羥基氯喹的學(xué)習(xí)材料

羥基氯喹的學(xué)習(xí)材料第1頁/共52頁

MTX

LEF

HCQ

SSZ皮質(zhì)激素RA的一線非生物制劑DMARDs第2頁/共52頁療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價(jià)格低廉，性價(jià)比高

羥氯喹在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第3頁/共52頁抗瘧藥的歷史17世紀(jì)前秘魯印第安人的生命之樹1638年總統(tǒng)夫人金雞納的金雞納霜（quinine,Chinine，奎寧）1680年治療風(fēng)濕病1692年康熙帝引種曹寅求藥，馬未到人已死1820年法國化學(xué)家白里悌（Pelletier）與卡芬土（Caventou）首先制得純品二戰(zhàn)期間美國的SterlingWinthrop公司合成了氯喹（chloroquine）硫酸羥氯喹于1946年由Surrey和Hammer合成，1955年FDA批準(zhǔn)治療SLE2000年紛樂上市2010年賽能中國上市第4頁/共52頁青蒿，黃花蒿艾東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》治小兒風(fēng)寒驚熱1967年成立的五二三項(xiàng)目晉《肘后備急方》“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的抗瘧記錄1971年10月中藥青蒿素篩選的成功1973年經(jīng)臨床驗(yàn)證1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。2011年9月，屠呦呦獲得拉斯克獎(jiǎng)，是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級(jí)最高獎(jiǎng)。第5頁/共52頁GSK生命科學(xué)杰出成就獎(jiǎng)第6頁/共52頁常用非生物制劑DMARDs的作用機(jī)制藥物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗細(xì)胞異常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX強(qiáng)無無有無LEF強(qiáng)無無有無SSZ弱無無無有吳東海，王國春主編。臨床風(fēng)濕病學(xué)。113-151第7頁/共52頁藥物病程疾病活動(dòng)度低中高有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征有不良預(yù)后特征無不良預(yù)后特征MTX+HCQ<6月√√√√6-24月√√√√>24月√√√√√√MTX+LEF<6月6-24月√√√√>24月√√√√MTX+SSZ<6月√6-24月√√√√>24月√√HCQ+SSZ<6月6-24月√>24月MTX+HCQ+SSZ<6月√√6-24月√√√√√>24月√√√2012年ACR非生物制劑DMARD治療建議第8頁/共52頁MTX+HCQ是兩藥聯(lián)合中最常用的方案BlancoFJ,etal.ReumatolClin.2011;7(2):88-93一項(xiàng)多中心、橫斷面、非對(duì)照的流行病學(xué)研究，共納入于2006年7月-11月在西班牙15個(gè)地區(qū)診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或持續(xù)性關(guān)節(jié)炎的患者共915例。第9頁/共52頁1983-2009美國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)用藥的變化

ArthritisCareRes2013Mar5.anopenlongitudinalcohortofRAfromNorthernCalifornia.Atotalof1,507establishedRA-Between1983~2009,theuseofanyDMARDincreasedfrom71%to83%(pfortrend<0.0001)-In2009,43%receivedabDMARD-34%wereonbothnbDMARDandbDMARD-40%weretreatedwithonlynbDMARDsThemostcommonlyusednbDMARDsin2009-methotrexate(49%),hydroxychloroquine(30%),leflunomide(13%)andsulfasalazine(7%).themostcommonlyusedbDMARDin2009-Etanercept(20%),infliximab(10%),adalimumab(9%)andabatacept(6%)Useoforalsteroidswascommon(40%-50%)andremainedsimilarthroughoutthestudyperiod.CONCLUSION:TherehasbeenasignificantincreaseintheuseofDMARDsforRAoverthepasttwodecades.However,15%oftheindividualswithaclinicaldiagnosisofRAwerenotreceivingDMARDsin2009.第10頁/共52頁HCQ與MTX聯(lián)用可增強(qiáng)MTX的療效前瞻性研究，共納入既往未接受過傳統(tǒng)DMARD治療的早期RA患者74例，治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)DAS28評(píng)分的改變。Dissanayake

T,etal.

