北京市藥品質量受權人專項培訓教程

北京市藥品質量受權人培訓北京賽科藥業(yè)有限責任企業(yè)張玉琨11北京市藥品質量受權人專項培訓教程第1頁北京市藥品質量受權人培訓內容1質量管理決定權行使－工藝驗證和關鍵工藝參數同意2質量管理決定權行使－工藝規(guī)程和主批生產統(tǒng)計同意3質量管理否決權行使－關鍵物料供給商審計北京市藥品質量受權人專項培訓教程第2頁質量管理決定權行使－工藝驗證和關鍵工藝參數同意1.法規(guī)要求2.概念：驗證定義PV定義驗證目標PV驗證四種類型產品/工藝生命周期驗證流程3.關鍵工藝參數確實定北京市藥品質量受權人專項培訓教程第3頁質量管理決定權行使－工藝驗證和關鍵工藝參數同意4.工藝驗證實施PV前提條件、PV方案組成、PV職責劃分、取樣計劃PV偏差處理、產品轉移與工藝驗證5.連續(xù)工藝核實6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第4頁1.法規(guī)要求-GMP（1998年修訂）第五十七條 藥品生產驗證應包含廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。第五十八條 產品生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量主要原因，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。第五十九條 應依據驗證對象提出驗證項目、制訂驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證匯報，由驗證工作責任人審核、同意。第六十條驗證過程中數據和分析內容應以文件形式歸檔保留。驗證文件應包含驗證方案、驗證匯報、評價和提議、同意人等。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第5頁1.法規(guī)要求-GMP（1998年修訂）

附錄一.總則藥品生產過程驗證內容必須包含:空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產工藝及其變更設備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產過程驗證內容還應增加：滅菌設備藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)北京市藥品質量受權人專項培訓教程第6頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證148條企業(yè)廠房、設施、設備和檢驗儀器應經過確認和驗證，應采取經過驗證生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持連續(xù)驗證狀態(tài)。149條企業(yè)應確定需要進行確實認和驗證工作，以證實其特定操作關鍵部分是受控。150條企業(yè)確認和驗證工作關鍵信息應在驗證總計劃中以文件形式清楚說明。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第7頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證

151條應建立確認和驗證文件和統(tǒng)計，并能以文件和統(tǒng)計證實到達以下預定目標：設計確認（DesignQualification或DQ）應證實廠房、輔助設施、設備設計符合本規(guī)范要求；安裝確認（InstallationQualification或IQ）應證實廠房、輔助設施和設備建造和安裝符合設計標準；北京市藥品質量受權人專項培訓教程第8頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證

運行確認（OperationalQualification或OQ）應證實廠房、輔助設施和設備運行符合設計標準

；性能確認（PerformanceQualification或PQ）應證實廠房、輔助設施和設備在正常操作方法和工藝條件下能連續(xù)有效地符合標準要求。工藝驗證（ProcessValidation或PV）應證實一個生產工藝在要求工藝參數下能連續(xù)有效地生產出符合預定用途、符合藥品注冊同意或要求要求和質量標準產品。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第9頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證

152條采取新生產處方或生產工藝前，應驗證其對常規(guī)生產適用性。生產工藝在使用要求原輔料和設備條件下，應能一直生產出符合預定用途、符合藥品注冊同意或要求要求和質量標準產品。153條關鍵生產工藝和操作規(guī)程應定時進行再驗證，確保其能夠到達預期結果。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第10頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證

154條當影響產品質量主要原因，如原輔料、與藥品直接接觸包裝材料、生產設備、生產環(huán)境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法及其它原因發(fā)生變更時，應進行確認或驗證，必要時，還應經過藥品監(jiān)督管理部門同意。155條清潔方法應經過驗證，證實其清潔效果，以有效預防污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及對應取樣回收率、殘留物性質和程度、殘留物檢驗方法靈敏度等原因。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第11頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證156條確認和驗證不應視為一次性行為，首次確認和驗證后應依據產品質量回顧分析情況進行再驗證。157條企業(yè)應在驗證總計劃或其它相關文件中要求廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法保持連續(xù)驗證狀態(tài)。158條應依據驗證對象制訂驗證方案，并經過審核、同意。驗證方案應明確實施驗證職責。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第12頁1.法規(guī)要求-GMP(09征求意見稿)

第七章確認與驗證159條驗證應按照預先確定和同意方案實施；驗證工作完成后，應寫出驗證匯報，并經審核、同意。驗證結果和結論（包含評價和提議）應有統(tǒng)計并存檔。160條應依據驗證結果建立生產工藝規(guī)程和操作規(guī)程。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第13頁2.1驗證定義驗證是一項證實活動，依據GMP，證實全部規(guī)程、工藝、設備、原料、行為或系統(tǒng)可真正產生預期結果。(FDA-GMP)驗證是指：證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確定能到達預期結果有文件證實一系列活動。(SFDA-1998修訂)證實任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能到達預期結果有文件證實一系列活動。（SFDA-GMP09征求意見稿）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第14頁2.2工藝驗證定義

