毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第1頁(yè)毒作用機(jī)制類型1、與靶分子相互作用：如抑制酶活性2、引發(fā)細(xì)胞、分子等結(jié)構(gòu)或功效紊亂：如造成細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加3、干擾機(jī)體修復(fù)功效：減弱可致壞死、過(guò)高引發(fā)纖維化或腫瘤。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第2頁(yè)第一節(jié)毒物ADME過(guò)程與靶器官ADME過(guò)程可影響終毒物在靶器官濃度而造成毒性上差異；有些原因促進(jìn)毒物分布于靶器官；有些則妨礙之（血漿蛋白結(jié)合、血腦屏障等）排泄與重吸收也含有主要影響毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第3頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第4頁(yè)一、從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)：毒物吸收及進(jìn)入體循環(huán)前消除：肝臟、消化道及呼吸道黏膜上皮等均可消除（首過(guò)效應(yīng)）；毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第5頁(yè)細(xì)胞膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)、受體、通道類型

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第6頁(yè)二、從血循環(huán)進(jìn)入靶部位（分布）：不一樣部位血管內(nèi)皮、線粒體及溶酶體蓄積等可促進(jìn)上述分布過(guò)程。溶酶體“pH陷阱”是指胺類弱堿毒物進(jìn)入后酸性溶酶體后因離子化而難以外流現(xiàn)象。而血漿蛋白結(jié)合、組織貯存、各種生物屏障及細(xì)胞膜上“轉(zhuǎn)運(yùn)體”可妨礙毒物分布。毒物排泄及重吸收也影響毒物分布。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第7頁(yè)三、增毒與解毒增毒（toxication）：即代謝活化(metabolicactivation)，指毒物前體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有害產(chǎn)物（親電物、親核物、自由基等）過(guò)程。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第8頁(yè)（一）終毒物概念及種類：1、外源化學(xué)物本身：=終毒物→毒性2、外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物：毒物前體→代謝活化→終毒物→毒性主要有親電物、自由基、親核物氧化還原性反應(yīng)物。3、活性氧（ROS）或活性氮（RNS）：4、內(nèi)源化學(xué)物：如膽紅素毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第9頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第10頁(yè)1、親電子劑：親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶個(gè)別或全部正電荷）分子，可與親核物中富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中一個(gè)氧原子可使其附著哪個(gè)原子失去一個(gè)電子而含有親電性?？捎梢恍┤?、酮、醌類共軛雙鍵產(chǎn)生。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第11頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第12頁(yè)產(chǎn)生途經(jīng)：代謝酶（P-450、GST等）催化產(chǎn)生方式：插入氧原子；共軛雙??；鍵異裂(陽(yáng)離子親電物)后果：組織損傷；三致；異常免疫反應(yīng)等毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第13頁(yè)2、自由基自由基（freeradicals）：指由化合物共價(jià)鍵均裂而產(chǎn)生獨(dú)立游離存在帶有不成對(duì)電子分子、原子或離子。自由基共同特點(diǎn):①含有順磁性；②化學(xué)性質(zhì)十分活潑；③半衰期極短（μs）；④作用半徑短。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第14頁(yè)自由基類型種類多，以氧中心自由基最主要?；钚匝酰╮eactiveoxygenspecies，ROS）：指氧中心自由基（O2-.，.OH等)及一些氧非自由基衍生物，如H2O2、次氯酸（HOCl）等。

O2為雙自由基分子，但反應(yīng)性很低。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第15頁(yè)超氧陰離子自由基（O2-.）：為強(qiáng)還原劑，可生成H2O2等。H2O2：在Fe2＋和Cu2＋等存在時(shí)可快速產(chǎn)生高活性自由基如.OH，故需酶去除。.OH：為作用極強(qiáng)、壽命極短、作用直徑很小自由基?？捎蒆OOH均裂產(chǎn)生O3：有毒氧化污染物，可損傷肺，氧化蛋白質(zhì)、DNA、膜脂質(zhì)。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第16頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第17頁(yè)活性氮（reactivenitrogenspecies，RNS）：氮氧化物（NO、NO2、過(guò)氧亞硝基ONOO-）:

