腫瘤分子靶向治療概論講稿

腫瘤分子靶向治療概論講稿第1頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景靶向治療的應(yīng)用現(xiàn)狀基本理念：靶點(diǎn)、靶標(biāo)、耐藥存在問題與展望第2頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景

靶向治療的定義腫瘤十大生物學(xué)特征及本質(zhì)人類基因組計劃靶向治療的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀基本理念：靶點(diǎn)、靶標(biāo)、耐藥存在問題與展望第3頁/共66頁腫瘤的本質(zhì)是什么？

它區(qū)別與其他疾病的最核心的地方？一類多種致病因素誘導(dǎo)、多階段、多步驟發(fā)展的多個基因異常的疾病死亡臨床可見腫瘤多次驅(qū)動基因事件結(jié)直腸癌發(fā)展模式圖第4頁/共66頁腫瘤十大生物學(xué)特征基因突變和基因組不穩(wěn)定性增殖信號途徑持續(xù)活化能量代謝異常凋亡抑制逃避生長抑制免疫逃逸無限復(fù)制潛能腫瘤誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移腫瘤血管形成Cell,2011,144(5):646-674.HanahanD,WeinbergRA逃避生長抑制逃避生長抑制第5頁/共66頁腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)：人類基因組測序

從P53到全基因組Science，1986（1914-2012）杜爾貝科：如果我們想更多地了解腫瘤，從現(xiàn)在起必須關(guān)注細(xì)胞的基因組。這必將對人類腫瘤研究產(chǎn)生巨大的

推動作用。意大利出生的美國病毒學(xué)家第6頁/共66頁人類基因組計劃（HGP）

1990年啟動第7頁/共66頁人類基因組計劃（HGP）所有區(qū)域基因組缺失和擴(kuò)增所有染色體重組所有基因外顯子突變所有區(qū)域異常甲基化全面解析所有重要腫瘤類型的遺傳基礎(chǔ)TCGAICGC第8頁/共66頁惡性生物學(xué)行為的本質(zhì)原因

特異性分子/基因異常Cell.2012;150(6):1107-20.增殖信號途徑持續(xù)活化逃避生長抑制第9頁/共66頁腫瘤分子靶向治療定義腫瘤惡性生物學(xué)行為本質(zhì)原因是由于腫瘤細(xì)胞特異性的基因/分子改變（突變、異位重排、擴(kuò)增、缺失、異常表觀遺傳學(xué)改變等）所導(dǎo)致的。腫瘤靶向治療：通過藥物對其特異性基因/分子改變進(jìn)行干預(yù)，從而阻斷腫瘤惡性生物學(xué)行為，這樣的治療模式稱為腫瘤分子靶向治療。第10頁/共66頁腫瘤靶向治療與化療的區(qū)別化療靶向治療作用靶點(diǎn)DNA或RNA特異性分子/基因改變靶向性低較高量效關(guān)系一定量效關(guān)系一般無毒副反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)不同靶向藥物之間有較大差異第11頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景靶向治療的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀基本理念：靶點(diǎn)、靶標(biāo)、耐藥存在問題與展望第12頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景靶向治療的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀基本理念：靶點(diǎn)、靶標(biāo)、耐藥存在問題與展望第13頁/共66頁靶向治療：針對腫瘤特異性分子/基因改變Cell,2011,144(5):646-674.第14頁/共66頁上市靶向治療藥物一覽表第15頁/共66頁上市靶向治療藥物一覽表第16頁/共66頁上市靶向治療藥物一覽表第17頁/共66頁靶向治療藥物療效舉例表皮生長因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑EGFR-TKI第18頁/共66頁EGFR-TKI作用模式圖EGFR-TKI第19頁/共66頁靶向治療舉例：OPTIMAL臨床試驗

特羅凱與化療一線比較LancetOncol.2011;12(8):735-42.EGFR突變NSCLC第20頁/共66頁靶向治療舉例：OPTIMAL近期腫瘤有效率：厄洛替尼83%

vs.化療36%

LancetOncol.2011;12(8):735-42.第21頁/共66頁EGFR-TKIs對肺腺癌總生存影響JClinOncol.2013;31(8):1070-80.第22頁/共66頁靶向治療突破性進(jìn)展格列衛(wèi)：慢性粒細(xì)胞白血病、胃腸道間質(zhì)瘤美羅華：CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤赫賽?。篐ER2基因擴(kuò)增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突變非小細(xì)胞肺癌貝伐單抗：非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、腦膠質(zhì)瘤、腎癌等西妥昔單抗：頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌等索坦、索拉菲尼：腎癌CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L-1抗體第23頁/共66頁靶向治療的研發(fā)進(jìn)入井噴時代Cell,2011,144(5):646-674.第24頁/共66頁藥物研發(fā)步伐明顯加快X射線晶體衍射結(jié)構(gòu)模擬圖第25頁/共66頁臨床前研究