建立文件證據，提供高度確保，特殊工藝生產產品，將一直如一滿足其預定規(guī)范與質量屬性。（FDA)工藝驗證（ProcessValidation或PV）應證實一個生產工藝在要求工藝參數下能連續(xù)有效地生產出符合預定用途、符合藥品注冊同意或要求要求和質量標準產品。(SFDA-GMP09征求意見稿)北京市藥品質量受權人專項培訓教程第15頁2.3工藝驗證目標工藝是物料、設備和規(guī)程綜合表達。企業(yè)應確定需要進行確實認和驗證工作，證實其產品工藝是受控，符合預期目標，能為產品質量提供可靠確保。使藥品生產符合其預期使用目標，確保產品質量、安全性和有效性。是藥品管理法和法規(guī)要求，必須實施才易經過藥檢部門檢驗。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第16頁2.4工藝驗證四種類型

前驗證（ProspectiveValidation)同時驗證(ConcurrentValidation)回顧性驗證(RetrospectiveValidation)再驗證(Re-Validation)工藝驗證分成四種類型北京市藥品質量受權人專項培訓教程第17頁2.4.1前驗證（1）

ProspectiveValidation前驗證是產品工藝正式投入生產前或產品放行前進行驗證行為，它是建立證據證實，使用依據工藝研發(fā)、放大生產以及主要批次生產所確定工藝參數生產規(guī)程，能夠（以商業(yè)生產規(guī)模）可靠地生產出符合預期質量產品。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第18頁2.4.1前驗證（2）

ProspectiveValidation需要尤其強調--驗證不是研發(fā)，所以，關鍵性工藝參數確實定或“挑戰(zhàn)”不是驗證目標。相反，驗證目標是對于關鍵參數正常工作范圍確實認（此范圍在之前被證實為“證實可接收范圍”），也就是說，在此范圍內工藝參數改變不影響成品質量。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第19頁2.4.1前驗證（3）

ProspectiveValidation前驗證是在以下兩種產品銷售前進行驗證行為，新產品或在修訂過生產工藝下生產產品，而且這些修訂可能影響產品質量。前驗證應該最少生產三個連續(xù)、成功批次。這三個批次必須符合預先設定驗證要求北京市藥品質量受權人專項培訓教程第20頁2.4.2同時驗證（1）

ConcurrentValidation在常規(guī)商品批次生產同時進行驗證，即從工藝實際運行過程中取得數據來確立文件依據，以證實某項工藝到達預計要求活動。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第21頁2.4.2同時驗證（2）

ConcurrentValidation接收同時驗證前提（同時滿足）：此種產品批次少。有完善取樣計劃，即生產及工藝條件監(jiān)控比較充分有經過驗證檢驗方法，方法靈敏度及選擇性等比很好；對所驗證產品或工藝已經有相當經驗及把握北京市藥品質量受權人專項培訓教程第22頁2.4.2同時驗證（3）

ConcurrentValidation應該注意到這種驗證方式可能帶來產品質量方面風險，切勿濫用這種驗證方式。為此，在同時驗證驗證方案中，要明確要求在驗證工作全方面完成之前放行此驗證批次產品必要條件。FDA在“CPGSec.490.100”文件中僅支持罕見藥、使用期短、放射性藥品等，可采取同時驗證方式，但需與由FDA聯絡，由其對應管理當局來評定。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第23頁2.4.3回顧性驗證（1）

RetrospectiveValidation回顧性驗證是對已投入使用生產工藝、過程質量控制與質量控制數據對已銷售產品生產規(guī)程驗證。經過對其積累一定批次(最少要分析10個連續(xù)批次—從統(tǒng)計角度與FDA角度，甚至20個批次才能接收。)歷史數據進行分析，以證實該工藝到達預定接收指標活動。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第24頁2.4.3回顧性驗證（2）

RetrospectiveValidation實際上，回顧性驗證經常出現意外工作或令人失望事情。原因很簡單：在過去幾年中，GMP關于文件要求已顯著增加。作為結果統(tǒng)計等質量已得到不停改進?，F在看看舊文件，經常發(fā)覺，所記統(tǒng)計不能被解釋，因為它們是不完整或不一致而且不能確保連續(xù)可追蹤性?；仡櫺则炞C標準上不被采取。不提議允許制劑產品實施回顧性驗證。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第25頁

2.4.4再驗證（1）

Re-Validation驗證狀態(tài)不是靜止，不能被看作是一次性活動再驗證意味著前驗證（部分）重復，是廠房、系統(tǒng)、設備/儀器、工藝或物料經過前驗證并在使用一個階段以后進行，意在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移或發(fā)生變更以及關鍵工藝在要求周期內而進行驗證。再驗證可分為：強制性周期再驗證、改變性再驗證、未有改變情形下定時再驗證。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第26頁

2.4.4再驗證（2）

Re-Validation:如產品滅菌釜，正常情況下須每年作1次再驗證。培養(yǎng)基灌裝每年最少應作2次。：關鍵設備大修或更換；批次量數量級變更；趨勢分析中發(fā)覺有系統(tǒng)性偏差；生產工藝或相關規(guī)程變更。程控設備經過一定時間運行。:關鍵工藝，即使在設備及規(guī)程沒有變更情況下也要求定時進行再驗證。強制性周期再驗證改變性再驗證

未有改變情形下定時再驗證北京市藥品質量受權人專項培訓教程第27頁2.5工藝生命周期試驗批研發(fā)階段改進階段商業(yè)批驗證階段使用階段關閉變更階段中試批商業(yè)批北京市藥品質量受權人專項培訓教程第28頁2.5工藝驗證生命周期（1）

