肺癌精準(zhǔn)診斷驅(qū)動下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展

肺癌精準(zhǔn)診斷驅(qū)動下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展近半個世紀(jì)以來，肺癌的治療發(fā)生了翻天覆地的變化肺癌治療的進(jìn)展手術(shù)放療化療化療聯(lián)合靶向治療靶向治療+化療新一代靶向治療免疫治療目前近20年來，隨著對肺癌分子機(jī)制的深入研究，靶向和免疫治療的相繼問世，NSCLC的治療取得了巨大的進(jìn)展HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.化療EGFR抗血管生成ALK或ROS1基因組分析免疫治療克唑替尼（第1個ALK抑制劑）被證實在ALK陽性NSCLC中有效克唑替尼被證實在ALK陽性NSCLC一線治療中優(yōu)于細(xì)胞毒療法多西他賽在NSCLC二線治療中有獲益EGFR抑制劑進(jìn)入臨床研發(fā)貝伐單抗聯(lián)合細(xì)胞毒療法在一線治療NSCLC中證實有效在LUAD中發(fā)現(xiàn)對吉非替尼和厄洛替尼敏感的EGFR突變在NSCLC中鑒定出ALK重排培美曲塞在LUAD一線治療中證實有效LUAD中吉非替尼被證實較細(xì)胞毒療法療效更好LUAD的TCGA基因特征化完成納武單抗被證實治療NSCLC有效奧希替尼被證實在EGFR（T790M）突變中有效LUAD中描述了RET和ROS融合奧希替尼被證實在經(jīng)治的EGFR（T790M）突變中優(yōu)于細(xì)胞毒療法突變負(fù)荷與免疫檢查點抑制劑療效的相關(guān)性克唑替尼被證實在ROS1陽性NSCLC中有效免疫檢查點抑制劑在NSCLC二線治療中被證實優(yōu)于多西他賽派姆單抗在PD-L1高表達(dá)NSCLC一線治療中被證實優(yōu)于細(xì)胞毒療法阿來替尼在ALK陽性NSCLC一線治療中優(yōu)于克唑替尼LUSC的TCGA基因特征化完成主要內(nèi)容基于肺癌驅(qū)動基因分子診斷學(xué)的進(jìn)步，揭開了晚期肺癌精準(zhǔn)治療時代的序幕基于腫瘤免疫學(xué)機(jī)制的探索，迎來了晚期肺癌免疫治療的新紀(jì)元傳統(tǒng)形態(tài)和組織病理學(xué)分型，開啟了晚期肺癌的藥物治療晚期肺癌精準(zhǔn)診斷驅(qū)動精準(zhǔn)治療的展望傳統(tǒng)形態(tài)和組織病理學(xué)分型開啟了晚期肺癌的藥物治療肺癌的組織病理學(xué)分型MartinEdelman,etal.2014ASCO.大細(xì)胞肺癌~5-10%NOS~10-30%小細(xì)胞肺癌(~15%)鱗狀細(xì)胞癌(~25%)腺癌(~45%)BAC(~5-10%)非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌1.IgnacioI.Wistubaetal.JLungCancer.2012Jun;11(1):12-20.2.DavidMJackmanetal.TheLancet

2005366,1385-1396.3.NCISEERCancerStatisticsReview1975-2015.NSCLC

vs.SCLC預(yù)后的差異2014年數(shù)據(jù)：NSCLC:5年生存率(%):

23.3%2014年數(shù)據(jù)：SCLC:5年生存率(%):6.2%SCLC的5年生存率遠(yuǎn)低于NSCLC的5年生存率小細(xì)胞肺癌（約占15%）非小細(xì)胞肺癌（約占85%）腺癌鱗癌基于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)的分型，看NSCLC和SCLC不同的治療策略SCLC(小細(xì)胞肺癌)依托泊苷+鉑類的EP方案聯(lián)合同期放療，作為局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案伊立替康+鉑類的IP方案和依托泊苷+鉑類的EP方案，均可作為廣泛期SCLC的治療方案INT0096研究：奠定EP方案同期放療在局限期SCLC治療的一線的地位4個周期EP方案同期放療（45Gy/15f1.5Gybid）使局限期SCLC2年OS達(dá)44%，5年OS達(dá)23%EP對比IP治療廣泛期SCLC療效相當(dāng)