過(guò)渡金屬離子：Fe2＋/Fe3＋；Cu＋/Cu2＋；可促HOOH等生成。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第18頁(yè)自由基生理功效和病理意義1、參加衰老、疾病、腫瘤和輻射損傷等。2、體內(nèi)自由基不停生成又不停被去除，若此平衡被破壞，過(guò)多自由基就會(huì)造成機(jī)體損害如氧化應(yīng)激（oxidativestress）損傷。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第19頁(yè)3、親核物：此機(jī)制在毒物代謝活化中較少見(jiàn)。如苦杏仁甙經(jīng)腸道細(xì)菌作用形成氰化物，吸收后可引發(fā)一些含氰甙類食物中毒。多數(shù)親核物均轉(zhuǎn)化為親電子劑才被活化。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第20頁(yè)4、活性氧化還原反應(yīng)物：如硝酸鹽在腸道經(jīng)細(xì)菌還原產(chǎn)生亞硝酸鹽。亞硝酸鹽吸收后可引發(fā)高鐵血紅蛋白血癥。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第21頁(yè)（二）解毒作用

指消除終毒物或阻止其形成生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。1、無(wú)功效基團(tuán)毒物解毒：

如苯、甲苯等，先引入功效基團(tuán)（羥基或羰基等），再與內(nèi)源性酸（葡萄糖醛酸、硫酸等）結(jié)合及排泄。

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第22頁(yè)2、親核物解毒：結(jié)合反應(yīng)：羥化物與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合；巰基化合物甲基化或與葡萄糖醛酸結(jié)合；胺類和肼類乙酰化；氰化物經(jīng)過(guò)硫氰酸酶轉(zhuǎn)化形成硫氰酸。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第23頁(yè)3、親電子劑解毒：

GSH結(jié)合，GST催化加速這一反應(yīng)。一些金屬離子如Ag＋、Cd2＋、Hg2＋等也可與GSH結(jié)合解毒。還可與蛋白質(zhì)結(jié)合。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第24頁(yè)4、自由基解毒：①

O2-?

：SOD：O2-?＋O2-?＋2H＋→HOOH＋O2CAT：HOOH＋HOOH→2H2O＋O2GPO：HOOH＋2GSH→2H2O＋GSSGGPO：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶；SOD：超氧化物歧化酶（胞漿為Cu、Zn-SOD，線粒體為Mn-SOD）毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第25頁(yè)②

?OH

：阻止其前體H2O2生成；③

ONOO-（過(guò)氧亞硝基）：為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPO）還原成亞硝酸鹽（ONO-），還可去除O2-?和NO?以預(yù)防其生成ONOO-。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第26頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第27頁(yè)6、解毒過(guò)程失效（1）解毒能力耗竭：如谷胱甘肽、維生素C等耗竭，可致解毒酶作用減弱。（2）解毒酶失活：毒物或其代謝產(chǎn)物直接影響酶活性,如ONOO-滅活Mn-SOD。（3）一些結(jié)合反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)：如葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物再水解，有時(shí)產(chǎn)生有害中間產(chǎn)物。（4）解毒時(shí)產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物：毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第28頁(yè)第二節(jié)靶分子反應(yīng)毒性：即終毒物與靶分子反應(yīng)而介導(dǎo)一系列繼發(fā)生理生化過(guò)程，最終造成機(jī)體不一樣程度功效損傷。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第29頁(yè)靶分子屬性1．生物大分子：核酸和蛋白質(zhì)。2．有機(jī)小分子：膜脂質(zhì)、吡多醛，輔酶A很多毒物對(duì)于其生成生物轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生毒性（似酶促反應(yīng)產(chǎn)物抑制效應(yīng)）。如四氯化碳經(jīng)P-450活化后破壞P-450酶本身及臨近微粒體膜，所以含有肝毒性。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第30頁(yè)一、反應(yīng)類型（一）非共價(jià)結(jié)合：經(jīng)過(guò)疏水相互作用、氫鍵、離子鍵等結(jié)合，通?？赡妗＃ǘ┕矁r(jià)結(jié)合：形成加合物，不可逆。主要是親電毒物（非離子或陽(yáng)離子親電物、自由基陽(yáng)離子），常與蛋白質(zhì)或核酸中親核原子反應(yīng)（三）去氫反應(yīng)：自由基從內(nèi)源化合物去除氫原子，城市新內(nèi)源性自由基。損害蛋白質(zhì)、DNA、膜脂質(zhì)。（四）電子轉(zhuǎn)移：如亞硝酸鹽使Hb氧化成MHb。（五）酶促反應(yīng)：如蓖麻毒素誘發(fā)核糖體水解而阻斷蛋白質(zhì)合成。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第31頁(yè)二、毒物對(duì)靶分子影響（一）靶分子功效失調(diào)：如箭毒阻斷神經(jīng)-肌肉接頭，重金屬對(duì)含巰基酶抑制。（二）靶分子結(jié)構(gòu)破壞：烷化劑使DNA或蛋白質(zhì)交聯(lián)；自由基引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA斷裂。（三）異?？乖纬桑阂恍┒疚锛捌浯x產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)結(jié)合，成為新抗原成份，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第32頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第33頁(yè)一、毒物引發(fā)細(xì)胞調(diào)整功效障礙（一）基因表示調(diào)整障礙：