ProcessValidation

LifecycleConform確認Design設計Monitor監(jiān)控Assess評定北京市藥品質量受權人專項培訓教程第29頁2.5工藝驗證生命周期（2）

ProcessValidationLifecycle設計（Design)：即第一階段：工藝設計，目標是設計一個適合于商業(yè)化生產工藝，能夠一直如一地生產出滿足其關鍵質量屬性地產品確認（Conform):即第二階段：工藝確認（工藝驗證）監(jiān)控（Monitor):

即第三階段：連續(xù)工藝核實北京市藥品質量受權人專項培訓教程第30頁2.5工藝驗證生命周期（3）

ProcessValidationLifecycle經過從日常商業(yè)批生產監(jiān)控中獲取數據監(jiān)控關鍵工藝和操作參數（采取適當統(tǒng)計工具）監(jiān)控產品質量特征（比如：穩(wěn)定性、質量標準符合性）監(jiān)控員工培訓，物料、設備、設施和SOP等變更等調查偏差、OOS根本原因，實施預防糾正辦法其它辦法北京市藥品質量受權人專項培訓教程第31頁2.5工藝驗證生命周期（4）

ProcessValidationLifecycle評定（Assess):評定監(jiān)控數據最少要每年對產品質量進行年度回顧對OOS/OOT、偏差等進行匯總分析評定工藝和產品改變影響將工藝顯著偏移、改變，以及工藝重大變更反饋到工藝設計階段，即再研究、補充注冊等過程數據趨勢，比如：實時、每個月、季度回顧等基于已經有數據，評定提升監(jiān)控/取樣需要，或者降低監(jiān)控頻次可能北京市藥品質量受權人專項培訓教程第32頁2.6驗證流程

－驗證階段劃分

設計安裝準備開啟連續(xù)生產

體系與次級安裝確認運行確認預性能年度產品審核體系定義(IQ)(OQ)確認(PQ)研發(fā)匯報校準改變控制

安裝確認/運行確認階段性能確認階段

培訓驗證時間北京市藥品質量受權人專項培訓教程第33頁3.關鍵工藝參數確實定目標：對試驗室提出常規(guī)生產方法進行“挑戰(zhàn)”，首先，經過試驗室規(guī)模批次(商業(yè)批量1/100－1/1000），是確定關鍵工藝參數有效方法依據階段，進行完整評定和確定中試批（優(yōu)化批、申報批）作為工藝改進階段（最少商業(yè)批量10％），完成：確定生產工藝難點和關鍵點（工藝參數設計范圍）確定最適合于進行大生產設備和方法確定關鍵物料供給商質量標準相關規(guī)程和文件接下來，可準備一個針對商業(yè)批量正式驗證計劃

北京市藥品質量受權人專項培訓教程第34頁3.關鍵工藝參數確實定試驗室試驗批商業(yè)批生產中間研究過程處方選擇工藝優(yōu)化驗證3個商業(yè)批量批次銷售產品主要變更1.干燥失重確認2.潤滑劑確認等(經過書面方案)文件工藝優(yōu)化驗證方案抽樣計劃檢驗計劃驗證匯報在下述情況下產品需再驗證1.引進新工藝設備2.主要工藝改變關鍵批次申報批制備---藥品研發(fā)階段工藝選擇放大生產工藝確認試驗室試驗批北京市藥品質量受權人專項培訓教程第35頁3.關鍵工藝參數確實定工藝優(yōu)化和放大批研究作用：是連接工藝研發(fā)試驗室和商業(yè)生產之間橋梁工藝優(yōu)化階段產品用途：可能用以支持常規(guī)穩(wěn)定性研究，以及臨床前/臨床研究。批量：10%商業(yè)生產批量（固體口服則或10萬片(粒)，選此兩個值中較大值）產品注冊申報北京市藥品質量受權人專項培訓教程第36頁3.關鍵工藝參數確實定配料比、加料次序、料液濃度、反應溫度、PH、壓力、攪拌速度、反應時間等。原料藥關鍵工藝參數：北京市藥品質量受權人專項培訓教程第37頁3.關鍵工藝參數確實定工藝變量工藝步驟工藝參數及結果研究Tobecontinued粉碎、過篩粒徑分布顆粒外形等過篩目數進料速度轉速等流化床制粒、干燥、整粒粒徑分布堆密度/拍實密度干燥失重等進/出風溫度產品溫度霧化壓力干燥時間風量等北京市藥品質量受權人專項培訓教程第38頁工藝變量工藝步驟工藝參數及結果研究Tobecontinued總混（預混）混合均勻度粒徑分布堆密度/拍實密度顆粒流動性等混合速度混合時間等Cont’dPartI總混（加潤滑劑）混合均勻度粒徑分布堆密度/拍實密度顆粒流動性壓片階段特征（脆碎度、硬度）等混合速度混合時間潤滑劑加入時間、方法等3.關鍵工藝參數確實定北京市藥品質量受權人專項培訓教程第39頁工藝變量工藝步驟工藝參數及結果研究3.關鍵工藝參數確實定壓片外觀、片重差異硬度、脆碎度片厚、水分崩解/溶出度含量、含量均勻度主壓壓力填料器轉速產量等Cont’dPartII包衣外觀、硬度、含量每片增重量溶出度殘留溶劑等進/出風溫度噴液速度噴液槍離片床距離噴液角度霧化壓力等北京市藥品質量受權人專項培訓教程第40頁4.工藝驗證實施