年份作者分期方案NOS(月)2002Nodaetal.(日本)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w777712.8vs.9.4P=0.0022006Hannaetal.(美國)3I-65mg/m2d1,8P-30mg/m2d1,8,q3wE-120mg/m2d1-3P-60mg/m2d1,q3w2211109.3vs.10.2

P=0.742008HermesAetal.(德國)3I-175mg/m2d1CBP-AUC4d1,q3wE(P.O)-120mg/m2d1-5CBP-AUC4d1,q3w1051048.5vs.7.1P=0.042009Laraetal.(美國)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w3243279.9vs.9.1P=0.712010ZatloukalPetal.(捷克)3I-65mg/m2d1,8

P-80mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w20220310.2vs9.7P=0.062013Dong-WanKim,etal(韓國)3I-65mg/m2d1,8

P-70mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-70mg/m2d1,q3w17318910.9vs10.3P=0.1207無論是在西方人群還是亞裔人群，IP與EP方案治療廣泛期SCLC療效相當(dāng)生存率每日2次放療每日1次放療月1.NEnglJMed.1999

Jan28;340(4):265-71.2.NEnglJMed.

2002Jan10;346(2):85-91.3.JClinOncol.2006May1;24(13):2038-43.4.JClinOncol.

2008Sep10;26(26):4261-7.5.JClinOncol.

2009May20;27(15):2530-5.6.AnnOncol.2010Sep;21(9):1810-6.7.CancerResTreat.2019Jan;51(1):119-127.MonthOS

NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)含鉑兩藥方案作為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案多西他賽作為二線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案晚期NSCLC一線化療里程碑意義的臨床研究：ECOG1594：含鉑兩藥方案都可作為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇四種含鉑雙藥的化療方案在總生存上無顯著性差異BonomiP,etal.JClinOncol.2000Feb;18(3):623-31.JoanH,etal.NEnglJMed2002;346:92-8.Shepherd,FA.etal.JClinOncol2000;18(10):2095-2103.Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.二線單藥化療多西他賽：TAX317和TAX320奠定了多西他賽成為晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案通過這兩項研究，多西他賽成為二線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案基于傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)的分型，看NSCLC和SCLC不同的治療策略晚期NSCLC一線化療的臨床研究：ECOG5592：三代含鉑兩藥方案優(yōu)于二代方案NSCLC鱗癌vs.非鱗癌治療模式的差異

鱗癌吉西他濱+順鉑作為優(yōu)選的一線治療選擇基于傳統(tǒng)組織病理學(xué)分型，看NSCLC中鱗癌和非鱗癌不同的治療策略

非鱗癌培美曲塞+順鉑作為優(yōu)選的一線治療選擇JMDB研究：吉西他濱+順鉑對鱗癌患者的療效更優(yōu)

培美曲塞+順鉑對非鱗癌患者的療效更優(yōu)Meta分析顯示：培美曲塞+順鉑方案相比含其他三代化療藥物的雙藥方案，是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.TreatJetal.LungCancer.2012May;76(2):222-7.OS(非鱗癌)OS(鱗癌)無事件生存率無事件生存率中位值中位值非鱗癌患者的生存時間（月）鱗癌患者的生存時間（月）與培美曲塞-順鉑相比對比方案總生存分析吉西他濱-卡鉑吉西他濱-順鉑吉西他濱-紫杉醇紫杉醇-卡鉑長春瑞濱-順鉑非鱗癌亞組吉西他濱-卡鉑吉西他濱-順鉑吉西他濱-紫杉醇紫杉醇-卡鉑長春瑞濱-順鉑鱗癌吉西他濱-卡鉑吉西他濱-順鉑吉西他濱-紫杉醇紫杉醇-卡鉑長春瑞濱-順鉑培美曲塞-順鉑更好對照組更好基于肺癌驅(qū)動基因分子診斷學(xué)的進(jìn)步揭開了晚期肺癌精準(zhǔn)治療時代的序幕肺癌靶向治療的發(fā)展歷程RotowJ,etal.NatRevCancer.2017

