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肝豆?fàn)詈俗冃灾委熖轿龅?頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物試用藥物結(jié)語第2頁/共74頁概述1912年，Wilson報(bào)道了一種死亡率極高的家族遺傳性疾病，其病理特征為肝細(xì)胞變性硬化和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)豆?fàn)詈俗冃?。他提出一種假說認(rèn)為本病是由于肝硬化導(dǎo)致體內(nèi)某些毒性物質(zhì)滅活減少所至。但Wilson沒有提出任何治療方案。第3頁/共74頁肝豆?fàn)詈俗冃訦epatolenticulardegeneration(HLD)CopperstoragediseaseWilson’sDisease(WD)Thediseasebearsthenameofthe

BritishphysicianDrSamuelAlexander

KinnierWilson(1878-1937),aneurologist

whodescribedtheconditionin1912.第4頁/共74頁概述1948年，Cumpings報(bào)道在Wilson病患者腦組織和肝組織中大量銅的沉積。提出銅元素的體內(nèi)蓄積是Wilsin病真正病因。第5頁/共74頁概述常染色體隱性遺傳銅代謝障礙

游離銅大量沉積銅排泄障礙肝臟癥狀神經(jīng)精神癥狀腎臟損害癥狀最基本的遺傳缺陷：

ATP7B基因突變導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成障礙

copper-transportingP-typeATPase第6頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物試用藥物結(jié)語第7頁/共74頁病因及發(fā)病機(jī)制正常人從腸道吸收入血的銅大部分先與白蛋白疏松結(jié)合，然后進(jìn)入肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞中，銅與α-2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白（Ceruloplasmin,CP），CP具有氧化酶的活性，因呈深藍(lán)色而得名。循環(huán)中的銅90％～95％結(jié)合在CP上，約70％CP存在于血液中，其余部分存在血管外。第8頁/共74頁

銅代謝Normalabsorptionanddistributionofcopper.Cu=copper,CP=ceruloplasmin,green=ATP7BcarryingcopperCMT1=coppermembranetransporter1

TGN=高爾基體1--2mg/d第9頁/共74頁病因及發(fā)病機(jī)制銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。第10頁/共74頁Cu作為輔酶參與多種生物酶合成

發(fā)病機(jī)理細(xì)胞色素氧化酶cytochromeoxidaseCu/Zn結(jié)合的過氧化物歧化酶Cu/Zn-bindingsuperoxidedismutase銅藍(lán)蛋白Ceruloplasmin

monoaminooxidaselysiloxidasetyrosinase第11頁/共74頁病因及發(fā)病機(jī)制WD基因有多種突變型，常涉及P類ATP結(jié)合區(qū)。由于90％以上患者血清CP量明顯減少，而生化研究表明，肝內(nèi)前銅藍(lán)蛋白含量和結(jié)構(gòu)均正常，表明肝內(nèi)合成的前銅藍(lán)蛋白與銅結(jié)合存在障礙，因而認(rèn)為CP合成障礙是本病最基本的遺傳缺陷。第12頁/共74頁病因及發(fā)病機(jī)制其它因素入膽道排銅障礙、細(xì)胞內(nèi)異常蛋白存在、溶酶體缺陷也可能起一定作用。銅不能與銅結(jié)合蛋白結(jié)合，過量銅沉積在肝、腦、腎和角膜等組織而致病。第13頁/共74頁Initially…eventually…ATP7B缺陷銅藍(lán)蛋白第14頁/共74頁病因及發(fā)病機(jī)制發(fā)病率約為1/30萬；男:女=1:4兒童和青少年：肝臟表現(xiàn)：凝血障礙、肝衰竭、死亡，7~14歲神經(jīng)癥狀：進(jìn)行性運(yùn)動功能障礙、腦病，10~17歲高發(fā)成人表現(xiàn)：

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝癥狀，18~25歲高發(fā)第15頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物試用藥物結(jié)語第16頁/共74頁臨床表現(xiàn)肝臟損害：1.慢性活動性肝炎2.肝硬化3.爆發(fā)性肝衰竭大部分肝損害癥狀隱匿，進(jìn)展較緩慢就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝硬化和脾腫大，甚至腹水