工藝驗證標準:工藝是確定。產品必須滿足預設質量標準。驗證調查范圍和深度是依據風險評定。工藝是受控，而且是可再現。符合預先確定驗收標準統(tǒng)計驗證結果是全方面，正確和可追溯。需在GMP條件下進行需要在生產企業(yè)開始商業(yè)化銷售之前完成北京市藥品質量受權人專項培訓教程第41頁4.1工藝驗證實施-前提條件（1）1.驗證總計劃-確認和驗證工作關鍵信息以文件形式清楚說明展現出整個驗證操作、組織結構、內容與計劃綜述。關鍵部分被列成目錄與計劃時間表。2.廠房、設施確認－證實廠房、關鍵公用設施與輔助系統(tǒng)（如：純化水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、倉庫等）設計、安裝、運行到達設計要求并符合GMP要求。3.設備確認－設計設備和檢驗儀器安裝及使用一直能滿足預期功效。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第42頁4.1工藝驗證實施-前提條件（2）4.校正狀態(tài)－關鍵儀器和控制設施必須在工藝驗證之前經過校正并合格。5.注冊資料和研發(fā)匯報(Developmentreport)：描述關于工藝流程；物料、產品、中間體質量標準、方法、控制程度；設備適用性；詳細生產規(guī)程（在PQ之前必須區(qū)分關鍵工序參數，并建立相關控制、監(jiān)控規(guī)程。）及批生產統(tǒng)計。為工藝驗證提供技術參數起源。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第43頁4.1工藝驗證實施-前提條件（3）6.分析方法－除了藥典方法或其它被認可方法需進行確認外，全部分析方法應該經過驗證，以確證其在實際情況中適用性。7.清潔方法確認并驗證8.對應支持性SOP已建立。9.PQ-不和VP同時,應先完成10.選擇適當驗證方法－前瞻性?同時性?回顧性?還是再驗證?11.驗證方案及批生產/包裝統(tǒng)計被同意12.人員培訓北京市藥品質量受權人專項培訓教程第44頁4.2工藝驗證實施-方案組成要素（1）1.驗證范圍：（包含產品名稱、批號）2.驗證職責：各部門職責劃分3.工藝描述：工藝流程圖、操作等4.物料質量、產品處方清單5.廠房、設施、設備確認情況、設備列表6.人員培訓情況7.分析方法驗證情況北京市藥品質量受權人專項培訓教程第45頁4.2工藝驗證實施-方案組成要素（2）8.關鍵工藝參數描述9.驗證實施安排10.取樣計劃和樣品分析方法11.驗證接收標準12.環(huán)境監(jiān)控和工藝用水監(jiān)控13.變更、偏差與調查14.參考文件(比如：驗證主計劃,SOP，研發(fā)匯報，放大批次匯報，IQ/OQ/PQ匯報)北京市藥品質量受權人專項培訓教程第46頁4.3工藝驗證實施-職責劃分（例）研發(fā)部：處方開發(fā)、研究、產品注冊申報、對PV進行技術支持、指導制造部：編制PV方案（生產部分），實施PVQC：編制PV方案（取樣、檢驗部分），實施檢驗QA：審核、同意方案及匯報，生產監(jiān)控工程部：提供潔凈環(huán)境及動力能源支持供給部：采購生產用物料、檢驗用物料北京市藥品質量受權人專項培訓教程第47頁4.4工藝驗證實施-取樣計劃（例）取樣計劃包含：在取樣計劃中應該對每個抽取樣品進行詳細描述，如:地點(哪里?上－中－底)時間（什么時候?時間、頻次、開始－中間－結束)類型(怎么取?使用什么取樣工具)樣品量（多少克?毫升?多少件?）樣品數量（每次抽取多少個?）用途（含量均一度?物理特征確實定?殘留水分，等）包裝和儲存標簽（樣品序列追溯）所用檢測方法取樣人北京市藥品質量受權人專項培訓教程第48頁4.5工藝驗證實施-偏差處理與工藝不相關原因－剔除此批，補充一批即可。與工藝相關－調查原因，落實糾正辦法，再重復三批才可。假如由與工藝及設備能力不相關原因造成偏差，且偏差不造成批不合格。經過判斷可不增加驗證批次。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第49頁4.6工藝驗證實施

-產品轉移與工藝驗證北京市藥品質量受權人專項培訓教程第50頁

4.6工藝驗證實施-產品轉移與工藝驗證（委托生產工藝驗證）委托生產與自有產品工藝驗證區(qū)分：受托方能夠取得委托方注冊資料、工藝等全套資料。受托方不需要研發(fā)階段活動，其它前期準備活動同普通PV時準備工作。對原注冊資料生產、檢驗、物料等方面改變均需征得委托方書面同意，并需要由委托方向其藥監(jiān)管理當局申報同意。在受托方生產工廠可先進行一批工藝確認，然后實施3批工藝驗證。委托生產產品前期研究開發(fā)、注冊等過程由委托方負責委托生產，是將一個工藝成熟且有同意文號產品轉移到受托方生產工廠進行生產，受托方能夠將其生產工藝重現出即可。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第51頁5.連續(xù)工藝核實（1）

