血液灌流在胰腺炎救治中的應(yīng)用課件

血液灌流在胰腺炎救治中的應(yīng)用邱皓2007-11病因1、梗阻與反流2、酗酒和暴飲暴食3、手術(shù)與創(chuàng)傷4、內(nèi)分泌與代謝障礙5、藥物影響7、其他胰腺生理1、具有生物活性的消化酶2、不具生物活性的酶原此類酶原以胰酶顆粒形式存在于腺細(xì)胞內(nèi)，外裹一層磷脂膜與胞漿隔絕，同時(shí)胰腺還以產(chǎn)生胰蛋白酶抑制物質(zhì)，可避免胰腺被自身消化。胰腺病理1、自身消化2、微循環(huán)紊亂3、鈣超載4、細(xì)胞間相互作用5、自由基作用6、炎癥介質(zhì)炎癥細(xì)胞因子作為AP的臨床監(jiān)測指標(biāo)

Ranson評(píng)分和Glasgow評(píng)分仍為預(yù)測AP嚴(yán)重程度的常用臨床指標(biāo)。

隨著對(duì)AP發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，參與AP發(fā)病過程的炎癥細(xì)胞因子作為重癥AP預(yù)測指標(biāo)將倍受人們的重視。胰腺炎主要發(fā)病過程各種病因雖致病途徑不同，但有共同的發(fā)病過程即胰腺的自身消化以及各種因子協(xié)同作用。1、磷脂酶A-使卵磷脂變成溶血卵磷脂導(dǎo)致胰腺組織壞死2、彈力蛋白酶-水解破壞血管壁彈力纖維3、激肽酶原-變成激肽和緩激肽，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和通透性增高－循環(huán)障礙、休克4、脂肪酶-促使胰腺周圍脂肪組織壞死液化作用胰腺炎與多臟器功能衰竭

2、急性胰腺炎時(shí)炎癥介質(zhì)系統(tǒng)廣泛激活，大量自損傷的胰腺區(qū)的血管活性肽、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)從病灶相繼釋放入血，導(dǎo)致全身的病理生理改變。胰腺炎與多臟器功能衰竭

3、90年代初期，確立了炎性細(xì)胞因子為AP最重要的介質(zhì)而發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。無論病因如何，其最終結(jié)果總是局部和全身性炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子通過“扳機(jī)樣作用”觸發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，使AP從局部病變迅速發(fā)展成為全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭。胰腺炎與多臟器功能衰竭

4、大多數(shù)重癥急性胰腺炎(SAP)患者將發(fā)生明顯的內(nèi)毒素(ET)血癥，內(nèi)毒素血癥可能與胰外器官的損害或MODS的發(fā)生有緊密的聯(lián)系。ET血癥能通過誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)TNF-α等炎癥性細(xì)胞因子的過度生成并導(dǎo)致胰外器官損害，從而在胰腺炎重癥化及MODS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用胰腺炎與多臟器功能衰竭（2）、第二階段：感染、休克、低氧血癥等使單核巨噬細(xì)胞再度激活，釋放大量細(xì)胞因子，觸發(fā)已激活的聚集在重要臟器的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性彈性蛋白酶、氧自由基等，損傷組織結(jié)構(gòu)蛋白，引起臟器功能不全。臟器的損害又會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)新的細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致更多臟器功能障礙

主要炎性介質(zhì)1、血小板活化因子（PAF）生理狀態(tài)下，體內(nèi)PAF參與某些細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和代謝調(diào)節(jié)，在腫瘤壞死因子(TNF)等的刺激下，可以大量合成，與前列腺素、LT、氧自由基等相互作用，引起機(jī)體廣泛的病理生理變化。磷脂酶A2(PLA2)是合成PAF的重要限速酶，AP時(shí)血中PLA2濃度升高，活性增強(qiáng)。

Emanelli等發(fā)現(xiàn)將PAF注入胰十二指腸上動(dòng)脈可導(dǎo)致胰腺水腫、腺泡細(xì)胞空泡變性、壞死及高淀粉酶血癥等。①PAF與PMN表面受體結(jié)合激活PMN氧化代