細(xì)胞株：向腫瘤進(jìn)攻的橋頭兵數(shù)百種細(xì)胞株不同組織類型不同基因型130種藥物進(jìn)行藥物敏感性篩查繼續(xù)證實以往成功的經(jīng)驗幾乎所有的藥物敏感性均與基因異常有關(guān)Nature,2012,483(7391):570-575.Nature,2012,483(7391):544-545.第26頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景靶向治療的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀基本理念：

靶點(diǎn)與靶標(biāo)（預(yù)測療效的分子標(biāo)志物）耐藥存在問題與展望第27頁/共66頁1.什么才是真正的靶向治療什么樣的靶點(diǎn)才是好的靶點(diǎn)第28頁/共66頁EGFR-TKI：

為什么有的人有效，有的人無效？第29頁/共66頁EGFR突變的發(fā)現(xiàn)個別神奇的療效→亞洲與歐洲的區(qū)別→偶然發(fā)現(xiàn)

第30頁/共66頁

(IressaPanAsiaStudy,IPASS)第31頁/共66頁IPASS研究設(shè)計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機(jī)入組

*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療進(jìn)展后使用卡鉑/紫杉醇治療入組條件未經(jīng)過化療年齡≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙*生存預(yù)期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點(diǎn)

無進(jìn)展生存期(非劣效性)次要研究終點(diǎn)

客觀緩解率

總生存

生活質(zhì)量

疾病相關(guān)癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標(biāo)記

EGFR基因突變

EGFR基因拷貝數(shù)目EGFR蛋白表達(dá)研究終點(diǎn)吉非替尼紫杉醇/卡鉑NEnglJMed.2009;361(10):947-57.第32頁/共66頁IPASS：

揭開EGFR-TKI起效的面紗EGFR野生型EGFR突變型NEnglJMed.2009;361(10):947-57.第33頁/共66頁Mut+veGefitinibvsCTHR=0.48p<.0001

Mut–veGefitinibvsCTHR=2.85p<.0001Unknown6.6vs5.8mosHR0.68p<.0001

04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)9.56.35.51.5IPASS研究EGFR突變狀態(tài)不同的患者的PFSNEnglJMed.2009;361(10):947-57.第34頁/共66頁個體化靶向治療取得突破性進(jìn)展

一線EGFR-TKIsvs.化療的臨床試驗studyNTreatmentORR（%）PFS（m）OS（m）IPASS261Gvs.PC71.2vs.47.39.8vs.6.421.6vs.21.9FIRST-SIGNAL42Gvs.GC84.6vs.37.58.4vs.6.730.6vs.26.5WJTOG3405172Gvs.DC62.1vs.32.29.2vs.6.330.9vs.未達(dá)到NEJSG022114Gvs.PC73.7vs.30.710.8vs.5.427.7vs.26.6OPTIMAL154Evs.GC83.0vs.36.013.1vs.4.6-EURTAC175Evs.化療54.5vs.10.59.4vs.5.222.9vs.20.8FASTACT-II97聯(lián)合vs.序貫16.8vs.6.931.4vs.20.6LUXLUNG3345Avs.GC66.9vs.23.011.1vs.6.928.1vs.28.2LUXLUNG6364Avs.11.0vs.5.6-1.N.

Engl.J.

Med,2009,361:947–957.JClinOncol,2011,29(21):2866-74.2.13thWorldConferenceonLungCancerPRS.4(2009).3.LancetOncol,2010,11:121–128.4.N.

Engl.J.

Med,2010,362:2380–2388.5.LancetOncol,2011,12(8):735-42.6.J.Clin.Oncol.29

(Suppl.),a7503(2011).第35頁/共66頁EGFR野生型無法從EGFR-TKI獲益二線EGFR-TKI治療EGFR野生型患者主要臨床試驗1.LancetOncol.2013;14(10):981-8.2.2013ASCOAbstract8006.3.2013WCLCAbstractTrialRegimenPFS(months)HR(95%CI)pvalueOS(months)HR(95%CI)pvalueTAILOR1Erlotinib1072.41.45(1.08-1.92)0.0145.40.730.05

Docetaxel1043.4

8.2(0.53-1.00)

DELTA2Erlotinib1091.31.45(1.09-1.94)0.0109.00.98(0.69-1.39)0.907

Docetaxel902.9

10.1

CTONG08063

Gefitinib811.60.51(0.36-0.73)<0.0019.60.720.077

Pemetrexed764.8

12.4

(0.49-1.04)

