乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座

乙型肝炎病毒母嬰傳輸及其阻斷華西感染性疾病中心乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第1頁乙型肝炎主要傳染源和傳輸路徑

傳染源——主要為無癥狀慢性攜帶者（AsC，即HBsAg連續(xù)存在6個月以上、無肝病相關癥狀和體征、血清轉氨酶正常慢性HBV感染者）和乙肝患者,其中因AsC數(shù)量大、分布廣、活動如常人,為主要傳染源。傳輸路徑——有母嬰傳輸、日常生活接觸傳輸、胃腸道外傳輸、性接觸傳輸?shù)?。我?0%～50%AsC來自母嬰傳輸。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第2頁母嬰傳輸相關統(tǒng)計學研究據(jù)預計美國每年約有1.9～2.2萬嬰兒生于母親HBsAg陽性者。研究表明,HBsAg、HBeAg雙陽性產(chǎn)婦分娩新生兒HBV感染率為80%～95%,有25%可能死于肝硬化和肝癌。AsC發(fā)生取決于HBV感染時間

{宮內(nèi)感染高達100%,新生兒期為90%,<2歲為75%～80%,3～5歲為35%～45%,6～14歲為25%,成人為3%(為免疫抑制病人)}。母嬰傳輸在乙型肝炎流行中有十分主要地位。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第3頁

母嬰傳輸方式（3種）產(chǎn)前傳輸產(chǎn)時傳輸產(chǎn)后傳輸乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第4頁產(chǎn)前傳輸（宮內(nèi)感染）概念：新生兒出生時從其外周靜脈采血測到HBV復制標志物存在,且連續(xù)陽性3個月以上,盡管一樣采取主被動聯(lián)合免疫,但近期無免疫效果。過去認為宮內(nèi)傳輸發(fā)生率較低,僅為5%～15%近年來研究顯示宮內(nèi)感染率血清學診療為20%～34.67%,胎肝組織感染率達44.4%～61.25%宮內(nèi)感染已引發(fā)高度關注乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第5頁引發(fā)宮內(nèi)感染路徑：血源性———早期研究顯示宮內(nèi)感染為先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)等造成胎盤屏障破壞、胎盤裂隙形成,使胎盤血管破損,母血混入胎血而感染。細胞源性———最近有學者對HBsAg陽性母親不一樣孕期胎盤HBVDNA進行檢測,發(fā)覺HBV感染從胎盤母面到胎兒血管呈漸下降趨勢,絨毛毛細血管內(nèi)皮細胞HBV感染與宮內(nèi)感染相關,而且HBV在胎盤組織內(nèi)感染有隨孕期延長而增加趨勢,從而證實存在HBV經(jīng)胎盤各層細胞轉運至胎兒血循環(huán)細胞轉運傳輸。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第6頁宮內(nèi)傳輸影響原因母親孕期外周血HBsAg滴度、HBeAg陽性率及HBVDNA水平——以上指標越高,宮內(nèi)感染機會越大。孕期——HBV經(jīng)胎盤感染胎兒時間主要發(fā)生在孕中期之后到孕晚期（胎盤滋養(yǎng)層逐步變薄,使HBV更輕易突破胎盤屏障）——越靠近分娩期,感染HBV和母嬰傳輸率越高。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第7頁產(chǎn)時傳輸概念：產(chǎn)時胎兒經(jīng)過產(chǎn)道過程中吞咽含乙肝病毒母血、羊水和陰道分泌物等以及分娩過程中因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂,少許母血滲透胎兒血循環(huán)中而造成感染。產(chǎn)時傳輸是母嬰傳輸最主要路徑。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第8頁產(chǎn)后傳輸即經(jīng)過接觸母親唾液、母乳喂養(yǎng)和其它生活上親密接觸而傳輸。母乳在母嬰傳輸中作用還有爭議，主要有以下觀點:

1、HBeAg陽性母親母乳中DNA含量較高,與其血清中DNA相關;

2、初乳中HBVDNA較高,而24h后多數(shù)母乳未檢測到HBV;

3、聯(lián)合免疫后是否母乳喂養(yǎng)對嬰兒HBV感染發(fā)生并無顯著差異。當前相關教授認為嬰兒出生后只要接收免疫,不勸阻AsC母親哺乳,但對于血清學標志物HBsAg、HBeAg及HBcAg陽性母親喂奶需慎重考慮。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第9頁小結產(chǎn)時和產(chǎn)后傳輸被認為是母嬰傳輸主要方式。——經(jīng)固相放射免疫法對HBV感染母嬰配對研究,發(fā)覺新生兒胃內(nèi)容物HBsAg檢測率為95%,乳汁為70%,臍血為50%,羊水為33%;用PCR法檢測HBVDNA陽性率,臍血為42.9%,母乳為37.5%,母親唾液為10.7%。所以嬰兒分娩過程及產(chǎn)后與母親親密接觸被認為是高危新生兒感染HBV主要方式,同時也表現(xiàn)在HBV感染有家族聚集性。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第10頁慢性HBV攜帶孕婦是否能夠