ContinuedProcessVerification目標：連續(xù)確保工藝能保持在商業(yè)化生產中受控狀態(tài)（即驗證狀態(tài)）好工藝設計與開發(fā)應該能預見主要變異起源，并建立適當檢測、控制或緩解戰(zhàn)略，以及適當報警與行動程度。本階段可將產品年度回顧搜集到數據評定工藝受控狀態(tài)并為工藝改進和優(yōu)化提供思緒，比如經過改變操作條件（范圍與控制點）、工藝控制、成份或中間物料特征，來改進優(yōu)化工藝。

北京市藥品質量受權人專項培訓教程第52頁由含有統(tǒng)計知識人員來開發(fā)制訂用于衡量與評價工藝穩(wěn)定和工藝能力數據搜集方案、統(tǒng)計方法和程序。程序中應說明怎樣進行趨勢分析和計算。設施、公用系統(tǒng)及設備維護是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)另一個主要方面。

應該預防對單一事件以及不能探測工藝漂移過分反應。應在工藝確認（工藝驗證）階段已經建立水平上進行連續(xù)監(jiān)測或取樣，直到取得足夠數據用以評定顯著性變異。

5.連續(xù)工藝核實（2）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第53頁慣用統(tǒng)計分析方法控制圖，統(tǒng)計過程控制（SPC）:用來對過程狀態(tài)進行監(jiān)控，并可度量、診療和改進過程狀態(tài)。直方圖:是以一組無間隔直條圖表現頻數分布特征統(tǒng)計圖，能夠直觀地顯示出數據分布情況。排列圖:又叫帕累托圖，它是將各個項目產生影響從最主要到最次要次序進行排列一個工具?？捎闷鋮^(qū)分影響產品質量主要、次要、普通問題，找出影響產品質量主要原因，識別進行質量改進機會。過程能力指數（Cp,Cpk）:分析工序能力滿足質量標準、工藝規(guī)范程度。5.連續(xù)工藝核實（3）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第54頁散布圖:以點分布反應變量之間相關情況，是用來發(fā)覺和顯示兩組數據之間相關關系類型和程度，或確認其預期關系一個示圖工具。頻數分析:形成觀察量中變量不一樣水平分布情況表。描述統(tǒng)計量分析:如平均值、最大值、最小值、范圍、方差等，了解過程一些總體特征。相關分析:研究變量之間關系親密程度，而且假設變量都是隨機變動，不分主次，處于同等地位。回歸分析:分析變量之間相互關系。

5.連續(xù)工藝核實（4）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第55頁統(tǒng)計過程控制圖（示例）5.連續(xù)工藝核實（5）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第56頁統(tǒng)計過程控制圖（示例）5.連續(xù)工藝核實（6）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第57頁直方圖5.連續(xù)工藝核實（7）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第58頁正態(tài)分布圖5.連續(xù)工藝核實（8）

ContinuedProcessVerification北京市藥品質量受權人專項培訓教程第59頁6.PV方面微弱點工藝流程、工藝參數設計缺點部分已實施工藝驗證產品，其生產工藝實際上有一定缺點，生產工藝參數及范圍設計在研發(fā)階段欠合理，造成生產出產品質量指標值不穩(wěn)定，甚至有不合格現象發(fā)生。部分產品注冊申報工藝在實際大生產中難以實現。研發(fā)：產品關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數、關鍵質量屬性設計需完善；對于新產品開發(fā)，尤其需在此方面完善。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第60頁連續(xù)工藝核實（FDA第三階段）能力欠缺，需加強沒能尤其明確對必需驗證與確認內容進行描述（什么時候進行，對哪些目標進行），因為生產操作與設備規(guī)模與復雜性都有非常大改變。企業(yè)往往不能為檢驗方提供證實文件，不能證實執(zhí)行確認活動時間與效果。6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第61頁

CP或CPK:Processcapabilityindex過程能力指數6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第62頁工藝能力調查(經過Cpk值來表達)

過程處于受控狀態(tài)符合質量標準過程處于受控狀態(tài)但有OOS情況過程處于非受控狀態(tài)有OOS情況控制上限控制下限6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第63頁從非受控工藝狀態(tài)受控工藝狀態(tài)

①過程處于非受控狀態(tài)有OOS情況②過程處于非受控狀態(tài)但符合質量標準③過程處于受控狀態(tài)有OOS情況④過程處于受控狀態(tài)符合質量標準生產中很多時候都是此情形工藝控制理想狀態(tài)6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第64頁受控工藝狀態(tài)提升（Cpk值變大）①過程處于非受控狀態(tài)有OOS情況②過程處于受控狀態(tài)有OOS情況③過程處于受控狀態(tài)符合質量標準1.控制中心值2.降低隨機擴散影響工藝控制理想狀態(tài)6.PV方面微弱點北京市藥品質量受權人專項培訓教程第65頁質量管理決定權行使－工藝規(guī)程和主批生產統(tǒng)計同意1.概念：工藝規(guī)程、主批生產統(tǒng)計2.法規(guī)要求3.內容要求4.常見問題北京市藥品質量受權人專項培訓教程第66頁1.概念-工藝規(guī)程和主批生產/包裝統(tǒng)計

