老年癡呆講座

老年癡呆講座第1頁/共51頁早期或輕度AD臨床表現(xiàn)記憶障礙：短時記憶和記憶鞏固語義障礙：病理性贅述情緒改變：情緒不穩(wěn)和抑郁時間、地點定向障礙神經(jīng)系統(tǒng)檢查一般無異常發(fā)現(xiàn)由于社會活動、交流及行為無明顯異常，故不易早期發(fā)現(xiàn)，必須向熟悉患者情況的親友仔細(xì)詢問第2頁/共51頁中期或重度AD明顯遺忘，出現(xiàn)錯構(gòu)、虛構(gòu)，喪失時空概念遠(yuǎn)事記憶受損明顯但未完全喪失人格改變明顯：不講衛(wèi)生，糾纏人性釋放癥狀：不知羞恥，當(dāng)眾裸體，性攻擊行為情感癥狀：欣快、淡漠、抑郁、焦慮、易激惹精神病性癥狀：幻覺、妄想神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：命名性失語，感覺性失語、失用、失認(rèn)、言語障礙，大小便失禁，EPS第3頁/共51頁晚期或重度AD遠(yuǎn)、近記憶完全喪失；逐漸失去說話能力；生活完全需人料理，肢體需專人護(hù)理實際上為臨終前表現(xiàn)，已無治療可言第4頁/共51頁藥物分類1.膽堿酯酶抑制藥：他克林等。2.Ｍ受體激動藥：占諾美林等。3.改善微循環(huán)藥物：麥角類衍生物。4.鈣拮抗藥：尼莫地平等。5.其他：神經(jīng)營養(yǎng)因子等。治療阿爾茨海默病藥第5頁/共51頁第一節(jié)

膽堿能增強(qiáng)藥

一、膽堿酯酶抑制藥

是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服F低、個體差異大、作用h短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。第6頁/共51頁他克林

tacrine

【體內(nèi)過程】

口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h?！舅幚碜饔谩颗R床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。機(jī)制：①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。④促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第7頁/共51頁【臨床應(yīng)用】

治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力?！静涣挤磻?yīng)】

最常見的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。第8頁/共51頁※石杉堿甲※【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用?！九R床應(yīng)用】

可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。第9頁/共51頁二、膽堿受體激動藥占諾美林

占諾美林為M1受體激動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動過緩、低血壓）的不良反應(yīng)。第10頁/共51頁

第二節(jié)

神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)藥

一、神經(jīng)營養(yǎng)因子

屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、成纖維細(xì)胞生長因子（BFGF）和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。同時具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。第11頁/共51頁二、神經(jīng)保護(hù)藥主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為Ca2+的超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。第12頁/共51頁第三節(jié)

