抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座

抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯劑（Neuroleptic）。是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙藥品。在通常治療劑量并不影響患者智力和意識，卻能有效地控制患者精神運動興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。

抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第1頁抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第2頁Meta分析結(jié)果（SGAvs.FGA）StudySubjectsMainOutcomesLeucht(1999)21studies7245subjects整體癥狀奧氮平,利培酮>

氟哌啶醇.喹硫平,舍吲哚

=

氟哌啶醇陰性癥狀奧氮平,利培酮

>

氟哌啶醇.舍吲哚

=

氟哌啶醇.喹硫平

<

氟哌啶醇Geddes()52Studies12649subjects整體癥狀氨磺必利,氯氮平,奧氮平,利培酮>FGA.喹硫平=FGA.SGA>氟哌啶醇（>12mg/d）；=氟哌啶醇（<12mg/d）Leucht()(AMIonly)18studies2214subjects整體癥狀氨磺必利

>FGA陰性癥狀氨磺必利傾向于>FGADavis()124studies18282subjects整體癥狀氨磺必利,氯氮平,奧氮平,利培酮>FGA；阿立哌唑,喹硫平,舍吲哚,齊拉西酮,佐替平=FGA；沒有證據(jù)表明氟哌啶醇劑量對結(jié)果有影響Leuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:51–68,Geddes()BMJ;321:1371–6,Leucht()AmJPsychiatry;159:180–190.Davis()ArchGenPsychiatry;60:553-564Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancetVolume373,issue9657,pages31-41抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第3頁第二代抗精神病藥品總體療效比較氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮阿立哌唑：劣效于奧氮平（2個）；等效于利培酮（2個）氯氮平：優(yōu)效于佐替平；等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮；劣效于奧氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancetVolume373,issue9657,pages31-41抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第4頁副作用比較與氟哌啶醇（甚至≤7.5mg/d）相比，二代抗精神病藥品（SGA）極少發(fā)生EPS副反應(yīng)；與低效價一代抗精神病藥品（FGA）相比，僅有一些SGA藥品被證實極少造成EPS副反應(yīng)（氯氮平、奧氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥品較氟哌啶醇更多引發(fā)體重增加，但并不比低效價FGA藥品多；SGA藥品各自鎮(zhèn)靜作用亦不一樣（氯氮平、喹硫平、佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱于）。Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancetVolume373,issue9657,pages31-41抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第5頁SGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)、費用等存在差異，其實并不組成一個同質(zhì)性類別；FGAs亦然。所以“第一代”、“第二代”不恰當分類令人迷惑，應(yīng)該被舍棄。Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancetVolume373,issue9657,pages31-41抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第6頁抗精神病藥應(yīng)用標準早期識別，遲緩加減劑量盡可能單一用藥考慮年紀原因與軀體疾病系統(tǒng)用藥：足劑量、足療程

個體化

抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第7頁抗精神病藥品單一使用比聯(lián)適用藥更有效。

該文章指出，“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥品相比，終止其中一個藥品后，到達停藥可能性更大且更快速”，無疑為國內(nèi)治療提供了一個可靠依據(jù)。Effectivenessofswitchingfromantipsychoticpolypharmacytomonotherapy.AmJPsychiatryJul;168(7):702-8PMID:21536693抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第8頁《指南》聯(lián)適用藥指征明確寫明抗精神病藥以單一用藥為標準，假如已達治療劑量仍無效者，考慮換藥，仍以單一治療為主，這也是多數(shù)教授和同道共同看法，是應(yīng)該恪守。抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第9頁《指南》聯(lián)適用藥指征但對符合標準難治性病例，或在難治性病例中，過去用藥僅有部分療效而不能滿意，既不能完全處理問題而又當珍惜，則可考慮加用另一個藥品聯(lián)合治療。抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第10頁一、2種抗精神病藥聯(lián)合抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第11頁低效價與高效價低效價抗精神病藥是指治療量≥100mg/d抗精神病藥（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等）高效價抗精神病藥是指治療量＜100mg/d抗精神病藥（如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮齊拉西酮、阿立哌唑等）。抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第12頁2種抗精神病藥聯(lián)合標準普通主張低效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。不主張高效價與高效價抗精神病藥聯(lián)合。不主張低效價與低效價抗精神病藥聯(lián)合?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第13頁抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第14頁抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第15頁聯(lián)合應(yīng)用藥理機制