;17:637-658.以EGFR-TKI為代表的分子靶向治療的出現(xiàn)，徹底改變了肺癌治療的現(xiàn)狀,掀起了腫瘤精準(zhǔn)治療的浪潮1977年,EGFR基因首次被發(fā)現(xiàn)1984年,KRAS突變被發(fā)現(xiàn)1985年,RET基因被發(fā)現(xiàn)

1994年,首個ALK融合基因發(fā)現(xiàn)于EGFRTKI治療的淋巴瘤the1990's2010-201220152000-20082013-20142016-20172002年,BRAFV600E突變被發(fā)現(xiàn)2003年,FDA批準(zhǔn)Gefitinib用于二線治療;2004年,FDA批準(zhǔn)Erlotinib的二線治療；EGFR突變和EGFR-TKI的有效性被首次證實；HER2突變在肺癌中被發(fā)現(xiàn)2005年,EGFRT790M耐藥突變被發(fā)現(xiàn)；MET14外顯子突變被發(fā)現(xiàn)2006年,化療聯(lián)合trastuzumab治療HER2突變

2007年，EML4–ALK融合基因發(fā)現(xiàn)；ROS1融合基因發(fā)現(xiàn)2008年，Crizotinib用于治療ALK融合的臨床前研究啟動

2010年,ALK繼發(fā)耐藥突變發(fā)現(xiàn)；2011年，Crizotinib被FDA批準(zhǔn)用于ALK融合突變的一線治療2012年,Crizotinib用于治療ROS1融合基因的臨床前研究啟動BRAF抑制劑用于治療BRAFV600E突變;HER2TKI用于治療HER2突變；RET融合基因發(fā)現(xiàn)2013年,FDA批準(zhǔn)Erlotinib和Afatinib一線治療EGFR突變；三代EGFRTKI用于治療EGFRT790M突變；ROS1耐藥突變發(fā)現(xiàn)；RETTKI用于治療RET基因突變;NTRK融合基因在肺癌中發(fā)現(xiàn)

2014年,FDA批準(zhǔn)Ceritinib用于ALK融合基因的二線治療Crizotinib用于治療MET擴(kuò)增2015年,FDA批準(zhǔn)Osimertinib用于EGFRT790M耐藥突變；三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制：C797S被發(fā)現(xiàn)FDA批準(zhǔn)Alectinib二線治療ALK融合BRAF抑制劑用以治療BRAFV600E;METTKI用以治療MET14外顯子點突變;NTRKTKI用以治療NTRK融合2016年,FDA批準(zhǔn)Crizotinib一線治療ROS1融合基因Ceritinib用于ROS1融合基因Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合治療BRAFV600EFDA批準(zhǔn)EGFRT790MctDNA檢測2017年,FDA批準(zhǔn)Ceritinib一線治療ALK融合FDA批準(zhǔn)Brigatinib二線治療ALK融合FDA批準(zhǔn)Dabrafenib聯(lián)合Trametinib治療BRAFV600E突變陽性患者2017年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Alectinib一線線治療ALK融合2017-20182018.4.19,