工藝是物料、設備、規(guī)程綜合表達工藝規(guī)程是描述生產一定量某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產品和成品質量標準以及每批生產廚房、生產流程、操作方法、中間控制方法和注意事項一個或一套文件。包含生產工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程主批生產統(tǒng)計即原版空白統(tǒng)計，它復印件用于統(tǒng)計每批藥品生產，質量檢驗等信息全部文件和統(tǒng)計，可追溯全部與成品質量相關歷史和信息北京市藥品質量受權人專項培訓教程第67頁任何對工藝規(guī)程和主批生產/包裝統(tǒng)計變更需依據變更規(guī)程并書面同意，確定是否需要再驗證及SFDA立案或同意工藝規(guī)程和主批生產/包裝統(tǒng)計也需要定時回顧，確保一直和最新驗證結果、注冊資料及實際操作一致1.概念-工藝規(guī)程和主批生產/包裝統(tǒng)計

北京市藥品質量受權人專項培訓教程第68頁2.法規(guī)要求-工藝規(guī)程．應依據驗證結果建立生產工藝規(guī)程和操作規(guī)程。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應按制訂操作規(guī)程修訂、審核、同意。．每種藥品每種生產批量均應有對應經正式同意生產處方和生產工藝，每種藥品每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自包裝操作要求。．每批藥品均應有對應批生產統(tǒng)計，可追溯該批藥品生產歷史以及與質量相關情況。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第69頁批生產統(tǒng)計應依據現行同意工藝規(guī)程相關內容制訂。統(tǒng)計設計應防止抄錄差錯。批生產統(tǒng)計每一頁應標注藥品名稱、規(guī)格和生產批號。原版空白批生產統(tǒng)計應經過生產管理責任人和質量管理責任人審核和同意。批生產統(tǒng)計復制和發(fā)放均應按照同意書面程序進行控制并有統(tǒng)計，每批藥品生產只能發(fā)放一份空白批生產統(tǒng)計復制件。2.法規(guī)要求-批生產統(tǒng)計北京市藥品質量受權人專項培訓教程第70頁2.法規(guī)要求-批包裝統(tǒng)計每批產品或每批中部分產品包裝，都應有批包裝統(tǒng)計，可追溯該批產品包裝操作以及與質量相關情況。批包裝統(tǒng)計應依據工藝規(guī)程中與包裝相關內容制訂。統(tǒng)計設計應注意防止抄錄差錯。批包裝統(tǒng)計每一頁均應標注所包裝藥品名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。批包裝統(tǒng)計應有待包裝產品生產批號、數量以及成品生產批號和計劃數量。原版空白批包裝統(tǒng)計審核、同意、復制和發(fā)放要求同原版空白批生產統(tǒng)計。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第71頁3.1工藝規(guī)程內容要求（1）工藝規(guī)程制訂依據工藝驗證結果并符合同意注冊資料制劑工藝規(guī)程內容應包含：生產處方產品名稱和產品代碼；產品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（包含生產過程中可能消失、不在成品中出現物料），說明每一物料指定名稱、唯一代碼和用量；如原輔料用量需要折算時，還應說明計算方法；北京市藥品質量受權人專項培訓教程第72頁

生產操作要求對生產場所和所用主要設備說明（如操作間位置和編號、潔凈度級別、必要溫濕度要求、設備型號和編號等）;關鍵設備準備所采取方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或對應操作規(guī)程編號；詳細生產步驟說明（如物料查對、預處理、加入物料次序、混合時間、溫度等）;全部中間控制方法及評判標準；預期最終產量程度，必要時，還應說明中間產品產量程度，以及物料平衡計算方法和程度；待包裝產品貯存要求，包含容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明尤其注意事項。3.1工藝規(guī)程內容要求（2）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第73頁包裝操作要求以最終包裝容器中產品數量、重量或體積表示包裝規(guī)格；所需全部包裝材料完整清單，包含包裝材料名稱、數量、規(guī)格、類型以及與質量標準相關每一包裝材料代碼；印刷包裝材料實樣或復制品，以及標明產品批號、使用期打印位置實樣；需要說明尤其注意事項，包含對生產區(qū)和設備進行檢驗，在包裝操作開始前，確認包裝生產線清場已經完成等；包裝操作步驟說明，包含主要輔助性操作條件和所用設備注意事項、包裝材料使用前查對；中間控制詳細操作，包含取樣方法及合格標準；待包裝產品、印刷包裝材料物料平衡計算方法和程度。3.1工藝規(guī)程內容要求（3）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第74頁3.2主批生產統(tǒng)計內容要求（1）主批生產/包裝統(tǒng)計是依據同意工藝規(guī)程制訂詳細指導操作和統(tǒng)計文件