低效價藥品阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗”（抗α1、抗膽堿、抗H1受體）效應(yīng)較強，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較重。抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第16頁聯(lián)合應(yīng)用藥理機制高效價抗精神病藥阻斷D2受體較強，故錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥較重，“三抗”效應(yīng)較弱，故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較輕，需要治療劑量較低，故肝損害（利培酮例外）和骨髓抑制效應(yīng)不顯著。故當?shù)托r與高效價藥品聯(lián)合時，抗精神病療效相加，不良反應(yīng)分擔，患者輕易耐受。

抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第17頁能夠聯(lián)合種類可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價抗精神病藥適用高效價抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第18頁聯(lián)合注意事項氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對肝功效有損害。氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂作用較強，適用時應(yīng)加注意?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第19頁聯(lián)合注意事項氯氮平或奎硫平與高效價藥品可分別用到或靠近用到治療量上限。氯丙嗪情況不一樣，它在中、高劑量時錐體外系反應(yīng)較顯著，故與高效價藥品只能分別用到中等劑量?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第20頁2種藥品慣用聯(lián)合選擇抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第21頁奮乃靜聯(lián)合喹硫平一位男性患者服奮乃靜12mg，每日2次，苯海索2mg，每日2次，幻聽顯著降低，但已出現(xiàn)不可耐受錐體外系反應(yīng)，奮乃靜減至8～10mg，每日2次，直至錐體外系反應(yīng)剛才消失，同時加用奎硫平，漸增至150～200mg/d，既消除幻聽，又不引發(fā)錐體外系反應(yīng)?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第22頁氯氮平聯(lián)合阿立哌唑一位患者服氯氮平300mg/d，幻覺妄想緩解，但思睡，缺乏活力，不想出門，這時可將氯氮平遞次減至250～200mg/d，同時漸加阿立哌唑至5～10mg/d，以圖既不引發(fā)陽性癥狀復燃，又能減輕思睡，增加活力?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第23頁利培酮聯(lián)合喹硫平一位患者服利培酮4mg/d，引發(fā)閉經(jīng)，可將利培酮漸減至2～3mg/d，奎硫平漸加至50～100mg/d，閉經(jīng)消失，癥狀未惡化?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第24頁氯氮平聯(lián)合奧氮平對興奮、攻擊精神分裂癥患者來說，這種藥品聯(lián)合是強強聯(lián)合，但這2種藥品鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和高血糖效應(yīng)較重，短期聯(lián)合問題不大，長久聯(lián)合這些問題突出，故穩(wěn)定1個月以后酌情減藥，不宜長久使用?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第25頁利培酮聯(lián)合舒必利舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑，治療量較大，是因為它不易穿過血腦屏障，而它并沒有低效價藥品“三抗”效應(yīng)，故還是高效價藥品特征多，歸為高效價藥品處理。利培酮和舒必利均無鎮(zhèn)靜性，均改進陰性癥狀和認知障礙，對有陰性癥狀和認知障礙年輕患者，可選取這種藥品聯(lián)合。但這2種藥品造成高催乳素血癥均最重，很輕易引發(fā)女性閉經(jīng)，故年輕女性應(yīng)防止這種聯(lián)合。

抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第26頁阿立哌唑聯(lián)合利培酮利培酮引發(fā)高催乳素血癥很重，而阿立哌唑不引發(fā)高催乳素血癥，甚至降低催乳素。二者聯(lián)合既可強化改進陰性癥狀，又可降低高催乳素血癥風險?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第27頁氯氮平聯(lián)合奎硫平當患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較大時，可部分換成奎硫平，以奎硫平75mg換氯氮平50mg，這么雖有擔心復燃顧慮，但必定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第28頁阿立哌唑聯(lián)合氟奮乃靜癸酸酯盡管單用阿立哌唑靜坐不能效應(yīng)不像宣傳那樣輕，但在用氟奮乃靜癸酸酯這種多巴胺D2受體阻斷劑背景下，阿立哌唑發(fā)揮D2受體部分激動劑效應(yīng)，可能減輕氟奮乃靜癸酸酯錐體外系反應(yīng)，故能夠聯(lián)用。以氟奮乃靜癸酸酯抗陽性癥狀，以阿立哌唑抗陰性癥狀和認知癥狀。同理，阿立哌唑聯(lián)合其它高效抗精神病藥也無多大顧慮?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第29頁不主張聯(lián)合種類奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第30頁高效價與高效價抗精神病藥不主張聯(lián)合