1、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)整障礙；

DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程受轉(zhuǎn)錄因子（TFs）調(diào)整，轉(zhuǎn)錄因子作用于DNA調(diào)整區(qū)，促進(jìn)或阻遏DNA轉(zhuǎn)錄。第三節(jié)細(xì)胞調(diào)整功效障礙毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第34頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第35頁(yè)

很多內(nèi)源性配體（如類固醇、甲狀腺激素、維生素A/D）可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子作用，外源性化學(xué)物可模擬天然配體，引發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)整障礙，產(chǎn)生致癌、致畸等毒性效應(yīng)。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第36頁(yè)

配體激活TF:

類固醇類、甲狀腺素、維生素A/D及其外源性模擬物（外源性配體）可激活配體激活TF，引發(fā)腫瘤、畸形等。如環(huán)境雌激素類（DDT、多氯聯(lián)苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素藥品可致子代生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率升高。有些毒物代謝酶（如P450）誘導(dǎo)劑如苯巴比妥也經(jīng)過(guò)激活TFs產(chǎn)生作用。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第37頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第38頁(yè)2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)整障礙：

細(xì)胞外信號(hào)分子（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）可作用與細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)受體，再經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)整基因表示。

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第39頁(yè)信號(hào)傳導(dǎo)通路模式“模式圖”激素、遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子等(第一信使)↓膜受體（特異受體）(感受器)↓G蛋白等(換能器)↓核苷酸環(huán)化酶、磷脂脂酶等(放大器)↓cAMP、IP3、Ca2+等(第二信使)↓

蛋白激酶/磷酸酶(轉(zhuǎn)換器)↓蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化(活化器)↓轉(zhuǎn)錄因子、基因模版片段(核內(nèi))↓基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄(加工車間)↓

細(xì)胞(效應(yīng)器)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第40頁(yè)在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（酶、受體、各種細(xì)胞因子等）磷酸化（蛋白激酶催化）和去磷酸化（蛋白磷酸酶催化）是一個(gè)主要步驟，常發(fā)生于蛋白質(zhì)絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第41頁(yè)

各種化學(xué)毒物可改變蛋白質(zhì)磷酸化。含有增值效應(yīng)毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活TFs，可促進(jìn)有絲分裂和腫瘤形成。如佛波酯可模擬第二信使二酰基甘油（DAG）而激活蛋白激酶C（PKC）；過(guò)氧化氫可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第42頁(yè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)整功效障礙結(jié)果

（1）細(xì)胞活動(dòng)過(guò)分:造成細(xì)胞分裂加速，誘導(dǎo)細(xì)胞增生，引發(fā)腫瘤、炎癥等。（2）細(xì)胞活動(dòng)抑制:造成有絲分裂受阻，細(xì)胞偏離生存，走向凋亡。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第43頁(yè)（二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)調(diào)整障礙：