謝功能；

②PAF是內(nèi)源性炎癥啟動(dòng)與放大過程的

重要介質(zhì)，作為局部細(xì)胞間信號(hào)介導(dǎo)

內(nèi)皮細(xì)胞損傷和中性粒細(xì)胞的浸潤；③通過上調(diào)粘附分子β2-整合素改變內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)骨架蛋白，一方面促進(jìn)PMN對(duì)內(nèi)皮的粘附

作用，使之游走入炎癥區(qū)域，另一方面引起

毛細(xì)血管通透性增加，使血漿大量滲出，血

液粘滯度增加，最終造成胰腺微循環(huán)缺血；

④PAF尚可促進(jìn)胰酶的分泌和活化，參與AP時(shí)

胰酶自身的消化過程。

2、細(xì)胞因子(CK)

由活化的免疫細(xì)胞和某些基質(zhì)細(xì)胞分泌的小分子多肽，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。具有雙向性、多樣性、網(wǎng)絡(luò)性的特點(diǎn)。AP時(shí)病損的胰組織可作為抗原或炎性刺激物，激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放CK，進(jìn)而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)

血清TNF在AP發(fā)生半小時(shí)后便可檢測到，且在觀察期內(nèi)持續(xù)上升。在伴發(fā)ARDS的AP中，血清TNF水平升高更加明顯。

浸潤至胰腺組織的巨噬細(xì)胞是TNF的主要來源。在微血管缺血方法復(fù)制AP模型中，胰腺腺泡內(nèi)存在TNF和TNFmRNA，伴有ARDS的AP患者肺組織也存在TNF

病理作用1、直接啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)2、增高血管通透性3、升高血糖濃度，加重胰腺功能障礙4、誘導(dǎo)產(chǎn)生高淀粉酶血癥，破壞胰腺細(xì)胞，促進(jìn)淀粉酶的釋放5、抑制心肌細(xì)胞對(duì)異丙腎上腺素的正性收縮反應(yīng)胰腺內(nèi)浸潤的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是IL-1的主要來源。IL-1可誘發(fā)其它炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并引起巨噬細(xì)胞在炎性胰腺組織的聚集；而上調(diào)細(xì)胞粘附分子受體可促進(jìn)白細(xì)胞在炎癥胰腺的聚集，并激活中性粒細(xì)胞使之參與重癥AP多器官衰竭的發(fā)展。此外，IL-1可直接刺激胰酶的產(chǎn)生、儲(chǔ)存和(或)釋放，加劇腺泡空泡變性。

（3）、白細(xì)胞介素－6（IL-6）

IL-6是一種調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與急性期反應(yīng)和影響造血作用的多肽介體，由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等分泌的一種26kDa的糖蛋白，特征是誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)急性期蛋白的產(chǎn)生，能直接反映各種類型損害的嚴(yán)重程度。急性胰腺炎時(shí)，胰腺組織損傷作為抗原刺激物可激活巨噬細(xì)胞并釋放出包括IL-6在內(nèi)的炎癥介質(zhì)前體。這些細(xì)胞因子在局部可加重胰腺炎，在局部及全身可增加毛細(xì)血管通透性和巨噬細(xì)胞粘附、外滲

IL-6引起局部胰腺和全身器官損傷的機(jī)制可能與IL-6改變胞內(nèi)G蛋白活性并參與PMN功能的上調(diào)有關(guān)

C反應(yīng)蛋白(CRP)是目前評(píng)價(jià)AP嚴(yán)重性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，其敏感度和特異度都較高。IL-6是誘導(dǎo)肝臟合成急性期蛋白(包括CRP)的關(guān)鍵介質(zhì)，血中IL-6升高比CRP早24～48小時(shí)，這提示IL-6作為AP嚴(yán)重程度早期評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于CRP。