高效價藥品阻斷多巴胺D2受體強，2種高效價藥品聯(lián)合療效相加，錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥也相加，當2種藥品都用到足量時，患者不能耐受?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第31頁低效價與低效價抗精神病藥不主張聯(lián)合

為何不贊成聯(lián)合：低效價藥品“三抗”效應(yīng)強，故鎮(zhèn)靜和心血管效應(yīng)強，治療量高，故肝損害和骨髓抑制重，當?shù)托r與低效價藥品聯(lián)合時，療效相加，不良反應(yīng)也相加，患者不能耐受。如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間聯(lián)合?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第32頁不贊成不是杜絕使用假如氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致復燃，又能減輕不良反應(yīng)，那是贊成聯(lián)用，2種藥品各不要超出治療量半量。所謂不贊成，是指不要將這2種低效價藥品都用到或靠近用到治療量上限，以免不良反應(yīng)不能承受?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第33頁3種抗精神病藥聯(lián)合抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第34頁何時3種藥品聯(lián)合

當2種抗精神病藥聯(lián)合時，第2種藥品加上去無顯著改進，再換用另一個抗精神病藥聯(lián)合。假如部分有效，又不能增量，或已出現(xiàn)不良反應(yīng)不得不減量，這時可聯(lián)合第3種抗精神病藥，以期深入改進?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第35頁3種藥品聯(lián)合顧慮當聯(lián)合第3種抗精神病藥時，醫(yī)生心里會有些壓力，一是離單一用藥標準過遠，恐同行議論其用藥過雜，二是3種藥品聯(lián)合擔心引發(fā)嚴重不良反應(yīng)，如惡性綜合征。但當患者確實難治時，這也是一個不得已使用方法?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第36頁2種高效價藥品加1種低效價藥品主要是擔心錐體外系反應(yīng)加重，阿立哌唑或奧氮平加1種高效價藥品加1種低效價藥品，可能是良好選擇；因為阿立哌唑或奧氮平雖系高效價藥品，但錐體外系反應(yīng)都較輕?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第37頁2種低效價藥品加1種高效價藥品2種低效價藥品聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功效損害和骨髓抑制不良反應(yīng)相加，這時鎮(zhèn)靜效應(yīng)已放在次要地位。難治性患者多有沖動和攻擊，鎮(zhèn)靜對之有益。鎮(zhèn)靜造成思睡，急性期睡眠稍多無須處理。天天睡眠超出14h，才應(yīng)減藥；天天睡眠12h，能夠等一等；天天睡眠10h，就是理想狀態(tài)。待到恢復期才考慮將天天睡眠調(diào)整到8～10h。

抗神病藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第38頁當3種藥品聯(lián)用時，已是難治性，多數(shù)已用氯氮平，奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全，但對難治性患者治療力度往往有限，3/10患者反而會所以而加重激越和沖動癥狀?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第39頁氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對幻覺妄想和沖動攻擊是強強聯(lián)合。有證據(jù)表明，全部抗精神病藥效果以氯氮平最好，奧氮平次之，其它抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長期有效藥品，可對付快代謝者?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第40頁關(guān)于氯氮平一旦氯氮平，永遠氯氮平

（難換藥）。氯氮平能夠打江山，不過不適合保江山。副作用大，病人對藥品依從性差。提議短期、小劑量使用?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第41頁陰性癥狀患者陰性癥狀患者普通用不到3種藥品聯(lián)合。陰性癥狀為主難治性患者，抗精神病藥聯(lián)合不會超出2種，多項選擇非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥，如阿立哌唑聯(lián)合利培酮，無效，改阿立哌唑聯(lián)合舒必利，無效，則考慮用有去甲腎上腺素能抗抑郁藥強化，不會使用第3種抗精神病藥聯(lián)合?？股癫∷幬锏倪x擇和聯(lián)合應(yīng)用專家講座第42頁關(guān)注聯(lián)適用藥不良反應(yīng)當前我國使用抗精神病藥以單一用藥為主，聯(lián)適用藥方式發(fā)生不良反應(yīng)風險更高，應(yīng)該掌握聯(lián)適用藥適應(yīng)證；聯(lián)適用藥方式受到各種原因影響。聯(lián)適用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、體位性低血壓