小氣道病變與哮喘

小氣道病變與哮喘目前一頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點2CaramoriGetal.Histopathology2009;54:507–509.denOtterIetalClinExpAllergy2010;40:1473–1481.DolhnikoffM,etal.JAllergyClinImmunol2009;123:1090–1097.S.Balzaretal.EurRespirJ2002;20:254–259.EbinaMetal.AmRevRespirDis1993;148:720–726.KuwanoKetal.AmRevRespirDis1993;148:1220–1225.ContoliMetal.CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):68-73.大量研究證實：小氣道炎癥和氣道重塑在哮喘中普遍存在死于致命哮喘的患者尸檢顯示：和正常肺組織相比，小氣道上皮NF-KB含量高1。和非抽煙的對照組相比，高親和力IgE受體FceRI在致命哮喘的大小氣道均高度表達2。致命哮喘中，細胞外基質(ECM)重塑主要發(fā)生在小氣道外周，潛在影響氣道實質缺失和功能3。經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在炎癥侵潤4。NF-KB:活化后調節(jié)促進炎癥發(fā)生蛋白質的轉錄因子經(jīng)支氣管活組織檢查，小氣道也存在氣道重塑4。氣道重塑的特征，比如動脈外膜、粘膜下層和平滑肌層、網(wǎng)狀基底膜的厚度增加在難治性哮喘患者或死于哮喘的患者中也得到發(fā)現(xiàn)5,6。炎癥普遍存在于小氣道小氣道普遍存在氣道重塑目前二頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點支氣管樹包含大氣道（LA）和小氣道（SA）傳導區(qū)：呼吸道16-17級以上的支氣管主要是輸送氣體至小氣道；呼吸區(qū)：呼吸道下的6-7級支氣管進行氣體交換正常人的肺支氣管樹約由22-23級支氣管分支所組成LA:LargeAirway，大氣道SA：SmallAirway，小氣道目前三頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點直徑小于2mm的小氣道是肺氣道的主要組成部分1234567891011121314151617181920212223181614121086420直徑(mm)氣道分級SmallairwaysLargeairwaysReference.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963.在肺支氣管樹中，約2/3的氣道由小氣道所組成目前四頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點小于2mm的小氣道約占總肺容量的98.9%Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.196310410310210橫斷面面積(cm2)氣道分級0246810121416202318Smallairways容量:4500mLLargeairways容量:50mL目前五頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘的發(fā)病機制Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000目前六頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點上皮和外界環(huán)境免疫和炎癥反應Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998目前七頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘的氣道炎癥起始于上皮細胞功能紊亂Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244在外界環(huán)境觸發(fā)因素的作用下，氣道上皮細胞功能受損，是分子通道與炎癥通路激活的前提；完整的上皮細胞損傷受損的上皮細胞修復完整的上皮細胞目前八頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘小氣道的上皮結構成分改變——表現(xiàn)杯狀細胞數(shù)量增加Reference:HansenJT,etal.Netter'satlasofhumanphysiology.92LA上皮細胞超微結構SA上皮細胞超微結構哮喘患者小氣道上皮結構發(fā)生明顯的改變，其中杯狀細胞數(shù)量大量增加；目前九頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘小氣道上皮層粘液成分改變——MUC5B和MUC5AC增加Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.MUC5AC和MUC5B黏液素含量增加，MUC2黏液素較少，表現(xiàn)分泌的粘液更粘稠；上皮受損導致纖毛細胞脫落，杯狀細胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細胞比例無明顯增加，并有血漿滲出目前十頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點粘液成分改變使上皮細胞粘液層的化學免疫屏障功能的喪失Reference:DuncanFRogers.RespirCare2007;52(9):1176–1193.粘液層纖毛、微絨毛層上皮細胞層呼吸道粘液分泌是氣道第一道防御屏障的重要組成部分，在維持氣道濕化、協(xié)助上皮細胞功能等方面起著重要作用。目前十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道上皮細胞間緊密連接功能紊亂，使上皮細胞物理屏障喪失Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244正常氣道上皮哮喘氣道上皮水平成像豎直成像共聚焦顯微鏡下，氣道上皮細胞功能結構紊亂，物理屏障功能喪失；目前十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道上皮細胞功能受損，導致炎癥通路激活Reference:StephenTetal.Epitheliumdysfunctioninasthma.JAllergyClinImmunol.2007;120(6):1233–1244氣道上皮細胞功能受損，激活炎癥通路，表現(xiàn)為氣道炎癥細胞浸潤、氣道高反應性；目前十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點多項研究證實：哮喘小氣道炎癥較大氣道炎癥更嚴重嗜酸性粒細胞(EG2)/mm2氣道內徑(mm)2001000>2<2SmallairwaysLargeairwaysn=16**p<0.05vs.smallairways哮喘患者小氣道的嗜酸性粒細胞增加，較大氣道炎癥細胞計數(shù)更高；1.ContoliMetal.Allergy