（4）、白細(xì)胞介素－8（IL-8）

IL-8是重要的介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子及趨化因子。在急性胰腺炎早期的中性粒細(xì)胞的激活和彈性蛋白酶的釋放中起著重要的作用。其靶細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，有很強(qiáng)的趨化和活化作用，主要引起細(xì)胞脫顆粒和彈性蛋白酶釋放，還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的呼吸爆炸，釋放超氧化物和溶酶體酶。

①IL-8是誘發(fā)中性粒細(xì)胞在肺部聚集的重要介質(zhì)，并能活化胞內(nèi)G蛋白，促進(jìn)PMN釋放彈性蛋白酶，引起肺組織損傷；

②IL-8通過化學(xué)吸附和增強(qiáng)胞內(nèi)粘附分子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用加劇內(nèi)皮細(xì)胞的損害；

③IL-8誘發(fā)中性粒細(xì)胞變形及L-selectin從中性粒細(xì)胞表面脫落，便于中性粒細(xì)胞游走至炎癥區(qū)域。

血清IL-8水平亦反映AP的嚴(yán)重性。AP癥狀開始后24小時(shí)血清IL-8濃度若超過30μg/L可以預(yù)測重癥的敏感度和特異度分別為100%和81%。AP患者血清IL-8水平持續(xù)升高，這表明IL-8可作為AP嚴(yán)重程度(尤其在起病后數(shù)天)的免疫標(biāo)志物。

AP患者血清IL-8濃度升高，有全身并發(fā)癥的AP患者尤為明顯。

IL-8促進(jìn)AP由局部損害向全身并發(fā)癥發(fā)展在重癥急性胰腺炎病程的各個(gè)時(shí)期，多器官衰竭均是其主要致死原因。多器官衰竭的發(fā)生率為28%，而死亡率率高達(dá)78.6%。因此，防治多器官衰竭是降低重癥胰腺炎死亡率和提高治愈率的關(guān)鍵。

胰腺炎并發(fā)癥（一）急性胰源性呼衰常見并發(fā)癥，與死亡率顯著相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)約80%的急性出血壞死性胰腺炎病人發(fā)生ARDS，但有程度的不同。約20%的急性出血壞死性胰腺炎死于呼吸衰竭。1、胰腺破壞而釋出的磷脂酶A可使肺表面活性物質(zhì)失活，肺泡內(nèi)滲出和肺不張；2、胰腺炎釋出甘油酸酯類和它的代謝產(chǎn)物、游離脂肪酸等，損害肺泡。3、激活的血管活性物質(zhì)對(duì)全身和肺循環(huán)產(chǎn)生不良影響，也可造成肺臟的直接損害。4、活化的胰蛋白酶激活因子Ⅶ，繼而激活凝血、纖溶、補(bǔ)體、激肽等多個(gè)酶系統(tǒng)對(duì)肺功能損害5、激活凝血系統(tǒng)，引起肺血栓形成和栓塞，在栓塞的基礎(chǔ)上釋放組織胺、5-

羥色胺等血管活性物質(zhì)，引起肺血管收縮，血管內(nèi)膜損傷、通透性增加，肺水腫形成。6、補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)肺功能的損害7、近年來自由基在胰腺炎時(shí)所致的肺損害，亦引起許多人的重視。O2-、H2O2、OH-，它們均為過氧化，分解磷脂后釋放的物質(zhì)，引起血管機(jī)能紊亂、內(nèi)膜紊亂、通透性增加，可使支氣管平滑肌收縮、粘膜水腫等（二）腎功能衰竭

急性出血壞死性胰腺炎而出現(xiàn)過休克的病人都會(huì)發(fā)生腎衰，有些即使臨床上血壓下降未達(dá)休克的程度亦有相當(dāng)多病例發(fā)生腎衰。1、胰腺出血壞死，大量滲出，體液丟失導(dǎo)致血容量銳減、血壓下降、腎濾過壓降低以及腎臟缺血2、胰酶產(chǎn)生的蛋白分解產(chǎn)物是腎臟的毒性物質(zhì)，它作用于腎小球及腎小管，造成上皮細(xì)胞腫脹、脫落、壞死等改變3、纖維蛋白及纖維蛋白原亦可沉積于腎小球上4、內(nèi)毒素又使腎小動(dòng)脈阻力加大，而使腎血流量降低5、炎性細(xì)胞因子對(duì)腎臟的損害（三）肝功能損害