主要指電可興奮細(xì)胞（神經(jīng)元、心肌、骨骼肌、平滑?。浼?xì)胞表面有各種神經(jīng)遞質(zhì)受體，接收信號(hào)分子（化學(xué)遞質(zhì)和介質(zhì)等）信息，經(jīng)過(guò)第二信使（如Ca2＋）傳遞到細(xì)胞內(nèi)，改變功效蛋白質(zhì)磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞功效瞬時(shí)改變。神經(jīng)-肌肉接頭是主要靶點(diǎn)。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第44頁(yè)

電可興奮細(xì)胞調(diào)整障礙：（1）神經(jīng)遞質(zhì)水平改變：干擾遞質(zhì)合成、貯存、釋放和去除。（2）毒物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用：激動(dòng)劑和抑制劑，各種受體及不一樣亞型。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第45頁(yè)（3）影響離子通道正常功效：如Na＋通道抑制劑普魯卡因可產(chǎn)生局麻作用，河豚毒素可引發(fā)麻痹。烏頭堿則激活Na＋通道引發(fā)神經(jīng)元興奮。有毒物-信號(hào)中止蛋白相互作用而產(chǎn)生，如洋地黃抑制Na+-K+ATP酶。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第46頁(yè)二、毒物引發(fā)細(xì)胞維持功效改變（一）細(xì)胞內(nèi)部維持本身功效損害：細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是維持正常生命活動(dòng)基礎(chǔ)。很多毒物可損害細(xì)胞能量生成和蛋白質(zhì)合成，引發(fā)中毒性細(xì)胞死亡?；酋ｋ孱惤笛撬幰种芀＋通道，促Ca2＋內(nèi)流而引發(fā)胰島素釋放。

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第47頁(yè)1．危害細(xì)胞存活原發(fā)性代謝紊亂

（1）ATP耗竭：體內(nèi)ATP釋能形成ADP或AMP，ADP又經(jīng)過(guò)線粒體氧化磷酸化重新轉(zhuǎn)化為ATP。細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化是各種毒物攻擊點(diǎn)，可分為幾個(gè)類型。結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，ADP等產(chǎn)物堆積，細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常：H+、Mg2+、Ca2＋、Na＋等升高，代謝異常，膜磷脂分解,等等。

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第48頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第49頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第50頁(yè)（2）細(xì)胞內(nèi)Ca2＋連續(xù)增高：

Ca2＋不能直接透過(guò)細(xì)胞膜，需要經(jīng)對(duì)應(yīng)離子通道。胞內(nèi)外Ca2＋濃度相差一萬(wàn)倍，經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜“Ca2＋泵”（Ca2＋-ATP酶）和Na＋/Ca2＋交換等將過(guò)多Ca2＋轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)及線粒體（較次要）內(nèi)。各種毒物可促進(jìn)Ca2＋自細(xì)胞外內(nèi)流或釋放出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，也可抑制其外流到細(xì)胞外。

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第51頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第52頁(yè)

毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第53頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第54頁(yè)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋連續(xù)升高危害：1）耗竭能量：抑制ATP合成，增加ATP消耗。2）損害膜穩(wěn)定性:影響細(xì)胞骨架功效。3）激活各種水解酶（鈣蛋白酶、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶等）活性。4）促活性氧（ROS）/活性氮（RNS）生成：Ca2＋在多個(gè)步驟促進(jìn)自由基形成，如促線粒體電子傳遞。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第55頁(yè)（3）ROS/RNS過(guò)分生成：外源化學(xué)物直接生成：細(xì)胞內(nèi)高Ca2＋誘生：如激活神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶（NOS），NO與O2-.可生成ONOO-。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第56頁(yè)2．原發(fā)性代謝紊亂之間相互影響：相互作用，互為因果，惡性循環(huán)，深入加劇細(xì)胞功效紊亂直至細(xì)胞死亡:

（1）ATP生成降低和耗竭增加，可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋升高，ROS/RNS生成增加，消除降低；（2）細(xì)胞內(nèi)Ca2＋升高，造成ROS/RNS生成增加，ATP生成降低和耗竭增加；（3）ROS/RNS生成增加也可使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋升高，降低ATP生成。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第57頁(yè)3、線粒體損傷與細(xì)胞死亡（壞死、凋亡）線粒體滲透轉(zhuǎn)變(mitochondrialpermeabilitytransition,MPT)是細(xì)胞凋亡或壞死關(guān)鍵。CytC釋放誘發(fā)凋亡：4、ATP利用度與細(xì)胞死亡：ATP耗竭嚴(yán)重則細(xì)胞壞死；ATP耗竭較輕則細(xì)胞凋亡。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第58頁(yè)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第59頁(yè)二、細(xì)胞外部維持功效損害指毒物對(duì)某一類細(xì)胞、組織或器官損害，造成其它組織器官甚至整個(gè)機(jī)體功效或結(jié)構(gòu)損害。如肝毒物損傷肝功效，造成其代謝、解毒、凝血等功效難以發(fā)揮，可引發(fā)機(jī)體其它各種功效不良影響。香豆素類滅鼠藥一直肝臟凝血因子合成而滅鼠。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第60頁(yè)第四節(jié)修復(fù)障礙修復(fù)：指機(jī)體組織和細(xì)胞損傷后修補(bǔ)、恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功效過(guò)程，如組織細(xì)胞再生及纖維性修復(fù)（肉芽組織及瘢痕）。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第61頁(yè)主要修復(fù)機(jī)制

修復(fù)分子修復(fù)細(xì)胞修復(fù)組織修復(fù)脂肪蛋白DNA凋亡增生細(xì)胞細(xì)胞外間質(zhì)(ECM)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第62頁(yè)一、損傷修復(fù)機(jī)制：（一）分子修復(fù)：在分子水平修復(fù)1、蛋白質(zhì)修復(fù)：如對(duì)蛋白巰基氧化酶促還原、一些變形蛋白水解去除等。2、脂質(zhì)修復(fù)：經(jīng)過(guò)GPO等酶修復(fù)過(guò)氧化脂質(zhì)。3、DNA修復(fù)：各種修復(fù)方式（直接修復(fù)、切除修復(fù)）。毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第63頁(yè)（二）細(xì)胞修復(fù)：可增殖細(xì)胞經(jīng)過(guò)存活細(xì)胞分裂增殖替換；神經(jīng)元細(xì)胞不能再生，但神經(jīng)纖維損傷能夠有一定程度修復(fù)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第64頁(yè)細(xì)胞凋亡與壞死比較壞死凋亡強(qiáng)刺激弱刺激溶酶釋出，炎癥反應(yīng)ATP(-)ATP毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第65頁(yè)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死比較(一)壞死凋亡1.性質(zhì)病理性，非特異性生理性/病理性，特異性2.誘因強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.基因調(diào)控?zé)o有4.生化特點(diǎn)被動(dòng)過(guò)程無(wú)新蛋白合成不耗能主動(dòng)過(guò)程有新蛋白合成耗能毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第66頁(yè)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死比較(二)壞死凋亡5.形態(tài)改變細(xì)胞腫脹結(jié)構(gòu)溶解，破壞細(xì)胞皺縮，核固縮胞膜/細(xì)胞器相對(duì)完整6.凋亡小體無(wú)有7.DNA改變彌散性降解電泳呈均一片狀片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶8.溶酶體改變破裂相對(duì)完整9.炎癥反應(yīng)局部炎癥反應(yīng)局部無(wú)炎癥反應(yīng)毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第67頁(yè)細(xì)胞凋亡（科普詩(shī)）似秋葉凋零，離別生命之輝煌；那難以計(jì)數(shù)攻擊、誘導(dǎo)，輕啟著道道程序，逼細(xì)胞步步走向生命末端；啊，活性氧處處肆虐，鈣波濤驚石裂岸，線粒體把生命之光一點(diǎn)一點(diǎn)擰淡;毒理學(xué)基礎(chǔ)主題知識(shí)講座第68頁(yè)危難中細(xì)胞啊，你沉穩(wěn)不亂，DNA片片切