藥物設計的基本原理和方法

*早期尋找新藥方法多是基于經驗和嘗試，經過大量化合物篩選與偶然發(fā)覺。*伴隨生命科學相關學科在上世紀后半期快速發(fā)展，定量構效關系、合理藥品設計、計算機輔助藥品設計、組合化學、高通量篩選等新技術、新方法不停涌現(xiàn)，新藥設計學也應運而生。

p161藥物設計的基本原理和方法第1頁人類基因組學與新藥設計1990年10月1日，被譽為生命“登月計劃”國際人類基因組計劃（humangenomeprogram）正式開啟，我國作為六個參加國家之一，負擔了1%測序任務。人類基因組計劃意在說明人類基因組30億個堿基正確序列，發(fā)覺全部些人類基因并搞清其在染色體上位置，破譯人類全部遺傳信息。

2藥物設計的基本原理和方法第2頁人類基因組學與新藥設計年6月26日，參加人類基因組計劃美、英、日、法、德、中6個國家16個研究中心聯(lián)合宣告人類基因組草圖繪制完成。人類基因組草圖是覆蓋人大部分基因組、準確率超出90%DNA序列圖。從這一時刻開始，人類第一次在分子水平上全方面地認識了自己，從此人類歷史進入了一個嶄新時代——后基因組時代。3藥物設計的基本原理和方法第3頁17MARCHVOL287SCIENCE,1960治療藥品作用靶點治療藥品作用靶點總數(shù)4834藥物設計的基本原理和方法第4頁藥物靶標據(jù)預計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在蛋白質藥品靶標，其中最少有1萬個能夠作為尋找新藥靶標。5藥物設計的基本原理和方法第5頁藥品設計方法以受體為靶點，可分別設計受體激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設計鈉、鉀和鈣離子通道激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

p166藥物設計的基本原理和方法第6頁藥品設計兩個階段（p16)先導化合物發(fā)覺（leaddiscovery）先導化合物優(yōu)化（leadoptimization）先導化合物（leadcompound）簡稱先導物，又稱原型物，是經過各種路徑得到含有一定生理活性化學物質。7藥物設計的基本原理和方法第7頁因為先導化合物存在著一些缺點，如活性不夠高，化學結構不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質不合理等等，需要對其進行化學修飾，深入優(yōu)化使之發(fā)展為理想藥品，這一過程稱為先導化合物優(yōu)化。

8藥物設計的基本原理和方法第8頁第一節(jié)

先導化合物發(fā)覺方法和路徑

Approachesforleaddiscovery

9藥物設計的基本原理和方法第9頁一、從天然藥品活性成份中取得

(FromActiveComponentofNaturalResources)（1）植物起源p17青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導物，發(fā)覺蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導物，發(fā)覺多西他賽等。10藥物設計的基本原理和方法第10頁青蒿素系列11藥物設計的基本原理和方法第11頁（2）微生物起源p18美伐他汀和洛伐他汀，起源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑LeadCompound。后開發(fā)了人工合成阿托伐他?。∟o.1）12藥物設計的基本原理和方法第12頁（3）動物起源九肽替普羅肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：起源于巴西毒蛇，以此為先導物，發(fā)覺了ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新影響重大抗高血壓藥品。13藥物設計的基本原理和方法第13頁（4）海洋生物起源?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，含有強心作用，以此為先導物，得到一些重組蛋白。14藥物設計的基本原理和方法第14頁二、經過分子生物學路徑取得

（FromMolecularBiologyResearch)生物化學、分子生物學和藥理學發(fā)展，為尋找含有生物活性先導化合物開辟了遼闊領域，為藥品分子設計提供了新靶點和先導物。如酶、受體、離子通道發(fā)覺為新藥設計提供了基礎。又稱：基于結構藥品設計p1915藥物設計的基本原理和方法第15頁組胺：體內生物活性物質，以此為先導物，發(fā)覺了替丁類抗?jié)兯幤贰?6藥物設計的基本原理和方法第16頁三、經過隨機機遇發(fā)覺

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素發(fā)覺2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結構改造，發(fā)覺β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

17藥物設計的基本原理和方法第17頁四、從藥品代謝產物中發(fā)覺

(FromMetabolites)