最常見的肝臟損害為肝功能不正常，如SGOT、堿性磷酸酶升高，血清膽紅質(zhì)升高等。后者還常因有梗阻的因素，但幾乎都有肝細(xì)胞受損害。血糖升高部分原因也和肝功能損害有關(guān)。1、急性胰腺炎直接導(dǎo)致肝臟損害2、一些導(dǎo)致急性胰腺炎的病因和對(duì)胰腺有損傷的因素本身對(duì)肝臟也有損害作用3、胰腺水腫，擠壓膽總管，引起膽總管梗阻，是肝功能和結(jié)構(gòu)受損的重要原因4、胰腺組織內(nèi)釋放出各種破壞因子，如細(xì)胞色素P450和自身活化的等通過靜脈回流入肝臟，在肝臟損害中起重要作用5、血液灌注流量的下降，缺血會(huì)促使大量鈣離子流進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，鈣離子內(nèi)流在肝細(xì)胞線粒體和胞核內(nèi)滯留，激活脂酶類、蛋白水解酶類、核酸內(nèi)切酶類，破壞胞質(zhì)膜和細(xì)胞骨架，裂解蛋白質(zhì)和核酸，最終殺死肝細(xì)胞，造成肝損害（四）、心血管損害急性胰腺炎對(duì)心血管的損害，原因尚不甚明了。心率快、心律失常、心排出量降低等常是心肌損害的的表現(xiàn)。肺水腫、ARDS、肺動(dòng)脈高壓等也加重了左心的負(fù)擔(dān)，這些為出血壞死性胰腺炎時(shí)常見并發(fā)癥。1、胰酶進(jìn)入血循環(huán)，引起冠狀動(dòng)脈痙攣，胰蛋白酶及多肽類物質(zhì)直接損害心肌2、胰腺炎性滲出液積存于腹膜后，刺激腹腔神經(jīng)叢，反射性廣泛性血管痙攣等因素3、胰腺內(nèi)含有心肌抑制因子，可抑制心肌用氧。亦有人提出在急性胰腺炎時(shí)，釋放某種物質(zhì)，使心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮而致心率紊亂，以至心室纖維顫動(dòng)。（五）、精神神經(jīng)系統(tǒng)的改變表現(xiàn)為譫妄、恍惚、昏迷以至精神失常等現(xiàn)象。感染、中毒、高燒等是精神癥狀的原因。1、磷酸脂酶A與神經(jīng)系統(tǒng)有強(qiáng)烈的親合力并損害神經(jīng)2、分解腦細(xì)胞的卵磷脂酶所產(chǎn)生的溶血卵磷脂，具有強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性3、血循中的胰脂肪酶增多，而使顱內(nèi)脂肪壞死、軟化或出血，成為胰源性腦病在重癥急性胰腺炎病程的各個(gè)時(shí)期，多器官衰竭均是其主要致死原因。多器官衰竭的發(fā)生率為28%，而死亡率率高達(dá)78.6%。因此，防治多器官衰竭是降低重癥胰腺炎死亡率和提高治愈率的關(guān)鍵。

治療一、長期以來，胰腺炎的治療重點(diǎn)主要是減輕胰腺組織的消化破壞，但效果不佳。二、近年來，隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，拮抗細(xì)胞因子，減輕全身性炎癥反應(yīng)，保護(hù)器官功能已成為胰腺炎治療研究的熱點(diǎn)。治療在急性胰腺炎(AP)發(fā)病機(jī)制的各種學(xué)說中，“細(xì)胞因子學(xué)說”占有重要地位，90年代以來，隨著細(xì)胞因子在AP中作用的逐漸闡明，各種抗細(xì)胞因子療法紛紛涌現(xiàn)，顯示了良好的療效和發(fā)展前景。高細(xì)胞因子血癥的治療理論上抑制細(xì)胞因子血癥的方法1、抑制巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子2、滅活、清除已產(chǎn)生的細(xì)胞因子3、阻斷殺傷細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞4、抑制殺傷細(xì)胞產(chǎn)生的活性物質(zhì)治療內(nèi)科治療—清除細(xì)胞因子療效不佳血液凈化療法—最新有效治療方法血液透析腹膜透析