作為剖宮產(chǎn)指征？

既然產(chǎn)時感染是當前母嬰傳輸主要路徑,那么從理論上講剖宮產(chǎn)可降低新生兒經(jīng)過產(chǎn)道時吞入有傳染性母親分泌物和血液危險。但對剖宮產(chǎn)能否降低母嬰傳輸免疫失敗有不一樣看法。當前并無確切證據(jù)表明剖宮產(chǎn)能深入降低免疫阻斷失敗率,所以慢性HBV攜帶孕婦尚不能作為剖宮產(chǎn)指征。

乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第11頁

母嬰傳輸阻斷

廣泛宣傳向HBsAg陽性育齡婦女廣泛宣傳相關預防HBV母嬰傳輸知識,應將HBV血清學標志物檢測列入產(chǎn)前常規(guī)檢驗項目。免疫阻斷

當前預防乙肝母嬰傳輸較有效辦法是乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗聯(lián)合免疫。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第12頁聯(lián)合免疫優(yōu)勢僅使用乙肝疫苗進行免疫,因為抗-HBs產(chǎn)生需要一定時間,普通在完成3針免疫后1～2月才能產(chǎn)生足夠保護性抗體,所以在嬰兒半歲內(nèi),有一段免疫空白時間,增加了乙肝母嬰傳輸機會,降低了保護率。乙肝免疫球蛋白系經(jīng)乙肝疫苗免疫健康人后采集高效價血漿或血清分離提取制備高效價免疫球蛋白制劑,屬被動抗體,它主要激活補體系統(tǒng),在血液、細胞外液或粘膜表面與侵入體內(nèi)病毒起中和作用,并能使感染細胞釋放出HBV在進入未感染細胞之前被去除,從而預防和降低正常細胞感染及病毒在體內(nèi)復制。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第13頁詳細方案以下：(1)、對于HBsAg(+)、HBeAg(-)孕婦所生嬰兒,應用乙肝疫苗預防,每次5μg,按0、第1月、第6月程序接種。(2)、對于HBsAg(+)、HBeAg(+)孕婦所生嬰兒,應用聯(lián)合主動被動免疫即HBIG+乙肝疫苗(HBIG生后或12h內(nèi)給予,劑量100～200IU,乙肝疫苗24h內(nèi)、在不一樣部位給予,2周后再予HBIG100～200IU),保護率92%～95%;若單用乙肝疫苗,保護率僅為70%。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第14頁

母嬰傳輸阻斷失敗原因10%～20%兒童阻斷失敗

阻斷失敗是指按照國際通用0、1、6個月方案全程接種乙肝疫苗或聯(lián)合主動被動免疫,嬰兒血清中抗HBs一直陰性或其滴度達不到保護水平(抗HBs<10IU/L)。母嬰傳輸阻斷失敗原因為:

1、宮內(nèi)傳輸2、機體原因3、病毒變異乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第15頁

1、宮內(nèi)傳輸

應用乙肝疫苗和(或)HBIG可阻斷產(chǎn)時、產(chǎn)后所致母嬰傳輸,但對宮內(nèi)傳輸則無能為力。研究證實其機制為免疫耐受——免疫耐受是機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原產(chǎn)生特異性免疫無應答狀態(tài),個體發(fā)育越早,免疫耐受誘導成功率越高。HBV宮內(nèi)感染可造成特異性刺激時抗原提呈細胞和Th1、Th2型細胞因子反應均呈低下——Th1型細胞因子低下使機體不能去除病毒、Th2型細胞因子低下與機體對乙肝疫苗無應答、不能產(chǎn)生抗HBs相關。宮內(nèi)傳輸是造成嬰兒出生后乙肝疫苗接種失敗主要原因。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第16頁2、機體原因乙肝疫苗應答表現(xiàn)為主要組織相容性復合體(MHC)依賴顯性遺傳,研究表明不一樣地域無(低)應答者MHC表現(xiàn)型不相同,推測可能與這些MHC表現(xiàn)型機體抗原特異性Th細胞活性缺點相關。另外HIV、HCV、CMV等感染后,使機體免疫功效低下,對乙肝疫苗也可能呈無(低)應答。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第17頁