2010;65:141-151.2.Adaptedfrom:HamidQ,etal.JAllergyClinImmunol1997;100:44-51.目前十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘小氣道提前關閉，表現(xiàn)FEF25-75和RV改變Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小氣道提前關閉，使肺泡殘余氣體容積增加、小氣道外周阻力上升、小氣道上皮受壓；NormalAirtrappingFVCFVCRVRV目前十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點小氣道壓力增加誘導炎癥介質TGF-β2和ET-1的釋放Reference:TschumperlinDJ,etal.AJRCMB2003氣道上皮受壓HB-EGFTGF-β2ET-1氣道壁重塑粘液分泌增加上皮細胞120030020010008004000**24hEndothelin-1**24hTGF-β2ET-1(pg/mL)TGF-β2(pg/mL)B/LControlCompression目前十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點小氣道上皮細胞受壓激活EGF/EGFR自分泌通路Reference:AmJRespirCellMolBiol32.373–380,2005Theepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)isimplicatedinmultipleprocessesinairwaybiology.哮喘患者EGF通路的激活，與杯狀細胞增生、上皮細胞修復及小氣道重塑密切相關；目前十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘急性發(fā)作的48小時-1周，小氣道ASM中EGF濃度顯著增加Reference:AmJPhysiolLungCellMolPhysiol304:L853–L862,2013.ControlAsthma48小時后ASM中EGF濃度1周時ASM中EGF濃度目前十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道上皮中杯狀細胞EGF表達上調（箭頭所示）Reference:AmJRespirCritCareMedVol157.pp1907–1912,1998哮喘患者氣道中，EGF表達情況較正常氣道，明顯增加（上皮細胞、杯狀細胞、基膜、平滑肌細胞）；A-control，B-asthma目前十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點EGFR通路的激活，使小氣道杯狀細胞數(shù)量增加、高粘液分泌Reference:BartN.NatureMedicine.2012;684-693哮喘患者的氣道上皮細胞中杯狀細胞的比例，隨外界刺激伴上皮細胞受損、炎癥因子激活、EGFR表達上調，促使柱狀上皮細胞或克拉細胞向杯狀細胞轉化，表現(xiàn)小氣道粘液高分泌。EGFR激活、TH2通路的激活、炎癥介質的釋放轉化柱狀細胞杯狀細胞粘液高分泌粘液成分的改變目前二十頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道粘液高分泌影響肺功能數(shù)據(jù)源于丹麥哥本哈根的一項研究，入選30-79歲女性5354名，男性4081名慢性粘液高分泌與FEV1的下降和再入院風險密切相關Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535目前二十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點致死性哮喘的肺Reference.AmJRespirCritCareMedVol164.ppS28–S38,2001目前二十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道黏液高分泌與患者肺功能下降明顯相關N=9435（Male＝4081，F(xiàn)emale＝5354）,CopenhagenCityHeartStudy與無粘液分泌組相比，粘液高分泌導致FEV1的顯著下降Reference:VestboJ,VestboJ,etal.AJRCCM.1996,153:1530-535目前二十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氣道黏液高分泌與患者預后不良密切相關Reference:LangeP,etal.Thorax1990;45:579-585伴有氣道黏液高分泌和肺功能減弱患者的預后更差，死亡風險更高目前二十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點中性粘蛋白支氣管粘液腺酸性粘蛋白氨溴索呼吸道黏液的粘稠度降低氨溴索調節(jié)氣道漿液與黏液的分泌促進排痰裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細胞對Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強了對水分的結合，從而降低痰液粘稠度；增加溶膠層的深度,恢復纖毛的活動空間及物理支持。JPharmPharmacol.1991;43:841.中國急救醫(yī)學.2001;21:59.25粘液高分泌治療目前二十五頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點氨溴索降低痰液的粘稠度Respiration1987;51(Suppl.1):37-4126135710天數(shù)3210平均痰液粘稠度(評分)*氨溴索安慰劑*評分由研究人員根據(jù)具體情況進行評分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流動性很好）粘液高分泌治療目前二十六頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點目前臨床檢測小氣道功能的方法Reference.1.VirchowJC.Pneumologie2009;63Suppl2:S96-101.2.Figureadaptedfrom:WeibelER.MorphometryoftheHumanLung.1963小氣道功能臨床檢測方法:肺功能檢測(FEF25-75,andRV)IOSFeNOeNOHRCTNitrogenwashout目前二十七頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點呼出氣體性質收集的原理圖Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.目前二十八頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點NO交換動力學的兩室模型Reference.JApplPhysiol91:477–487,2001.目前二十九頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點示意圖：包含濃度為Calv的NO的肺泡間隔以及傳導氣道Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000目前三十頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點1例哮喘患者的光學相干斷層掃描（OCT）圖像周圍氣道內的反應性增加是常見于哮喘患者的典型模式，不同水平的自發(fā)性的支氣管收縮導致氣體滯留已經(jīng)被證實是將來哮喘發(fā)作的主要危險因素。Reference.AmJRespirCritCareMedVol161.pp1218–1228,2000目前三十一頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點與小氣道病變可能相關的哮喘類型夜間哮喘1,2重度哮喘3過敏性哮喘4,5輕度哮喘6,7運動后誘發(fā)哮喘81.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