2011EULAR-DAS28評(píng)分MTXMTX+HCQ-1.31-2.24P=0.003第11頁/共52頁HCQ聯(lián)用MTX治療提高M(jìn)TX的血藥濃度TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083AUCng/ml第12頁/共52頁HCQ聯(lián)合MTX治療可降低MTX的肝毒性Aspirin,hydroxychloroquine,andhepaticenzymeabnormalitieswithmethotrexateinrheumatoidarthritis.ArthritisRheum.1990;33(11):1611-9.P=0.02第13頁/共52頁藥代學(xué)參數(shù)（平均值）MTX(15mg片劑)MTX(15mg片劑)+HCQ(200mg片劑)P值血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-∞,ng/ml）177526950.005峰濃度（Cmax，ng/ml）3512920.025峰時(shí)(tmax，h)1.611.930.072聯(lián)用HCQ可影響MTX的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)TheJournalofRheumatology.2002;29(10):2077-2083MTX+HCQ聯(lián)合用藥增加MTX的AUC，延長tmax——增強(qiáng)MTX的療效MTX+HCQ聯(lián)合用藥降低MTX的Cmax——減輕MTX急性肝損傷第14頁/共52頁MTX+HCQ二聯(lián)方案是RA的基礎(chǔ)用藥方案第15頁/共52頁MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合第16頁/共52頁O'DellJR,etal.ArthritisRheum.2002;46(5):1164-70.三藥聯(lián)合治療RA的療效明顯好于MTX+SSZ，略好于MTX+賽能隨著時(shí)間的變化，賽能+MTX+SSZ組中ACR20%反應(yīng)的患者比例最高，然后依次是賽能+MTX組，MTX+SSZ組，P=0.006ACR20%反應(yīng)的患者比例1009080706050402006121824ACR20%反應(yīng)的患者比例（%）P=0.006MTX+SSZMTX+HCQMTX+HCQ+SSZ第17頁/共52頁自2003年起美國退伍軍人事務(wù)局RA（VRRA）登記處的數(shù)據(jù)以及自1998年起美國退伍軍人事務(wù)局藥物獲益管理數(shù)據(jù)庫的相關(guān)數(shù)據(jù)，比較MTX+HCQ+SASP聯(lián)合治療和MTX聯(lián)合TNFb治療RA的療效比較。

前瞻性隊(duì)列研究（90天，DAS評(píng)分）CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164MTX+HCQ+SSZ方案與MTX+TNFb方案的比較第18頁/共52頁研究結(jié)果CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS16401.02.03.04.05.0治療90天后患者的DSA28評(píng)分3.53.7HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）01.02.03.04.05.0治療90天后患者的ESR(mm/h)2121HCQ+MTX+SSZ（n=56）MTX+TNF（n=74）第19頁/共52頁MTX+HCQ+SSZ聯(lián)合治療對(duì)疾病活動(dòng)度的療效與MTX+TNFb無差異。研究結(jié)論CannonGW,etal.Responsewithcombinationtherapy——-Methotrexate,Sulfasalazine,andHydroxychlorquine——appearssilimartotheresponsetoMethotrexateandAnti-TumorNecrosisFactorinUSVeteransintheVeteransAffairsRheumatoidArthritisRegistry.Arthritis&Rheumatism.2011;63(10):SupplS164觀察時(shí)間太短沒有影像學(xué)數(shù)據(jù)第20頁/共52頁第21頁/共52頁第22頁/共52頁第23頁/共52頁影像學(xué)沒有差異第24頁/共52頁副作用相當(dāng)?shù)?5頁/共52頁療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價(jià)格低廉，性價(jià)比高羥氯喹在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第26頁/共52頁風(fēng)濕科回頭率最高的藥物之一說明書中副作用越多的藥物往往越安全羥氯喹是最安全的抗風(fēng)濕藥物之一第27頁/共52頁羥氯喹因不良反應(yīng)而停藥的比例較低02468101214161820來氟米特（2/15)甲氨蝶呤（9/116)柳氮磺胺吡啶（6/185)氯喹（3/131)羥氯喹（8/444)13.337.763.242.291.8常用DMARDs因不良反應(yīng)而停藥的患者比例（%MittalN,etal.RheumatolInt.2012;32(3):743-748選取確診為RA的1000例連續(xù)患者，這些患者均符合ACR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪至少6個(gè)月且處方了DMARDs。分析初始治療6個(gè)月內(nèi)各種DMARDs的不良反應(yīng)及因不良反應(yīng)而停藥的患者比例。第28頁/共52頁劑量日>400mg或日6.5mg/kg療程5-8年以上者CQ