藥品在體內經過生物轉化后，有些藥品代謝產物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥品代謝產物恰好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到藥品代謝產物，可直接作為藥品使用，也可作為先導化合物，進行深入結構修飾和優(yōu)化。18藥物設計的基本原理和方法第18頁比如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導物開發(fā)了大量磺胺類藥品。19藥物設計的基本原理和方法第19頁從代謝產物開發(fā)新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定20藥物設計的基本原理和方法第20頁五、從臨床藥品副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結核藥品,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導物→結構優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥21藥物設計的基本原理和方法第21頁又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)覺了抗精神病藥品氯丙嗪。（2）西地那非---一個磷酸二酯酶抑制劑類藥品。最初作為心血管疾病藥品投入臨床，以后發(fā)覺它副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結果，不少試用者拒絕交回，……22藥物設計的基本原理和方法第22頁六、從藥品合成中間體中發(fā)覺(FromSyntheticIntermediates)

一些藥品合成中間體，因為與目標化合物結構上有相同性，經過篩選也可發(fā)覺先導化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

23藥物設計的基本原理和方法第23頁安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷中間體，后發(fā)覺安西他濱不但含有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。24藥物設計的基本原理和方法第24頁七、經過計算機輔助藥品篩選尋找

（ByVirtualScreening）利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)覺先導化合物。包含：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指假如一個化合物違反了以下規(guī)則中任意兩條就極難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵給體不超出5個，氫鍵接收體不超出10個。25藥物設計的基本原理和方法第25頁（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結構新奇性篩選（5）與受體對接研究26藥物設計的基本原理和方法第26頁八、經過組合化學取得

（ByCombinatorialChemistry）

組合化學是利用一些基本小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣有機小分子化合物經過化學或生物合成方法，系統(tǒng)地重復以共價鍵裝配成不一樣組合，構建含有結構多樣性化合物庫。組合化學能高效、大批量合成化合物，配合高通量篩選，大大地加速了先導化合物發(fā)覺速度。27藥物設計的基本原理和方法第27頁九、其它新發(fā)展方法

(NewMethodsfordrugdiscover)

1、反義寡核苷酸

2、綜合技術平臺

28藥物設計的基本原理和方法第28頁對先導化合物進行合理結構修飾，這種過程和方法稱為先導化合物優(yōu)化（LeadOptimization）。p25第二節(jié)

先導化合物優(yōu)化

（LeadOptimization）

29藥物設計的基本原理和方法第29頁先導化合物優(yōu)化可分為：（1）傳統(tǒng)化學方法（2）當代方法:包含CADD和3D-QSAR（在第三章介紹）30藥物設計的基本原理和方法第30頁先導化合物優(yōu)化普通方法一、烷基鏈或環(huán)結構改造

二、生物電子等排原理三、前藥原理四、軟藥五、硬藥六、孿藥七、定量構效關系研究31藥物設計的基本原理和方法第31頁一、烷基鏈或環(huán)結構改造1、成環(huán)或開環(huán)鎮(zhèn)痛藥嗎啡→哌替啶32藥物設計的基本原理和方法第32頁33藥物設計的基本原理和方法第33頁2、插烯原理（vinylogues）（烷基鏈局部降低雙鍵或引入雙鍵）抗癲癇藥胡椒堿→桂皮酰胺類衍生物3、烴鏈同系化原理利福平（甲基哌嗪）→利福噴?。ōh(huán)戊基哌嗪）34藥物設計的基本原理和方法第34頁電子等排體(Isostere)是指含有相同數(shù)目標原子、相同電子總數(shù)、相同電子排列分子或原子團，因而又稱同電異素體.凡含有相同物理和化學性質，又能產生相同或相反生物活性基團或分子都稱為“生物電子等排體”。生物電子等排可分為經典電子等排和非經典電子等排。二、生物電子等排（Bioisosteris）p2735藥物設計的基本原理和方法第35頁表2-1經典電子等排體

一價二價三價四價環(huán)內等排體

F,OH,NH2,CH3-O--N==C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S--P==N+=-S-Br-Se--As==P+=-O-I-Te--Sb==As+=-NH--CH==Sb+=36藥物設計的基本原理和方法第36頁非經典電子等排體范圍較廣，包含（1）能產生相同或相拮抗生理作用生物電子等排體；（2）疏水性、電性和空間效應等主要參數(shù)類似電子等排體。37藥物設計的基本原理和方法第37頁38藥物設計的基本原理和方法第38頁39藥物設計的基本原理和方法第39頁可到達四個目標（1）用生物電子等排體替換時，得到相同藥理活性。

40藥物設計的基本原理和方法第40頁（2）用生物電子等排體替換時，可能產生拮抗作用。假如替換HF原子在生物反應中最終要除去話，則可能產生拮抗作用。這是因為C-F鍵相當穩(wěn)定，在生理條件下不易斷裂，能在分子水平代替正常代謝物坑騙性地摻入生物大分子。結果造成致死合成.

