(guān)心和了解不良反應的相關(guān)知識/第31頁/共40頁2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的腎臟安全性四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號Proportionalreportingratio(PRR)未檢測到未檢測到PLoSONE2011;6(12):e28124.信號：藥物相關(guān)的不良反應事件第32頁/共40頁eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān)=0.0112%P<0.00015.2ml/min/1.732P<0.00010.8ml/min/1.732P=0.0085.21ml/min/1.732P=0.026ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009;54:810-819AthyrosVG,etal.JClinPathol.2004;57:728–734ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009;53:741-750HolmeI,etal.JInternMed.2010;267:567–575CKD-慢性腎臟疾?。籩GFR-估算腎小球濾過率；CrCl-肌酐清除率CARDS糖尿病+CKD立普妥10mgvs安慰劑GREACE冠心病+CKD立普妥24mgvs常規(guī)治療TNT冠心病+CKD立普妥80mgvs10mgALLIANCE冠心病+CKD立普妥40mgvs常規(guī)治療IDEAL冠心病+CKD立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg臨床研究一致顯示

阿托伐他汀對腎臟無不良影響第33頁/共40頁2014年最新薈萃分析：

阿托伐他汀腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風險無顯著差異研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑，或高劑量對比低劑量對腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風險的影響。主要終點為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中，

腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風險無顯著差異(0.04%vs0.10%,p=0.162)AmJCardiol.2014Apr3.Highvs.LowDosestatinsTrial2443914449TreatmentEventsNControlEventsNIDEALTNTPROVEITTIMI/AtoZ0499525006224364214295Statinsvs.PlaceboPooledplacebotrails41034598945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)FavorstreatmentFavorsControls第34頁/共40頁藥物引起腎毒性的條件經(jīng)腎臟代謝或排泄;藥物本身對腎臟有毒性作用;腎功能減退對藥物敏感性增加。第35頁/共40頁他汀類藥物在慢性腎病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的經(jīng)腎臟排泄（無須調(diào)整劑量）其它他汀類藥物的調(diào)整劑量（NKF推薦）：辛伐他汀和洛伐他汀：如果GFR<30mg/mL，劑量須減少50%普伐他汀：毋須劑