>HCQ年齡>65歲安全性：1538例服用HCQ發(fā)生的眼毒性ACR

2010,62(6):775-784第29頁/共52頁羥氯喹與氯喹在眼組織的代謝差異羥氯喹不易通過血-視網(wǎng)膜屏障羥氯喹在眼組織中半衰期短于氯喹

氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低19％，相當(dāng)于在眼組織的半衰期大于50天。羥氯喹在眼組織中濃度降低速度是15天降低32％，相當(dāng)于在眼組織的半衰期是29天。EvanW.ETAL,ToxicologyappliedPharmacology,1965,7,627-36第30頁/共52頁羥氯喹視網(wǎng)膜病變發(fā)生率接近正常4643例應(yīng)用羥氯喹病人研究發(fā)現(xiàn)：視力喪失發(fā)生率非常低，每1000病人年0.3-0.4。與不服用羥基氯喹組無差異。2003年美國ACR第67屆年會(huì)第1741論文第31頁/共52頁視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素Michael.Et.lRecommendationsonScreeningforChloroquineAndHydroxychloroquineRetinopathy,AReportbytheAmerican.AcademyofOphthalmology,Ophthalmol.109:7;1377-82;2002第32頁/共52頁ACR/美國眼科學(xué)會(huì)HCQ監(jiān)測(cè)指南(2011更新)基線及用藥后一年內(nèi)需做視網(wǎng)膜檢查、視野及其他試驗(yàn)：多灶視網(wǎng)膜電圖（multifocalelectroretinogram，mfERG）眼光譜連續(xù)斷層攝影術(shù)spectraldomainopticalcoherencetomography(SD-OCT)眼底熒光自顯影圖fundusautofluorescence(FAF)前5年可以最短6個(gè)月隨訪1次，也可根據(jù)年齡、肝腎功能、體重、是否伴有視網(wǎng)膜疾病、治療時(shí)間和累積劑量延長隨訪時(shí)間,無風(fēng)險(xiǎn)者可不查5年以后,建議每年隨訪1次，眼底病變常發(fā)生在劑量>5mg/kg/day，累積劑量1000g，用藥5~7年以上者早期是可逆性的，mfERG可以發(fā)現(xiàn)早期病變，而僅做眼底檢查只能發(fā)現(xiàn)晚期病變。第33頁/共52頁羥氯喹說明書中有關(guān)妊娠的描述老版紛樂：妊娠和哺乳期婦女禁用賽能和新版紛樂：羥氯喹可通過胎盤。有關(guān)羥氯喹在妊娠期的應(yīng)用資料有限。應(yīng)該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。第34頁/共52頁當(dāng)病情復(fù)發(fā)或加重時(shí)，可用的藥物有羥氯喹、柳氮磺吡啶（需補(bǔ)充葉酸）、硫唑嘌啉（劑量應(yīng)該低于2mg/kg.d）

、環(huán)孢素A等。妊娠前應(yīng)停用的藥物有甲氨喋呤、來氟米特、利妥昔單抗、阿巴西普等，但不同的藥物停藥時(shí)間不同。妊娠期間RA的藥物治療必須個(gè)體化（根據(jù)患者病情活動(dòng)情況等而量身定制）。

OstensenM,F?rgerF.ManagementofRAmedicationsinpregnantpatients.NatRevRheumatol.2009;5(7):382-390RA患者妊娠期的藥物選用第35頁/共52頁氯喹、羥基氯喹與妊娠第36頁/共52頁臨床體會(huì)

妊娠分類C：在動(dòng)物的研究中證實(shí)對(duì)胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在婦女中無對(duì)照組或在婦女和動(dòng)物研究中無可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予推薦在妊娠期繼續(xù)使用羥氯喹，在妊娠期如果停用羥氯喹會(huì)增加疾病活動(dòng)程度和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)不建議未用羥氯喹的患者加用羥氯喹ClowseME，etal．ArthritisRheum.2006;54(11)：3640-3647第37頁/共52頁療效肯定長期使用安全性好帶來額外益處價(jià)格低廉，性價(jià)比高羥氯喹在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位第38頁/共52頁羥氯喹作用機(jī)制抑制T和B細(xì)胞受體的鈣信號(hào)干擾溶酶體蛋白水解酸化吸收和阻擋紫外線光對(duì)皮膚的損傷抑制抗原提呈抑制Toll樣受體信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子結(jié)合和穩(wěn)定DNA抑制磷脂酶A2，從而拮抗前列腺素的作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.第39頁/共52頁其他作用Ben-Zvi,I.etal.Hydroxychloroquine:FromMalariatoAutoimmunity.ClinRevAllergyImmunol,2011.第40頁/共52頁近期研究抗血管新生作用(ClinExpDerm2009;34:570)拮抗單核巨噬細(xì)胞TNF-alpha,IL1-beta,IL-6(BrJDerm2008;159:1124)阻斷MMPandTIMP-1(Lupus2010;19:683-688)通過活化Caspase3增加RA滑膜細(xì)胞凋亡(ClinExpImmunol2006;144:503)阻斷TLR-7and-9活化(ArthritisRheum2006;54:3068)最新，HCQ抑制Toll受體信號(hào),一個(gè)最具亮點(diǎn)的新的重要作用，可能是HCQ對(duì)很多自身免疫病具有作用的原因。第41頁/共52頁仍在研究中……HCQ改善痛風(fēng)患者血尿酸及血脂HCQ改善SLE的骨質(zhì)疏松額外益處：第42頁/共52頁研究目的：闡明服用HCQ是否可以降低RA患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

HCQ治療與RA患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)JAMA.2007；298(2):187-193HCQ降低RA患者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)第43頁/共52頁

研究設(shè)計(jì)RA患者

(均未診斷過糖尿病或經(jīng)過相關(guān)治療，n=4905)觀察糖尿病