厭食、惡心等消化道癥狀黃疸、腹部膨隆溶血性貧血和血小板減少第17頁/共74頁臨床表現(xiàn)小葉性肝硬化：表面有大小不等的結(jié)節(jié)，光鏡示肝細(xì)胞嚴(yán)重壞死，肝纖維囊高度細(xì)胞浸潤；萎縮的肝小葉內(nèi)結(jié)締組織明顯增生，組織化學(xué)證明肝組織內(nèi)不規(guī)則島狀分布的銅顆粒沉著第18頁/共74頁神經(jīng)癥狀-兒童：舞蹈樣動作、手足徐動、肌張力不全、小腦共濟(jì)失調(diào)、面部怪容、張口流涎、構(gòu)音障礙、吞咽困難、上肢扭轉(zhuǎn)動作與快速無目的動作相間，下肢呈跳躍性不規(guī)則步態(tài)。后期：持久性全身扭轉(zhuǎn)痙攣，痛性發(fā)作。-成人：肌強(qiáng)直、動作減少、慌張步態(tài)、震顫第19頁/共74頁臨床表現(xiàn)精神癥狀-注意力及記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)、伴傻笑、強(qiáng)笑-沖動行為、人格改變-后期明顯的癡呆第20頁/共74頁第21頁/共74頁角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))

重要體征肉眼或裂隙燈在角膜后彈力層周邊部可見棕色、灰色環(huán)。AsymptomaticGolden-brown,orangeorgrayishringofcopperdepositsatthelevelofDescemet'smembraneLocatedincornealperiphery,whichinitiallyappearsasthincrescentdepositsat12to6o'clockandmayeventuallyformacompleteringMayregressordisappearwhenthesystemicconditioniswelltreated

第22頁/共74頁角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))第23頁/共74頁其他表現(xiàn)Renal氨基酸尿高鈣尿鏡下血尿蛋白尿腎性糖尿Hematological急性非免疫性溶血性貧血鼻衄由于紅細(xì)胞內(nèi)高濃度的銅導(dǎo)致氧化損傷進(jìn)而發(fā)生血管內(nèi)溶血。Orthopedic軟骨鈣質(zhì)沉著代謝性骨病青少年多發(fā)關(guān)節(jié)炎經(jīng)常性骨折或脫位由于鈣磷代謝障礙Skin色素沉著(類似Addison'sdisease)面部和雙小腿伸側(cè)明顯銅沉積Cardiovascular心律失常類似于風(fēng)濕性發(fā)熱的表現(xiàn)OcularSunflowercataract

（葵花狀內(nèi)障）Gynecological原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)反復(fù)的或不明原因的流產(chǎn)第24頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物試用藥物結(jié)語第25頁/共74頁診斷

1．起病年齡：多在5-35歲。推薦：對3-45歲未明原因的肝異?；颊唔毧紤]是否WD(Ⅲ級證據(jù))。2．肝病史或肝病癥狀：推薦：對自身免疫性肝炎患兒、典型自身免疫性肝炎或?qū)?biāo)準(zhǔn)的皮質(zhì)類固醇療效不佳的成人，必須進(jìn)行WD的相關(guān)檢查(Ⅲ級證據(jù))。對任何一個暴發(fā)性肝功能衰竭患者應(yīng)考慮WD的可能性(Ⅲ級證據(jù))。第26頁/共74頁診斷

3．神經(jīng)精神癥狀：推薦：對疑診腦型WD的患者應(yīng)先做神經(jīng)癥狀評估和腦MRI

檢查(Ⅲ級證據(jù))4．銅生化指標(biāo)：

(1)血清CP<200mg/L，加上24h尿銅≥100μg

或肝銅>250μg(肝干重)(2)推薦：血清CP正常不能除外肝型WD診斷(Ⅲ級證據(jù))(3)推薦：WD患者24h基礎(chǔ)尿銅≥100μg(Ⅱ級證據(jù))(4)推薦：肝實(shí)質(zhì)銅量>250μg(肝干重)是診斷的關(guān)鍵第27頁/共74頁診斷

5．對疑診WD兒童可予青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)：方法：先服青霉胺500mg(體重不計(jì)，青霉素皮試陰性后采用)，12h后再服500mg，當(dāng)日收集24h尿量測銅，如>1600μg對診斷WD有價(jià)值。成人患者此項(xiàng)檢查的意義未定(Ⅱ級證據(jù))。6．疑為WD患者其K-F環(huán)需裂隙燈檢查證實(shí)。神經(jīng)癥狀明顯但K-F環(huán)陰性者不能除外WD診斷(Ⅲ級證據(jù))。第28頁/共74頁診斷7．陽性家族史對診斷WD有重要意義。推薦：對新發(fā)現(xiàn)WD患者的親屬尤其是一級親屬應(yīng)作WD的相關(guān)項(xiàng)目篩查并進(jìn)行基因型或單倍體檢測(Ⅱ級證據(jù))。8．患者具有錐體外系癥狀、K-F環(huán)陽性、血清CP低于正常下限及24h尿銅>100μg，可確診為WD。9．患者具有肝病癥狀，K-F環(huán)陽性，血清CP低于正常下限，加上24h尿銅>100μg，可確診為WD，不需進(jìn)一步檢查。第29頁/共74頁基因診斷1．間接基因診斷：在有先證者的情況下，可采用多態(tài)標(biāo)記連鎖分析對家系中其他成員進(jìn)行間接基因診斷。2．直接基因診斷：臨床可疑但家系中無先證者的患者，應(yīng)直接檢測ATP7B基因突變進(jìn)行基因診斷。我國WD患者的ATP7基因有3個突變熱點(diǎn)，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60％左右，根據(jù)這3個熱點(diǎn)可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特異性PCR等簡便快速的基因診斷方法。第30頁/共74頁鑒別診斷銅代謝檢查