其他治療藥

一、腦代謝增強(qiáng)藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、V-B類等。能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦ATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人參皂苷可促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學(xué)藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。第13頁/共51頁二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥關(guān)鍵在于阻止β淀粉樣蛋白（β-AP）產(chǎn)生和促進(jìn)β-AP代謝。合用非類固醇消炎鎮(zhèn)痛藥抗炎治療，有益于防止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。三、抗氧化治療藥藥物干預(yù)可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基清除系統(tǒng)的缺陷。如褪黑素、維生素E被認(rèn)為是內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)。近年來較廣泛報道的銀杏制劑也有一定的抗氧化效果。第14頁/共51頁天然抗氧化劑1、維生素E能抗氧化、防衰老，是主要的天然自由基清除劑或抗氧化劑之一。此外維生素E還是美容的必需品。它可以進(jìn)入皮膚細(xì)胞，具有抗自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的作用，從理論上講，要優(yōu)于SOD。第15頁/共51頁2、維生素C它是水溶性維生素，它能在血液和體液內(nèi)循環(huán)流動。因而處在抗氧化和清除自由基的最前線?？梢灶A(yù)防肺癌、胃癌等癌癥和白內(nèi)障。3、胡蘿卜素它是維生素A的前體，能促進(jìn)細(xì)胞分化與刺激免疫系統(tǒng)外，重要的還在于它是一個抗氧化劑。第16頁/共51頁4、超氧化歧化酶簡稱SOD。有銅-鋅-SOD、錳-SOD和鐵-SOD三種，是清除自由基和抗氧化最重要的酶。(1)SOD在人體防御系統(tǒng)中的地位生命離不開氧，氧在代謝過程中產(chǎn)生活性氧。在正常情況下，活性氧不會對細(xì)胞構(gòu)成危害。這是因為生物體內(nèi)有一個防御系統(tǒng)------抗氧化酶系統(tǒng)。這些酶中最主要的是SOD，其次還有谷胱甘肽酶，過氧化氫酶等。第17頁/共51頁(2)、含有SOD的營養(yǎng)保健品●SOD化妝品●SOD牙膏●SOD保健酒●SOD牛奶●SOD糖果●SOD口服液和其它保健品第18頁/共51頁5、金屬硫蛋白金屬硫蛋白(MT)是一類富含半胱氨酸殘基及非金屬離子的非酶蛋白。對毒性最高羥自由基有很強(qiáng)的清除作用。它清除自由基的能力是SOD的一萬倍以上。它同時可以和人體的重金屬親和，排出體外，達(dá)到解毒的作用，因此MT是當(dāng)今世界上較熱門的研究課題。目前市場上有“MT活性肽”保健食品。第19頁/共51頁6、碧蘿芷是天然植物提取物，是一種很強(qiáng)的抗氧化保健食品。它源自法國波爾多南部的一種沿海松樹的樹皮。含有40種成分，包括生物黃酮類，有機(jī)酸及其他有生物活性的成分，有很強(qiáng)的清除自由基、抗氧化等功能，能預(yù)防和自由基有關(guān)的70多種疾病，如心臟病、癌癥、關(guān)節(jié)炎、兒童多動癥、老年癡呆，提高免疫功能。日前碧蘿芷在美國、法國、意大利、德國、瑞士、芬蘭、荷蘭、日本和韓國已經(jīng)成為應(yīng)用廣泛的高級保健食品。第20頁/共51頁7、葡樂安葡樂安是由葡萄子提取物(OPC)制成的保健品，主要成分是花色素，花色素是一種生物黃酮，具有抗氧化作用，它能消除自由基，保護(hù)血管，還具有消失退腫的作用，花色素還能提高大腦的記憶能力。葡樂安在美國賣30美元一瓶，在國外也是一種著名的保健食品。第21頁/共51頁8、銀杏提取物銀杏葉中含有豐富的黃酮類化合物，稱銀杏苦內(nèi)脂或糖甙。它能加強(qiáng)血液循環(huán)并能在心臟、大腦與身體的所有部分提供氧氣。它具有很強(qiáng)的清除自由基和抗氧化作用。對抑郁癥、頭痛、眩暈、記憶喪失及耳鳴有防治作用。能減輕肌肉疼痛、防治高血壓，還能減緩老年癡呆的進(jìn)程，加強(qiáng)性功能。由于它有上述很多功能，所以被人稱為“萬能的保健食品”。第22頁/共51頁9、紅葡萄酒由于紅葡萄酒在壓榨和發(fā)酵時，葡萄皮和葡萄子都包括在內(nèi)，含有抗氧化劑，能削除自由基，因而紅葡萄酒能預(yù)防冠心病、腦血管疾病和腫瘤。紅葡萄酒還含有豐富的黃酮類化合物，類似葡萄子中的OPC。第23頁/共51頁10、茶多酚目前清除自由基的抗氧化的保健食品中，我國研究最多，時間最長也最符合我國國情的是茶多酚。它是生物黃酮類化合物，它有抗腫瘤、抗衰老、抗動脈硬化、降低血脂、血糖和膽固醇的作用。因此，國內(nèi)外科學(xué)家都把茶多酚列為最有前途的保健食品之一。第24頁/共51頁吸煙的兩面性尼古丁第25頁/共51頁吸煙有害健康是一種可以避免的疾病和死亡原因；可以引起癌癥,心臟疾病,中風(fēng),慢性堵塞性肺炎等；在北美地區(qū)，每年有超過50萬人死于吸煙引起的疾病；在北美地區(qū)，在成年人群中，約有25%的人吸煙；在北美地區(qū)，每天約有3500名青少年加入吸煙者的隊伍。第26頁/共51頁人們?yōu)槭裁次鼰?現(xiàn)在的研究也顯示，吸煙也有一些好的方面（rewardingeffects）:降低憤怒情緒；減少體重；集中精神，增強(qiáng)記憶力；減少緊張程度等。第27頁/共51頁煙草大事記1930’s將煙草的使用確定為一種可以重復(fù)進(jìn)行，可以調(diào)節(jié)的，類似于個人愛好一類的活動1964–第一次美國衛(wèi)生局報告吸煙被定義為一種可以上癮的行為1988–第二次美國衛(wèi)生局報告尼古丁被確認(rèn)為煙草中引起成癮性的化學(xué)物質(zhì)第28頁/共51頁煙堿（尼古?。┦鞘裁?物色液體天然物質(zhì)1828年首次從煙草Nicotianatabacum中分離獲得,可以由煙葉蕎尖萃取得到有毒生物堿第29頁/共51頁尼古丁的化學(xué)性質(zhì)叔胺水溶性、脂溶性兩個立體異構(gòu)體