主批生產統(tǒng)計內容應包含：產品名稱、規(guī)格、生產批號；生產以及中間工序開始、結束日期和時間；每一生產工序責任人署名；生產工序操作人員署名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員署名；每一原輔料批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量數量（包含投入回收或返工處理產品批號及數量）；北京市藥品質量受權人專項培訓教程第75頁全部相關生產操作或活動，以及所用主要生產設備編號；中間控制結果統(tǒng)計以及操作人員署名；不一樣生產工序所得產量及必要時物料平衡計算；特殊問題統(tǒng)計，包含對偏離生產工藝規(guī)程偏差情況詳細說明或調查匯報，并經簽字同意。3.2主批生產統(tǒng)計內容要求（2）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第76頁3.3主批包裝統(tǒng)計內容要求（1）批包裝統(tǒng)計內容包含：產品名稱、包裝規(guī)格、生產批號；包裝操作日期和時間；包裝操作責任人署名；包裝工序操作人員署名；每一包裝材料名稱、批號和實際使用數量；依據生產工藝規(guī)程所進行檢驗統(tǒng)計，包含中間控制結果；包裝操作詳細情況，包含所用設備及包裝生產線編號；北京市藥品質量受權人專項培訓教程第77頁所用印刷包裝材料實樣或復制件，包含印有批號、使用期及其它打印內容印刷包裝材料實樣；對特殊問題及異常事件注釋，包含對偏離生產工藝規(guī)程偏差情況詳細說明或調查匯報，并經簽字同意。全部印刷包裝材料和待包裝產品名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫數量、實際產量以及物料平衡檢驗。3.3主批包裝統(tǒng)計內容要求（2）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第78頁4.常見問題與注冊資料或工藝驗證不符工藝規(guī)程與同意注冊資料不符。工藝規(guī)程與工藝驗證不符。沒有對應更改規(guī)程，工藝、設備、方法等更改后未及時更新相關文件。相關文件未進行定時回顧，造成相互內容不符。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第79頁不符合同意分發(fā)程序沒有相關文件同意分發(fā)規(guī)程。相關文件沒有事先充分征求管理人員和使用者意見或未經相關人員審核并最終由受權人同意。未定時進行文件復審。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計分發(fā)流程無明確要求，沒有對應分發(fā)統(tǒng)計?？瞻捉y(tǒng)計管理混亂，造成隨意更改統(tǒng)計甚至偽造統(tǒng)計行為不能根本杜絕。相關文件生效前未對人員進行培訓。4.常見問題北京市藥品質量受權人專項培訓教程第80頁相關文件內容不符批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計內容（如批量，步驟等）與工藝規(guī)程或實際操作不符。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計主要內容缺失（如清場統(tǒng)計、物料平衡、異常情況處理流程等）。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計內容不詳細，不明確，缺乏可操作性。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計內容煩瑣，易引發(fā)操作失誤和抄錄差錯。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計控制點無程度要求或要求不明確。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計中未明確相關職責，造成出現問題時和相互推諉。批生產統(tǒng)計和批包裝統(tǒng)計無相關安全操作內容。相關文件缺乏關聯，可追溯性差。4.常見問題北京市藥品質量受權人專項培訓教程第81頁質量管理否決權行使

－關鍵物料供給商審計

1.概念（關鍵物料、生產商、經銷商/代理商、分銷商）2.法規(guī)要求3.供給商選擇與確定4.供給商審計北京市藥品質量受權人專項培訓教程第82頁1.概念-關鍵物料

物料分類：物料：原料+輔料+包裝材料關鍵物料：對產品質量有關鍵影響物料（評定）起始物料：原料+輔料原料：活性物料原料+部分輔料+內包裝材料北京市藥品質量受權人專項培訓教程第83頁1.概念－生產商、經銷商、

分銷商生產商（物料原制造商）經銷商（從原制造商采購物料再轉售）分銷商（從原制造商采購物料后，再重新包裝或貼簽。還有會添加其它組分）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第84頁2.法規(guī)要求-GMP1998修訂第四十一條藥品生產所用物料應從符合要求單位購進，并按要求入庫。第七十六條質量管理部門應會同相關部門對主要物料供給商質量體系進行評定。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第85頁2.法規(guī)要求-09征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（1）物料應購自符合藥品注冊要求供給商，應有對主要物料供給商進行質量審計或評定系統(tǒng)。物料必須從質量管理部門同意供給商處采購，應盡可能直接向生產商購置。物料供給商應相對固定，改變物料供給商應按操作規(guī)程對新供給商進行質量審計或評定，改變主要物料供給商還應對新供給商進行現場審計，并需要對產品進行相關驗證及穩(wěn)定性考查。確保藥品生產所用原輔料、與藥品直接接觸包裝材料符合藥品注冊質量標準，并不得對藥品質量有不利影響。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第86頁

269條質量管理部門應對全部生產用物料供給商進行質量評定，會同相關部門對主要物料供給商質量體系進行現場質量審計,并對質量審計或評定不符合要求供給商行使否決權。

主要物料確實定應綜合考慮企業(yè)所生產藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量影響程度等原因。

企業(yè)法人代表、企業(yè)責任人及其它部門人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供給商獨立做出質量評定。2.法規(guī)要求-GMP09征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（2）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第87頁270條應建立物料供給商審計和同意操作規(guī)程，明確供給商資質、選擇標準、質量評定方式、質量審計內容、評定標準、質量審計人員組成及資質，確定現場質量審計周期以及物料供給商同意程序。271條質量管理部門應指定專員負責物料供給商質量審計和質量評定，分發(fā)經同意合格供給商名單。被指定人員應含有相關法規(guī)和專業(yè)知識，含有足夠質量審計和評定實踐經驗。2.法規(guī)依據-GMP09征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（3）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第88頁272條現場質量審計應核實供給商資質證實文件和檢驗匯報真實性，核實是否具備檢驗條件。應對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制試驗室設備、儀器、文件管理等進行檢驗，以全方面評定其質量確保體系?，F場質量審計應有匯報。273條必要時，應對主要物料供給商提供樣品進行小批量試生產，并對試生產藥品進行穩(wěn)定性考查。