K-F環(huán)Wilson'sdisease:anupdateShyamalKDasandKunalRayNatureClinicalPracticeNeurology(2006)2,482-493第31頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物試用藥物結(jié)語第32頁/共74頁1．早期治療2．終生治療3．選擇適當(dāng)治療方案4.減少銅攝入5.驅(qū)銅6.對癥治療7.肝移植治療治療第33頁/共74頁中華神經(jīng)科雜志2008：41（8），568第34頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療

常用藥物試用藥物結(jié)語第35頁/共74頁

1956年，Walshe推薦新的螯合劑-青酶胺。通過一次試驗(yàn)偶然發(fā)現(xiàn)青酶胺可以促進(jìn)銅從尿中排出體外，從而減少銅元素在體內(nèi)的含量。

1966年，Walshe總結(jié)了他的螯合劑治療經(jīng)驗(yàn)。觀察了33個Wilson病患者，通過青酶胺的治療，大部分癥狀消失。但是有一些患者患上慢性血小板減少癥等并發(fā)癥。常用藥物青霉胺第36頁/共74頁常用藥物青霉胺青霉胺是首個獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療WD的口服驅(qū)銅藥。此后多項(xiàng)臨床研究證明，青霉胺具有強(qiáng)力的尿排銅作用，可產(chǎn)生持久的銅負(fù)平衡。1956年之后直至現(xiàn)在，該藥廣泛用于WD的臨床治療。對于那些報(bào)道青酶胺治療失敗的案例，Walshe認(rèn)為都是由于醫(yī)務(wù)人員缺乏經(jīng)驗(yàn)所致。第37頁/共74頁常用藥物青霉胺不良反應(yīng)：接受治療的WD患者25％～30％可出現(xiàn)：

1.皮疹、發(fā)熱等急性過敏反應(yīng)；

2.骨髓抑制、蛋白尿等亞急性毒性反應(yīng)；

3.慢性中毒反應(yīng):可能影響膠原和免疫系統(tǒng)，如：皮膚皺紋、腹部疤痕形成、穿通性匍形性彈性組織變性等皮膚損害；肺出血．腎炎綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及重癥肌無力等較嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病。并可因此出現(xiàn)停藥、減量或需加用糖皮質(zhì)激素等。第38頁/共74頁常用藥物青霉胺不良反應(yīng)：4.神經(jīng)型WD患者使用青霉胺進(jìn)行初始治療，約20％～50％的患者早期(多數(shù)為4周內(nèi))即發(fā)生腦癥狀惡化，其中約25％的患者雖經(jīng)積極治療，但已惡化的神經(jīng)癥狀仍不能恢復(fù)到治療前水平，不少患者因此造成嚴(yán)重影響生活的致殘。第39頁/共74頁常用藥物曲恩汀曲恩汀是新型的多胺類金屬螯合劑，與青霉胺作用類似Walshe于1982年率先報(bào)道曲恩汀用于WD患者同年美國推薦用于不能耐受青霉胺的患者或二線藥物曲恩汀毒副作用的研究尚缺乏大樣本的確切研究結(jié)果小樣本研究報(bào)道：在服藥后的幾周內(nèi)，患者可出現(xiàn)骨髓抑制和蛋白尿；長期服藥可能出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血．腎炎綜合征等免疫性疾病。建議臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用曲恩汀第40頁/共74頁常用藥物二巰基丙磺酸鈉(DMPS)蘇聯(lián)學(xué)者于1951年合成的巰基絡(luò)合劑是二巰基丙醇的磺酸鈉鹽其分子中的2個巰基可與金屬離子絡(luò)合保護(hù)人體細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)的基團(tuán)免受破壞特點(diǎn)：水溶性好、無蓄積作用每6小時(shí)給藥可保持血濃度,可增加膽汁排泄和腎小球?yàn)V過率其氧化產(chǎn)物從腎臟排除第41頁/共74頁常用藥物二巰基丙磺酸鈉(DMPS)不良反應(yīng)：