第36頁/共66頁核心理念

EGFR-TKI治療獲益人群：EGFR突變患者第37頁/共66頁EGFR突變：癌基因依賴

腫瘤細(xì)胞生長生存高度依賴EGFR-TKI第38頁/共66頁ALK抑制劑克唑替尼用于ALK陽性NSCLC

EGFR-TKI的成功復(fù)制5例第39頁/共66頁靶向治療核心理念格列衛(wèi)：慢性粒細(xì)胞白血?。╬h染色體）胃腸道間質(zhì)瘤（c-Kit80%以上突變）美羅華：CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤赫賽?。篐ER2基因擴(kuò)增的乳腺癌、胃癌EGFR-TKI：EGFR突變非小細(xì)胞肺癌克唑替尼：ALK陽性非小細(xì)胞肺癌維羅非尼：BRAF突變黑色素瘤、甲狀腺癌…..第40頁/共66頁異病同治的概念正在逐漸成熟基因表型腫瘤類型腫瘤類型治療HER2擴(kuò)增胃癌乳腺癌赫塞汀+化療BRAFV600E惡性黑色素瘤甲狀腺癌vemurafenibPDGFR突變胃腸道間質(zhì)瘤胸腺癌舒尼替尼第41頁/共66頁2.靶向治療的耐藥不可避免第42頁/共66頁靶向治療繼發(fā)性耐藥仍是攔路虎IGF-1R<2%EGFR二次突變或且擴(kuò)增EGFR下游信號分子突變旁路途徑CancerCell.2011;19(4):437-40.EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥機(jī)制模式圖第43頁/共66頁EGFR-TKI耐藥治療策略一覽表NatRevCancer2010,10(11):760-774第44頁/共66頁即使是耐藥治療

也要有針對性，也要個體化第45頁/共66頁CO-1686的I期臨床試驗

顯示出良好抗T790M活性入組患者：1.均接受過EGFR-TKI2.70%EGFRT790M3.N=66有效率：T790MORR67%未知ORR50%主要不良反應(yīng)：惡心(21%)疲乏感(20%)ELCC2014Abstract93O第46頁/共66頁CO-1686的I期臨床試驗

顯示出良好抗T790M活性ELCC2014Abstract93OT790MT790M陰性第47頁/共66頁50mgQD第2部分:擴(kuò)展研究(n=71)第1部分:劑量遞增

(n=59)750mgQD入組患者：ALK陽性晚期NSCLC大部分患者克唑替尼耐藥NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.劑量限制性毒性：腹瀉嘔吐脫水轉(zhuǎn)氨酶升高低磷血癥二代ALK抑制劑ceritinib

I期臨床試驗第48頁/共66頁二代ALK抑制劑ceritinib

I期臨床試驗NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者納入療效分析其中克唑替尼耐藥80例總體ORR58%克唑替尼耐藥：ORR56%第49頁/共66頁二代ALK抑制劑ceritinib

I期臨床試驗NEnglJMed.2014;370(13):1189-97.Ceritinib400mgqd共114例患者納入療效分析其中克唑替尼耐藥80例總體mPFS7.0m第50頁/共66頁其實故事比你想象的還要復(fù)雜耐藥動態(tài)變化、異質(zhì)性、全基因組背景第51頁/共66頁動態(tài)檢測要求：

反復(fù)活檢很可能是制定治療決策的前提SciTranslMed,2011,3(75):26r-75r.細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化：EMT8%SCLC14%第52頁/共66頁治療耐藥的藥物上市

治療策略將會重新調(diào)整耐藥分子機(jī)制耐藥動態(tài)變化腫瘤異質(zhì)性耐藥治療策略T790M：CO-1686有藥可用時第53頁/共66頁腫瘤分子靶向治療概論靶向治療的基本概念及研究背景靶向治療的應(yīng)用及研發(fā)現(xiàn)狀基本理念：靶點(diǎn)、靶標(biāo)、耐藥存在問題與展望第54頁/共66頁靶向治療的研發(fā)存在問題Cell,2011,144(5):646-674.1.目前主要集中于增殖信號途徑2.有靶無藥，如P53、PTEN等3.藥物靶標(biāo)不清，如貝伐單抗第55頁/共66頁靶向治療的精確治療

建立在精確診斷的基礎(chǔ)上第56頁/共66頁新時期下對檢測技術(shù)的新要求分子機(jī)制動態(tài)變化腫瘤異質(zhì)性靶向治療策略定量：基因異常的量；空間：空間分布差異動態(tài)：不同時間點(diǎn)區(qū)別；綜合：全基因組學(xué)背景第57頁/共66頁生物顯像的初步嘗試：ProcNatlAcadSciUSA.2011;108(4):1603-8.H441、PC14：EGFR野生型H3255：L858RH1975：L858R+T790M示蹤劑：[18-F]F-PEG