41藥物設計的基本原理和方法第41頁（3）用生物電子等排體替換時，毒性可能會比原藥降低。如：鈣敏化藥伊索馬唑42藥物設計的基本原理和方法第42頁（4）用生物電子等排體替換時，還能改進原藥藥代動力學性質。

血藥濃度增加,作用時間延長.43藥物設計的基本原理和方法第43頁3.生物電子等排體設計主要方法（1）經典生物電子等排體：見各章

（2）環(huán)等當體（ringequivalents）。一些不一樣芳香環(huán)和雜環(huán)相互替換后，可產生相同生物活性，這些環(huán)被稱為環(huán)等當體。44藥物設計的基本原理和方法第44頁環(huán)等當體替換適合用于任何可能環(huán)系統(tǒng)之間，比如H2受體拮抗劑：西米替丁雷尼替丁法莫替丁羅沙替丁45藥物設計的基本原理和方法第45頁（3）環(huán)與非環(huán)等排體以下化合物均含有抗炎活性：46藥物設計的基本原理和方法第46頁（4）極性效果相同基團羧基是酸性極性基團，在結構修飾中，常以異羥肟酸、磺酰氨基以及一些酸性雜環(huán)如四唑、羥基噻唑等替換。

又如:氯沙坦-替米沙坦p24647藥物設計的基本原理和方法第47頁（5）官能團反轉(p138-139)

48藥物設計的基本原理和方法第48頁三、前藥原理前藥（Prodrug）是指一類在體外無活性或活性較小，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而產生藥理作用化合物。在體內起作用藥品稱為原藥。前藥修飾是藥品潛伏化方法一個。

p3149藥物設計的基本原理和方法第49頁前藥設計目標1．提升藥品選擇性2.增加藥品化學穩(wěn)定性3.延長藥品作用時間4.改進藥品吸收，提升生物利用度

5.改進藥品溶解性

6.降低藥品毒副作用

7.消除藥品不宜性質（如苦味），使病人輕易接收50藥物設計的基本原理和方法第50頁前藥修飾方法1．形成酯基前藥修飾含有醇羥基、酚羥基或羧酸基團藥品2．形成酰胺前藥修飾胺類、羧酸類藥品3．形成亞胺或其它活性基團活性結構中含有氨基或羰基藥品能夠形成亞胺羰基類能夠形成Schiff’s堿、肟、縮醛或縮酮等p3251藥物設計的基本原理和方法第51頁1.提升藥品選擇性5-氨基水楊酸是潰瘍性結腸炎慣用藥，口服后，在小腸完全吸收，抵達有效作用部位結腸藥量極少。做成前藥5-氨基水楊酰甘氨酸，在胃和小腸不易吸收，到結腸后被對應水解酶催化水解，釋放出5-氨基水楊酸。

52藥物設計的基本原理和方法第52頁2.增加藥品穩(wěn)定性前列腺素E2化學性質不穩(wěn)定，做成前藥，穩(wěn)定性增加。53藥物設計的基本原理和方法第53頁3.延長藥品作用時間p33氟奮乃靜作用時間僅一天。制成癸酸酯可連續(xù)2~4周，適合用于需要長久用藥及不合作精神分裂癥患者。54藥物設計的基本原理和方法第54頁4.改進藥品吸收，提升生物利用度又如：氨芐西林匹氨西林，侖氨西林（p33)55藥物設計的基本原理和方法第55頁5.改進藥品溶解性撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥，水溶性小，只能口服。鹽酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射劑。治療手術疼痛和癌癥疼痛效果好。56藥物設計的基本原理和方法第56頁6.降低藥品毒副作用減小對胃腸道制激性

又如抗腫瘤藥：美法侖氮甲57藥物設計的基本原理和方法第57頁7.消除藥品不宜性質（如苦味），使病人輕易接收58藥物設