(S)-nicotine,(R)-nicotine煙草只含有(S)-nicotine(較(R)-nicotine的藥學(xué)作用強(qiáng)很多)第30頁/共51頁一支香煙的結(jié)構(gòu)組成圖?2002TheSocietyforNeuroscience第31頁/共51頁尼古丁的藥學(xué)作用(S)-nicotine立體選擇性地與nicotiniccholinergicreceptors(nChRs)相結(jié)合；(R)-nicotine是nChRs的弱激動劑。nChRs在大腦,交感叢神經(jīng)節(jié),以及神經(jīng)肌肉結(jié)合處等部位分布；(S)-nicotine在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛地與nChRs發(fā)生作用。第32頁/共51頁nCh受體配體把持的離子通道由兩個亞基和三個

亞基組成在CNS中，已經(jīng)確認(rèn)的亞基類型有2-9&2-4最為常見的受體包括兩個4

亞基和三個2

亞基(42),多于90%的高結(jié)合形態(tài)屬于這一類型受體具有多樣性組合吸煙人群普遍比不吸煙人群高表達(dá)(100-300%greater，smokersvs.non-smokers)第33頁/共51頁Nicotine與nChR的結(jié)合(S)-尼古丁與乙酰膽堿(Ach)競爭性結(jié)合這種結(jié)合發(fā)生在：非均一受體的和亞基之間，或者均一受體的亞基之間這種結(jié)合引發(fā)離子通道的空間構(gòu)象變化休息狀態(tài)活動狀態(tài)(通道打開)兩種脫敏狀態(tài)(通道關(guān)閉)第34頁/共51頁聰明的尼古丁!尼古丁在模仿乙酰膽堿Ach，并競爭性與nChRs結(jié)合。第35頁/共51頁尼古丁的作用結(jié)果尼古丁與神經(jīng)突觸前的nChRs發(fā)生結(jié)合結(jié)合引起Ca2+和Na+

在離子通道中的回流產(chǎn)生電位差，引起各種相應(yīng)動作釋放神經(jīng)信號分子進(jìn)入神經(jīng)突觸空隙，如：乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)多巴胺(dopamine，DA)內(nèi)啡肽(-Endorphins，-ED)第36頁/共51頁Nicotine的益處由神經(jīng)突觸信號分子介導(dǎo)，結(jié)合到神經(jīng)突觸后的相應(yīng)受體，引起反應(yīng)乙酰膽堿ACh

改善行為和記憶多巴胺DA

愉悅的心情去甲腎上腺素NE愉悅的心情,厭食內(nèi)啡肽-ED

情緒穩(wěn)定，緩解緊張THISISWHYPEOPLECONTINUETOSMOKE!!!第37頁/共51頁發(fā)展尼古丁的姐妹藥物Tobaccocompaniesmaybemanythings,butthey’renotstupid.Sothey’vegotteninvolvedwiththedrugdevelopmentprocess,hopingtodevelopnicotinesisterdrugs.藥業(yè)公司的研究計劃：Merck,Sibia,LaytonBioScience,McNeilLaboratories等。學(xué)術(shù)部門：Duke大學(xué),Scripps研究所,Cincinnati大學(xué),SouthFlorida大學(xué),Vermont大學(xué)等。

LevinChem.&Eng.News2000,78/13,23-26第38頁/共51頁老年癡呆癥Alzheimer’sDeseases吸煙人群比不吸煙人群患Alzeimer’s癥的幾率低40％尼古丁受體的本質(zhì)：處于神經(jīng)末端的乙酰膽堿型受體Alzheimer’s癥：突觸中的乙酰膽堿不見了！治療方法：組織乙酰膽堿的水解尼古丁類化合物：可以幫助中度患者學(xué)習(xí)新的知識。NicotineABT-418副作用小J.Neurosci.

2000,20,1318.第39頁/共51頁巴金森氏癥Parkinson’sDisease:

---尼古丁激動劑吸煙能夠抵抗Parkinson’s癥Parkinson’s癥：大腦Striatum中的多巴胺神經(jīng)元死亡?；衔颯IB1508Y作用于Striatum的尼古丁受體上，在鼠類實驗中可以提高多巴胺的釋放水平。輕度患者：一次劑量SIB1