FDA批準(zhǔn)Osimertinib作為EGFR突變患者的一線治療藥物2018年9月29日

FDA批準(zhǔn)了Dacomitinib一線治療EGFR突變2018年11月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Lorlatinib治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者后線治療EGFR-TKI已經(jīng)成為EGFRm+晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療試驗TKI化療突變mPFS（TKIvs化療）PFSHR（95%CI）ORR%（TKIvs化療）mOSHR（95%CI）≥G3TKI毒性（%）IPASS吉非替尼卡鉑-紫杉醇所有9.5vs6.3p<0.0010.48（0.36-0.64）71vs4718.80.933NEJ002吉非替尼卡鉑-紫杉醇L858R，Del1910.8vs5.4p<0.0010.30（0.22-0.41）74vs3127.70.89(0.63-1.24)41WJTOG3405吉非替尼順鉑-多西他賽L858R，Del199.2vs6.3p<0.0010.49（0.34-0.71）62vs3234.81.25(0.88-1.78)NROPTIMAL厄洛替尼卡鉑-吉西他濱L858R，Del1913.1vs4.6p<0.0010.16（0.10-0.26）83vs3622.81.19(0.83-1.71)17EURTAC厄洛替尼含鉑雙藥L858R，Del199.7vs5.2p<0.0010.37（0.25-0.54）58vs

1522.90.92(0.63-1.35)46LUX-3阿法替尼順鉑-培美曲塞L858R，Del1913.6vs6.9p<0.0010.47（0.34-0.65）56vs2331.60.78(0.58-1.06)49LUX-6阿法替尼順鉑-吉西他濱L858R，Del1911.0vs5.6p<0.0010.28（0.20-0.39）67vs2323.60.83(0.62-1.09)36LUX-7阿法替尼vs.吉非替尼/L858R，Del1911.0vs10.9p<0.050.73（0.20-0.39）70

vs5627.90.86(0.66-1.12)28ARCHER-1050(無腦轉(zhuǎn)移)Dacomitinibvs.吉非替尼/L858R，Del1914.7

vs9.2p<0.050.59（0.47-0.74）75vs7234.10.76(0.58-0.99)42FLAURAOsimertinibvs.吉非替尼/厄洛替尼/L858R，Del1918.9

vs10.2p<0.0010.46（0.37-0.57）80vs7638.60.799(0.641,0.997)32HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.奧希替尼作為EGFRm+晚期NSCLC新的一線治療地位的確立—FLAURA研究FLAURAdatacut-off:12June2017JC.Soria,etal.NEJM2018,Jan.(2)378:113-125.PFS（研究者評估）556例患者，141事件數(shù)：25%成熟度;奧希替尼:58例死亡(21%),標(biāo)準(zhǔn)治療:83死亡(30%)迄今最長的一線mPFS(18.9個月)28%的患者一線mPFS超過三年OSKM曲線在第6周時(第一次評估)已完全分開且從未交叉允許二線T790M突變患者交叉換組的情況下仍然降低20%死亡風(fēng)險中位PFS，月無進(jìn)展生存率自隨機(jī)化后時間（月）OS556例患者，342事件數(shù)：62%成熟度;奧希替尼:136事件(49%),標(biāo)準(zhǔn)治療:206事件(74%)奧希替尼治療EGFRm+晚期NSCLC耐藥機(jī)制的探索觀察到的奧希替尼1線和2線耐藥機(jī)制的改變

截至目前，奧希替尼用于一線治療獲得性耐藥機(jī)制的報道，十分有限奧希替尼一線治療，潛在的獲得性耐藥機(jī)制*不論治療線數(shù)，觀察到的，潛在獲得性耐藥機(jī)制*EGFR