3、病毒變異

1990年意大利學者Carman首次報道使用乙肝疫苗后出現(xiàn)a決定簇變異逃逸變異株,S基因變異尤其是a決定簇變異引發(fā)廣泛重視。已發(fā)覺多個變異位點,其中最常見是HBV第587位堿基鳥嘌呤(G)被腺嘌呤(A)代替,造成HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替換(位于a決定簇內(nèi))——這些變異均可使a決定簇二級或三級結構改變,成為免疫逃逸變異株以抵抗HBV疫苗。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第18頁a決定簇變異主要人群迄今為止,絕大多數(shù)報道a決定簇變異均來自HBV感染母親并進行免疫學預防兒童,其機制可能為:(1)變異株為母親體內(nèi)少數(shù)株,經(jīng)垂直傳輸給嬰兒,經(jīng)免疫選擇成為嬰兒體內(nèi)優(yōu)勢株;(2)母親體內(nèi)并無這種變異株,在主動免疫、被動免疫壓力下,野毒株在嬰兒體內(nèi)發(fā)生變異——這些免疫逃逸株不一樣程度地改變HBsAg抗原性。S基因變異給乙肝疫苗研制提出新課題。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第19頁

深入降低免疫失敗辦法－1降低母親HBV感染，加強婚前HBV標志物檢驗性傳輸——對易感婦女,尤其是配偶HBsAg陽性婦女進行乙肝疫苗接種；孕期和哺乳期婦女并不是乙肝疫苗接種禁忌證——美國婦產(chǎn)科學院(ACOG)和免疫接種顧問委員會(ACIP)都推薦對高危(家庭中有HBV感染者)孕婦和乳母接種乙肝疫苗,以降低嬰兒受感染危險。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第20頁深入降低免疫失敗辦法－2降低母血中HBV含量當血清HBVDNA含量很高時,即使主、被動聯(lián)合免疫也不能阻斷其母嬰傳輸。許多文章呼吁HBeAg陽性女性應采取避孕辦法,待血中病毒含量降低或經(jīng)治療后病毒滴度顯著下降或HBeAg陰轉后再考慮妊娠，這種想法經(jīng)常難以實現(xiàn)。因為首先慢性攜帶者HBV復制相對穩(wěn)定,e抗原自然轉換率很低;另首先,現(xiàn)有治療辦法效果并不如人意。（IFNa治療——費用昂貴,對有轉氨酶升高患者HBeAg轉換率也只有30%～40%,對轉氨酶正常亞洲患者HBeAg轉換率更低。拉米夫定——停藥后快速反跳）乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第21頁新阻斷方法之展望——1

朱啟等對HBeAg陽性孕婦于妊娠28周開始每4周肌注HBIG200～400IU,研究證實可降低新生兒宮內(nèi)感染,宮內(nèi)感染率可下降8%～10%,推測可能與降低母體外周血中HBVDNA滴度相關,而孕婦無不良反應但該方法還需進行大樣本、多中心研究。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第22頁新阻斷方法之展望——2有報道HBsAg陽性孕婦自妊娠20周起屢次注射HBIG,新生兒出生時HBsAb陽性率高達91.42%。所以,有些人認為對于乙肝五項檢測結果中雙陽孕婦,應及早加強被動免疫,應從孕20周即開始每個月注射HBIG200IU,降低孕婦HBsAg滴度,降低傳染性,同時使胎兒及早取得被動免疫,增加抗感染能力,可更有效阻斷乙肝病毒母嬰傳輸。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第23頁新阻斷方法之展望——3在改進乙肝疫苗方面,主要集中在研制結合前S2蛋白乙肝疫苗和HB/DNA疫苗。HB/DNA疫苗是由抗原基因和作為真核細胞表示載體質粒組成,接種后有宿主細胞表示蛋白質抗原,并與MHC結合引發(fā)細胞免疫和體液免疫,但因其連續(xù)表示、可能產(chǎn)生抗DNA抗體及可能與宿主細胞整合而致細胞轉化,故其安全性值得顧慮。前S2蛋白位于HBsAg上游,其抗原性較HBsAg更強,結合前S2乙肝疫苗主要優(yōu)點為早期抗體應答、能克服現(xiàn)用乙肝疫苗不能保護S基因變異株感染這一缺點,是一個有前景疫苗,但廣泛使用尚需一定時間。乙型肝炎病毒母嬰傳播及其阻斷專家講座第24頁新阻斷方法之展望——4國外有應用拉米夫定治療孕婦乙型肝炎患者取得良好效果報道。多數(shù)臨床小樣本試驗研究表明,拉米夫定能夠降低宮內(nèi)傳輸率,也有利于降低妊娠并發(fā)癥。也有臨床試驗表明,