1.鼻腔和牙齦出血、皮疹、顏面潮紅、球結(jié)膜充血等

2.血小板及白細(xì)胞下降、膽紅素升高、肝細(xì)胞酶增高等

3.竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過速等

4.過敏反應(yīng)、休克第42頁/共74頁常用藥物二巰基丁二酸(DMSA)1957年梁猷毅首次報(bào)道，應(yīng)用于重金屬解毒一種巰基金屬解毒劑,二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)為其鈉鹽注射制劑。含有雙巰基的低毒高效重金屬解毒劑,進(jìn)入人體后,不僅能與血中游離銅離子結(jié)合,同時(shí)還可與組織內(nèi)已與酶系統(tǒng)結(jié)合的銅離子絡(luò)合,形成離解度及毒性均低的硫醇化合物，經(jīng)尿排出第43頁/共74頁常用藥物二巰基丁二酸(DMSA)梁猷毅研究發(fā)現(xiàn)DMSA可以促進(jìn)銅經(jīng)尿和大便二個途徑排泄，其中16%經(jīng)尿排泄,70%經(jīng)大便不良反應(yīng)

1.惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)；

2.肝毒性可使ALT、AST升高；

3.凝血功能障礙而致鼻粘膜或牙齦出血、紫癜、月經(jīng)過多等。第44頁/共74頁常用藥物鋅制劑Schouwink聞及高劑量硫酸鋅可以導(dǎo)致綿羊血內(nèi)銅離子濃度下降后，受此啟發(fā)，他在2個wilson病患者身上試驗(yàn)了鋅劑治療。在使用硫酸鋅(200mg／次，每日3次)后患者均達(dá)到體內(nèi)銅負(fù)平衡狀態(tài)。1961年，發(fā)表了關(guān)于鋅劑治療wilson病的博士論文，第45頁/共74頁常用藥物鋅制劑在長期使用硫酸鋅治療后，Kayser—Fleischer環(huán)消失——是證明硫酸鋅治療有效的有力證據(jù)。由于鋅劑在人體使用沒有毒副作用，所以鋅劑在Wilson病中的應(yīng)用被廣泛的研究。1996年，荷蘭Utrecht大學(xué)神經(jīng)科TjaardUbboHoogenraad總結(jié)了50例Wilson病的治療經(jīng)驗(yàn)。第46頁/共74頁常用藥物鋅制劑鋅制劑對神經(jīng)型WD的初始治療尚未見引起早期癥狀惡化的不良反應(yīng)。歐美神經(jīng)科醫(yī)師一致推薦鋅制劑用于治療癥狀前期和妊娠患者，以及神經(jīng)型的初始治療和各型WD的維持治療。第47頁/共74頁常用藥物鋅制劑鋅制劑的常見不良反應(yīng)為胃部不適、惡心等胃腸道癥狀，有個別報(bào)道口服醋酸鋅引起鐮狀細(xì)胞性貧血。醋酸鋅、葡萄糖酸鋅對胃部的刺激明顯較硫酸鋅輕。目前醋酸鋅或葡萄糖酸鋅已替代硫酸鋅用于治療。第48頁/共74頁常用藥物四硫鉬酸鹽四硫鉬酸鹽具有雙重排銅作用，在胃腸道內(nèi)其與食物中的銅以及其他蛋白質(zhì)形成不能吸收的復(fù)合物，隨糞便排出；在血液中可與銅和白蛋白結(jié)合成無毒復(fù)合物。盡管有人將四硫鉬酸鹽用于各型WD患者的初始治療，但FDA尚未批準(zhǔn)四硫鉬酸鹽用于本病治療。第49頁/共74頁常用藥物中醫(yī)藥

以肝豆靈、肝豆湯為代表的中醫(yī)藥對本病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并顯示出較好的臨床療效，安全性高。1.以整體觀念、辨證施治為核心2.結(jié)合現(xiàn)代藥理，摒棄富含銅元素的動物類及礦物類藥材3.以清熱解毒、通腑利膽、健脾滲濕為基本大法，成藥與湯劑交替服用符合本病用藥原則及要求，可長期維持治療。第50頁/共74頁常用藥物中醫(yī)藥

研究表明，中醫(yī)藥優(yōu)勢表現(xiàn)在除可增加本病患者尿中銅的排出之外，尚能促進(jìn)膽道排銅。從而有助于銅元素沿正常途徑排出體外。中藥尚有活血通腑、抗肝纖維化、阻止和延遲因肝銅蓄積所致肝硬化發(fā)生的作用，具有保護(hù)和促進(jìn)腦、肝、腎功能恢復(fù)的作用。第51頁/共74頁目錄概述病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)診斷治療常用藥物