2.法規(guī)要求-GMP09征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（4）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第89頁274條質量管理部門對物料供給商評定應最少包含：供給商資質證實文件、質量標準、檢驗匯報、企業(yè)對物料樣品檢驗數據和匯報。如進行現場質量審計和樣品小試，還應包含現場質量審計匯報，以及小試產品質量檢驗匯報和穩(wěn)定性考查匯報。275條質量管理部門應向物料管理部門分發(fā)經同意合格供給商名單，該名單內容最少包含物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商名稱（如有）等，并及時更新。

2.法規(guī)要求-GMP0929征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（5）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第90頁276條質量管理部門應定時對物料供給商進行評定和現場質量審計，回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理統(tǒng)計。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量關鍵原因發(fā)生重大改變時，還應盡快進行相關現場質量審計。277條質量管理部門應與物料供給商簽署質量協(xié)議，在協(xié)議中應明確雙方質量部門所負擔責任。278條企業(yè)應對每家物料供給商建立質量檔案，檔案內容應包含供給商資質證實文件、質量協(xié)議、質量標準、樣品檢驗數據和匯報、供給商檢驗匯報、現場質量審計匯報、產品穩(wěn)定性考查匯報、定時質量回顧分析匯報等。

2.法規(guī)要求-GMP0929征求意見稿

第十章第七節(jié)供給商審計和同意（6）北京市藥品質量受權人專項培訓教程第91頁3.供給商選擇和確定-選擇價格比較快速交貨時間長久交貨協(xié)議質量確保體系物料符合專論注冊確定生產商經驗北京市藥品質量受權人專項培訓教程第92頁供給商選擇必須符合注冊申請文件對于來自一個新供給商起始物料，前三批必須依據藥典個論進行全方面測試，在任何情況下前三批都不能只接收COA或僅做判別試驗，此三批次需重新驗證進行分析和評定。假如結果是符合，必須對供給商進行現場審計才能正式同意。假如想要使用沒有經過工藝驗證測試生產商所生產起始原料，重新驗證將是必要3.供給商選擇和確定-選擇北京市藥品質量受權人專項培訓教程第93頁調查問卷實例書例----見教材149—158頁北京市藥品質量受權人專項培訓教程第94頁3.供給商選擇和確定-確定合格供給商清單：質量管理部門應向物料管理部門公布經同意合格供給商名單清單內容可包含物料名稱、規(guī)格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商名稱（如有）等供給商有任何變更應及時更新供給商名單應檢驗采購物料是否都是來自同意供給商關鍵物料應有備用供給商或其它辦法確保起源穩(wěn)定北京市藥品質量受權人專項培訓教程第95頁3.供給商選擇和確定-確定購貨協(xié)議質量確保協(xié)議內容：應符合注冊同意質量標準、規(guī)格和采購方其它特殊要求供貨方必須進行全部必要檢測，并確保數據真實性假如原輔料生產商對影響產品質量關鍵原因做了變更，應及時通知最終用戶北京市藥品質量受權人專項培訓教程第96頁3.供給商選擇和確定-確定能夠與產品質量回顧匯報合并進行；依據歷史數據，評定是否存在質（不合格）和量（質量改變趨勢）；每年最少評定一次；假如在評定中發(fā)覺異常趨勢，應及時調查，必要時應對供給商進行現場審計。北京市藥品質量受權人專項培訓教程第97頁3.供給商選擇和確定-確定內包裝材料——在使用PCC/PCDC箔和鋁箔情況下——一樣在產品注冊申請文件中有所描述，該申請文件一樣也指定了對應生產商。新加工商同意對接收前三批交貨進行充分全方面分析制訂指定三批作為驗證批供給商COA驗收北京市藥品質量受權人專項培訓教程第98頁4.供給商審計-原料藥生產商審計準備組織準備原料藥生產商信息企業(yè)聯絡人姓名企業(yè)宣傳冊是否能夠取得原料藥生產商調查問卷是否完成誰將參加檢驗日期北京市藥品質量受權人專項培訓教程第99頁檢驗類型系統(tǒng)檢驗:區(qū)域確實認和系統(tǒng)功效相關程序確實認。在這種情況下，對企業(yè)程序和組織進行檢驗。生產檢驗:檢驗原料藥開發(fā)——從起始原料交付，其次是生產工藝，最終到試驗室檢驗。程序規(guī)程檢驗:是否是依據規(guī)程生產該原料藥,規(guī)程中描述是否詳細,和自己注冊文件符合性區(qū)域檢驗:在生產、公用工程，倉庫及包裝區(qū)域進行現場檢驗。假如是第一次對原料藥生產商進行檢驗，提議進行系統(tǒng)檢驗。4.供給商審計-原料藥生產商審計北京市藥品質量受權人專項培訓教程第100頁4.原料藥生產商現場審計表-例質量確保體系：質量確保體系機構圖質量部獨立性QA和QC人員是否足夠關鍵人員資歷、經驗和職責描述，職責不得有空缺，重合應有說明GMP相關文件同意、產品放行控制、變更主動通知是當前普遍存在缺點自檢和自檢周期北京市藥品質量受權人專項培訓教程第101頁生產環(huán)境：是否同時生產其它敏感特殊原料藥，如青霉素