血液濾過血漿置換

血液灌流（全血、血漿）

應(yīng)用血液凈化技術(shù)清除細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)始于90年代動(dòng)物試驗(yàn)通過對(duì)多種動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ停ò∕ODS、SIRS、膿毒癥）進(jìn)行血液凈化治療的研究，發(fā)現(xiàn)多粘菌素B使之固定于灌流柱內(nèi)，對(duì)內(nèi)毒素包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8等炎性介質(zhì)的吸附效果十分明顯。臨床試驗(yàn)通過對(duì)臨床各種高細(xì)胞因子血癥的患者進(jìn)行的治療性研究提示：應(yīng)用固定型多粘菌素B內(nèi)毒素吸附柱做灌流治療，對(duì)于血中內(nèi)毒素水平高及血培養(yǎng)陽性病人治療效果好，死亡率低，提示多粘菌素B可以特異性吸附內(nèi)毒素。多粘菌素B與脂多糖(LPS)脂質(zhì)A有很強(qiáng)的親和力，明顯降低LPS介導(dǎo)的介質(zhì)(TNF-α、IL-1)釋放，臨床應(yīng)用有明顯效果。Tetta報(bào)道，先把患者血漿分離出來，再通過一個(gè)HA樹脂血液灌流器，能全部清除IL-1ra、IL-1β和IL-8，清除40%～80%的TNF-α。血液凈化治療的2個(gè)目的一、利用血液凈化方法去除循環(huán)中的細(xì)胞因子而達(dá)到減輕和治療MODS的目的。二、是利用血液凈化技術(shù)將由于MODS導(dǎo)致的腎功能衰竭不能從尿中排除的有毒物質(zhì)排出體外。血液灌流(HP)的主要作用1、清除內(nèi)毒素、血氨、TNF、PAF、

IL-1、L-6等毒素和細(xì)胞因子；2、減輕胰腺局部和全身炎癥反應(yīng)；3、減少多臟器衰竭發(fā)生的機(jī)會(huì)。

吸附前

吸附后LPS(ng/L)

60.35±8.5832.75±10.14**TNF-α(ng/L)

1491.41±1062.01038.85±915.68*IL-1β(ng/L)2614.94±1417.6

1679.73±918.55*IL-6(ng/L)100.07±10.9987.64±12.27

注：與吸附前比較，*P<0.05，**P<0.01離體試驗(yàn)HA樹脂吸附前后指標(biāo)比較臨床HA樹脂吸附治療前后指標(biāo)比較LPS(ng/L)58.64±11.0336.13±5.24**TNF-α(ng/L)2280.47±892.211697.46±765.83**IL-1β(ng/L)1980.51±819.381244.88±887.85**IL-6(ng/L)88.41±24.9684.85±16.55治療前治療后血液灌流在急性重癥胰腺炎并MODS的臨床應(yīng)用

一、臨床資料

4例患者男3例，女1例，年齡46-68歲，發(fā)病數(shù)小時(shí)~2天入院，全部病例符合重癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并急性腎功能衰竭3例、呼吸衰竭1例、嚴(yán)重肝功能損害2例、心功能不全1例、符合MODS診斷指標(biāo)。

二、方法

1、選用HA330型中性大孔樹脂灌流器，串聯(lián)于透析器之前，行HP+HD聯(lián)合治療。采用置管方式建立血路，以保證足夠血流量。首劑肝素1mg/kg，以后每小時(shí)追加10~15mg，有出血傾向者使用低分子肝素，每次治療2小