C797SMET擴(kuò)增,EGFR擴(kuò)增和

KRAS擴(kuò)增KRAS,HER2,PIK3CA,TP53,RB1,CTNNB1,PTEN,SMAD4,

BRAF變異其他EGFR

變異(例如，L792X,L718Q,

C797G)HER2,PIK3CA,

FGFR1擴(kuò)增MET,TET2,BRCA2,FLT4,KMT2B,GRIN2A,APC,KMT2A,RECQL4,DNMT3A,EMSY,FGFR1,MAPK1,AKT3,

AXL變異CCDC6-RET,FGFR3-TACC3,ESYT2-BRAF,AGK-BRAF,EML4-ALK,PLEKHA7-ALK,

TRIM24-RET融合SCLC

轉(zhuǎn)化SqCC

轉(zhuǎn)化奧希替尼二線或后線治療，潛在的獲得性耐藥機(jī)制MEK,JAK2,NOTCH,NF2,PDGFRA,

IDH2變異(全部n=1檢測)*患者可能有一種以上耐藥機(jī)制Oxnardetal.JAMAOncol2018[ePub];Piotrowskaetal.JClinOncol2017;35:(Suppl)abs9020;Yangetal.ClinCancerRes2018;24:3097–107;Ramalingametal.JClinOncol2018;36:841–49;Ortiz-Cuaranetal.ClinCancerRes2016;22:4837–47;Lin,etal.LancetRespirMed2018;6:107–16;Bersanellietal.JThoracOncol2016;11:e121–e123;Menonetal.JThoracOncol2016;11:e105–e107;Ouetal.LungCancer2016;98:59–61;Planchardetal.AnnOncol.2015;26:2073–78;Kimetal.JThoracOncol2015;10:1736–44;Ouetal.LungCancer.2017;111:61–64.;Hametal.JThoracOncol2016;11:e1–e4;Minarietal.JThoracOncol2018;13:e89–e91;Schrocketal.JThoracOncol2018[ePub];Zhangetal.JThoracOncol2018[ePub].EGFR突變NSCLC全程管理所面臨的挑戰(zhàn)和方向2三代TKI原發(fā)耐藥(罕見突變/denovoT790M)1特殊人群的療效(腦轉(zhuǎn)移)針對TKI耐藥的真實世界研究(探索機(jī)制、研發(fā)新藥)3ALEX：阿來替尼對比克唑替尼顯著改善PFS，OS并未明顯獲益ALTA-1L：Brigatinib(布加替尼)對比克唑替尼在ALK陽性NSCLC一線治療布加替尼組中位無進(jìn)展生存期未達(dá)到，1年無進(jìn)展生存率67%，克唑替尼組中位無進(jìn)展生存期9.8個月，1年無進(jìn)展生存率43%BrigatinibversusCrizotinibinALK-PositiveNon–Small-CellLungCancer.NEJM.2018Brigatinib(ALTA-1L)的中位PFS和OS尚未達(dá)到，最佳治療模式并不明朗二代ALK-TKI阿來替尼（ALEX)一線PFS比一代+二代序貫更長，因此也獲得了指南的優(yōu)選推薦，但在研究方案不允許交叉的情況下，OS并未明顯獲益3代ALK-TKILorlatinib一線對比克唑替尼研究正在進(jìn)行中（NCT03052608），未來還留有期許ALK抑制劑一線治療ALK+的NSCLC患者中位PFS值(95%CI)1年時無進(jìn)展生存率(95%CI)BrigatinibCrizotinib月NR9.8(9.0-12.9)67(56-75)43(32-53)BrigatinibCrizotinib疾病進(jìn)展或死亡HR,0.49(95%CI,0.33-0.74)P<0.001無進(jìn)展生存(患者%)月No.atRiskBrigatinib13711490642631Crizotinib13811775501832ALEX:更新分析結(jié)果2018ASCO治療藥物阿來替尼克唑替尼中位PFS,mo(95%CI)34.8(17.7-NR)10.9(9.1-12.9)HR(95%CI)Longrankpvalue0.43(0.32-0.58)P＜0.0012.PetersSetal.2018ASCO.3.CamidgeDRet

al.NEnglJMed.2018Nov22;379(21):2027-2039.