試用藥物結(jié)語第52頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽谷胱甘肽(glfftathione)是由Hopkins發(fā)現(xiàn)并命名，1929年Hopkins及Kendall等各自獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)其為含有甘氨酸的三肽。谷胱甘肽可分為還原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)。第53頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽谷胱甘肽中含有一個活潑的巰基極易被氧化，2分子還原型谷胱甘肽(簡稱GSH)，脫氫以二硫鍵-S-S-)相連便成為氧化型的谷胱甘肽(簡稱GSSG)。谷胱甘肽在生物體中起重要功能作用的是還原型谷胱甘肽。第54頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的小分子三肽化合物，含巰基極為豐富，半胱氨酸а氨基上的-SH基是其活性中心。主要在肝臟中合成，且肝內(nèi)含量濃度最高，脾、腎、腦中依次降低，血液中濃度最低。第55頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽它廣泛存在于幾乎所有動物細(xì)胞中，是細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白巰基化合物，具有抑制細(xì)胞凋亡、活化氧化還原系統(tǒng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、激活巰基酶及進(jìn)行金屬中毒的解毒作用。臨床上已廣泛應(yīng)用于肝炎、酒精性肝病、脂質(zhì)代謝障礙性肝病、藥物性肝病以及多種中毒性肝病的治療。第56頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽WD常規(guī)治療均采用含有巰基的金屬中毒解毒劑，藥典中此類藥物GSH位居首席，加之以強(qiáng)大的護(hù)肝作用，更何況Musci等采用銅與谷胱甘肽在鎂鹽及三磷酸腺苷的催化下體外合成銅藍(lán)蛋白，為該藥治療本病提供了理論基礎(chǔ)。

第57頁/共74頁試用藥物谷胱甘肽試驗(yàn)一：谷胱甘肽，以及目前口服治療本病的推薦藥物二巰基丁二酸及青霉胺作為對照組，進(jìn)行臨床研究，明確其療效及安全性。第58頁/共74頁谷胱甘肽臨床研究A組予谷胱甘肽片劑(重慶藥友公司)20mg／(kg·d)B組予二巰基丁二酸膠囊(上海新亞藥廠)60mg／(kg·d)，C組予青霉胺片劑(上海信誼藥廠)25mg／(kg·d)，D組及全部觀察病例均按常規(guī)同時(shí)口服中藥肝豆靈片(本院制劑)80mg／(kg·d)及葡萄糖酸鋅片30mg／(kg·d)療程為12周第59頁/共74頁谷胱甘肽臨床研究第60頁/共74頁谷胱甘肽臨床研究第61頁/共74頁臨床研究第62頁/共74頁谷胱甘肽臨床研究

試驗(yàn)二：151例確診患者常規(guī)服用葡萄糖酸鋅和肝豆靈片,并隨機(jī)分為3組:谷胱甘肽，二巰基丁二酸組和青霉胺組,療程為12wk,結(jié)果:A.谷胱甘肽組治療有效率為88%,不良反應(yīng)發(fā)生率為4%;B.二巰基丁二酸組有效率82%,不良反應(yīng)發(fā)生率18%;C.青霉胺組有效率89%,不良反應(yīng)發(fā)生率38%。

3組間療效無顯著差異,不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。中國新藥與臨床，2011，30（3）：199-202第63頁/共74頁谷胱甘肽機(jī)理探討正常人自腸道吸收的銅在血清中與白蛋白疏松結(jié)合并進(jìn)入肝臟大部分銅再轉(zhuǎn)與α2球蛋白鞏固地結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白(稱為間接反應(yīng)銅)一部分銅由膽管排泄小量銅由尿中排出僅有一小部分繼續(xù)留在血循環(huán)中(稱為直接反應(yīng)銅)當(dāng)攝入體內(nèi)的銅超過肝臟的處理能力銅(直接反應(yīng)銅)就釋放入血。第64頁/共74頁谷胱甘肽機(jī)理探討紅細(xì)胞內(nèi)主要還原作用是在磷酸戊糖旁路過程中完成的，戊糖代謝途徑提供還原型谷胱甘肽(GSH)和還原型輔酶2(NADPH)，二者保護(hù)細(xì)胞內(nèi)巰基和血紅蛋白免受氧化損傷銅與血紅蛋白結(jié)合形成Heinz小體，使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖6-磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶失活，還原型谷胱甘