朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授

朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第1頁*正常宿主細(xì)胞基因編碼、構(gòu)象異常朊蛋白（無核酸成份）。

*是人和動物傳染性海綿狀腦病（TSE）病原體。朊粒（prion）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第2頁1982年，美國學(xué)者Prusiner提出用proteinaceousinfectionparticle字頭組成Prion一詞，作為傳染性海綿狀腦病(transmissiblespongiformencephalopathy，TSE)病原體。Prusiner所以榮獲1997年Nobel醫(yī)學(xué)獎。1996年底美國《Nature》評出最有影響十大科研結(jié)果中，“成功發(fā)覺PrPsc是瘋牛病和人CJD病因”為第四條。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第3頁P(yáng)rion本質(zhì)：傳染性蛋白因子，主要成份是一個

蛋白酶抗性蛋白（PrP）生物學(xué)特征：可濾過性，增殖非常遲緩；與已知病毒特征顯著不一樣；不含有病毒結(jié)構(gòu)，未檢出核酸；對福爾馬林、蛋白酶、加熱、電離輻射、紫外線抵抗力強(qiáng)；朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第4頁朊粒耐高溫，加熱到360℃仍有感染力，植物油沸點(diǎn)（160℃一170℃）不足以滅活病原，瘋牛病腦組織勻漿，經(jīng)134℃～138℃高溫維持1小時后，對試驗(yàn)動物仍有感染力。且還耐甲醛、耐強(qiáng)堿，瘋牛病腦組織能耐受1mol／L和2mol/LNaOH達(dá)2小時之久朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第5頁人類PrP基因：位于第20號染色體短臂上，可編碼兩種結(jié)構(gòu)相同而分子構(gòu)型不一樣PrP:PrPc：細(xì)胞阮蛋白PrPsc：羊瘙癢病軟蛋白朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第6頁傳染性海綿狀腦?。╰ransmissiblespongiformencephalopathy,TSE）

*

動物TSE，如：

羊瘙癢?。╯crapieofsheepandgoat）

牛海綿狀腦病（bovine

spongiform

encephalopathy,BSE）——瘋牛病

*

人類TSE，如：

庫魯?。╧urudisease）克－雅病變種（variantCJD,v-CJD）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第7頁P(yáng)rPC與

PrPSC*

正常情況下，細(xì)胞PrP基因編碼產(chǎn)生細(xì)胞朊蛋白（cellularprionprotein,PrPC），PrPC以α螺旋為主，對蛋白酶K敏感，無致病性。*一些條件下，PrPC構(gòu)型發(fā)生異常改變（以β折疊為主）形成致病PrPSc（羊瘙癢病朊蛋白，scrapieprionprotein），對蛋白酶K有抗性，含有致病性與傳染性。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第8頁P(yáng)rPC

與

PrPSC*

正常宿主細(xì)胞含有編碼產(chǎn)生朊蛋白基因，人類PrP基因位于第20號染色體，小鼠PrP基因位于第2號染色體。*PrPC與PrPSc由同一染色體基因編碼，其氨基酸序列完全一致（253～254個氨基酸），根本差異在于它們空間構(gòu)象上差異。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第9頁P(yáng)rPC與PrPSc主要區(qū)分有致病性與傳染性無致病性感染動物正常及感染動物存在抗性不可溶敏感可溶對蛋白酶K抗性在非變性去污劑中β-折疊占50％，ɑ-螺旋占20％ɑ-螺旋占40％，β-折疊僅占3％分子構(gòu)型

PrPC

PrPSC朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第10頁P(yáng)rPC與PrPSC三維結(jié)構(gòu)β折疊PrPC（正常）PrPSC（致?。╇昧Ｉ綎|大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第11頁抵抗力

Prion對理化原因有很強(qiáng)抵抗力

*

抵抗蛋白酶K消化作用；

*

標(biāo)準(zhǔn)高壓蒸氣滅菌（121.3℃,20

min）不能破壞Prion，需高壓蒸氣滅菌134℃、≥2

h，才能使其失去傳染性。

*

對輻射、紫外線、及常見消毒劑有很強(qiáng)抗性。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第12頁

prion病是一個人和動物致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病。致病性與免疫性共同特征：潛伏期長（可達(dá)數(shù)年至數(shù)十年之久）一旦發(fā)病即呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，最終死亡。病理特點(diǎn)：中樞神經(jīng)細(xì)胞空泡化、彌漫性神經(jīng)細(xì)胞缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生、淀粉樣斑塊形成、腦組織海綿狀改變等。臨床表現(xiàn)：癡呆、共濟(jì)失調(diào)、震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。致病機(jī)制：未明。當(dāng)前認(rèn)為，PrPC轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSC是疾病發(fā)生基礎(chǔ)條件，PrPSC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)聚集而造成疾病發(fā)生。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第13頁

人類Prion病傳輸路徑

*

傳染性（TSE）：

如庫魯病、克雅病變種

各種路徑傳輸（消化道、血液、神經(jīng)及醫(yī)源性）

*

遺傳性：

如家族性克雅病，與遺傳相關(guān)（PrP基因突變）

*

散發(fā)性：

如散發(fā)性克雅病，傳輸路徑尚不明朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第14頁人和動物Prion病羊瘙癢?。╯crapieofsheepandgoat）水貂傳染性腦病(transmissibleminkencephalopathy,TME)鹿慢性消瘦癥（chronicwastingdiseaseofdeer，CWD）牛海綿狀腦病(bovinespongiformencephalopathy,BSE)貓海綿狀腦?。╢elinespongiformencephalopathy,FSE）庫魯?。╧urudisease）克－雅病（creutzfeld-Jakobdisease,CJD）格斯特曼-斯召斯列綜合征（Grestmann-Strausslersyndrome,GSS）致死性家族失眠征（fatalfamilialinsomnia,FFI）克－雅病變種（variantCJD,v-CJD）

人類Prion病

動物Prion病

朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第15頁庫魯?。↘urudisease）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第16頁瘋牛病，與病牛接觸或進(jìn)食病牛肉是

人v-CJD最主要發(fā)病原因。朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第17頁v-CJD病人大腦組織切片：示海綿狀病變（左）和淀粉樣蛋白沉淀（右）朊粒山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙蔚明教授第18頁病原學(xué)確診——檢測致病因子PrPSc*免疫組化法：標(biāo)本先用蛋白酶K處理破壞PrP