1996;154:1505-10;2.KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

2001;163:1551-6;3.In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed

2000;161:1902-1906;4.D’AmatoG,etal.EurRespirJ

2002;20:763-776;5.ZeidlerMR,etal.JAllergyClinImmunol

2006;118:1075-1081;6.WagnerEM,etal.AmRevRespirDis

1990;141:584-8;7.HydeDM,etal.JAllergyClinImmunol

2009;124:S72-7;8.KaminskyDA,etal.AmJRespirCritCareMed

1995;152:1784-90.目前三十二頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點哮喘患者夜間外周阻力增加提示小氣道病變的存在早晨4點檢測的外周阻力Adaptedfrom:KraftM,etal.AmJRespirCritCareMed

2001;163:1551-6.Peripheralresistancerelativetocontrols(cmH2O/mL/min)小氣道功能異常是夜間哮喘癥狀加重的原因*p<0.05betweenthegroups目前三十三頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點重度哮喘患者的閉合容積/肺活量的比值提示小氣道病變與穩(wěn)定型哮喘相比，重度哮喘患者的CV/VC比值增加提示“小氣道病變”，具有統(tǒng)計學差異；%predicted*FEV1RVCV/VC穩(wěn)定性哮喘(n=15)難以控制的哮喘(n=15)92.9%89.0%100.9%113.1%98.8%159.5%*p=0.024vs.stableasthmaRV:residualvolume:CV:closingvolume;VC:vitalcapacity;FEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecondAdaptedfrom:In‘tVeenJC,etal.AmJRespirCritCareMed2000;161:1902-1906.目前三十四頁\總數(shù)三十七頁\編于十八點與健康小氣道相比，即使是中度哮喘，其外周阻力顯著增加1.Adaptedfrom:WagnerEM,etal.AmRevRespirDis1990;141:584-8.2.HydeDM,etal.JAlle