1.PetersSetal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9):829-838.ALK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥的管理EXP4+5(n=111)ORR,n/N(%)

(95%CI)43/111(39)(30,49)ICORR,n/N(%)

(95%CI)40/83(48)(37,59)中位DOR,月(95%CI)NR(5.5,NR)DOR≥6月,n?/n(%)20/43(47)中位PFS,月(95%CI)6.9(5.4,9.5)基線時83例(75%)患者有腦轉(zhuǎn)移總體a,b706010030205040?10?20?30?40?50?60?70?80?90?100自基線的最佳變化(%)停止治療或發(fā)生疾病進(jìn)展

完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展(PD)不確定LorlatinibII期臨床：EXP4(ALK+,2ALKTKIs±CT)，EXP5(ALK+,3ALKTKIs±CT)隊列療效匯總2018年11月，Lorlatinib獲批ALK+后線適應(yīng)癥（FDA)二代ALK抑制劑耐藥后可更換另一個二代ALK抑制劑三代ALK抑制劑Lorlatinib為一代/二代ALK抑制劑耐藥后治療提供了選擇時間（月）自基線的變化(%)無進(jìn)展生存率(%)治療持續(xù)時間（月）治療持續(xù)時間（月）1.BenjaminJ.Solomonetal.WCLC2017.2.LinJJetal.JThoracOncol.2018Oct;13(10):1530-1538.克唑替尼、色瑞替尼和Lorlatinib治療ROS1+的NSCLC患者BenjaminJ.Solomonetal.2017IASLC.B.Besseetal.2017ESMO.色瑞替尼治療ROS1+的NSCLC患者Lorlatinib治療ROS1+的NSCLC患者EXP6：ROS1+，此前任何治療72%的患者此前接受過克唑替尼治療53%的患者基線有CNS受累克唑替尼治療ROS1+的NSCLC患者試驗

種族診斷緩解率中位PFS，月中位隨訪期，月回顧性2期1期擴(kuò)展2期局部FISH局部FISHFDA和EMA批準(zhǔn)克唑替尼治療ROS1+NSCLC（分別于2016年3月和8月）歐洲法國全球(42%亞洲)亞洲(ASCO更新54%)FISH（韓國全國性Ⅱ期研究）最佳緩解,未評估總體緩解率N(95%CI)疾病控制率緩解持續(xù)時間，月中位值（95%CI）總體克唑替尼初治腫瘤直徑總和自基線的變化（%）無進(jìn)展生存率（%）生存期（月）個月總體克唑替尼初治個月Exp6(n=47)ORR，n/N(%)(95%CI)17/47(36%)(23,52)ICORR，n/N(%)(95%CI)14/25(56%)(35,76)中位DOR，mo（95%CI)13.8(11.1，NR)DOR≥6mo,n0/n（%）12/17(71)中位PFS,mo(95%CI)9.6(4.7，NR)9.19.119.315.9Dabrafenib+Trametinib治療BRAFV600E突變的NSCLC患者的臨床獲益自基線檢測的最小降幅，%自基線檢測的最大降幅，%最佳確認(rèn)緩解情況最佳確認(rèn)緩解情況Larotrectinib治療成人和兒童NTRK融合陽性腫瘤的療效腫瘤大小的最大變化（%）ORR:75%(95%CI，61-85），獨立中心評估ORR:80%(95%CI，67-90），研究者評估GISTIFS甲狀腺腫瘤黑色素瘤結(jié)腸腫瘤軟組織肉瘤肺癌乳腺癌闌尾腫瘤唾液腺腫瘤膽管癌胰腺癌DoRDrilonAetal.NEnglJMed.2018Feb22;378(8):731-739.第一年，71%的患者緩解仍在持續(xù)第一年，55%的患者仍維持無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)2018年11月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)larotrectinib用于治療攜帶NTRK基因融合、不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤NCCN指南2019V3

驅(qū)動基因陽性晚期非小細(xì)胞肺癌治療的藥物推薦NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3.EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變NTRKMET擴(kuò)增/突變*RET重排HER2突變一線治療奧希替尼(I,A)(優(yōu)選)阿法替尼(I,A)厄洛替尼(I,A)吉非替尼(I,A)達(dá)克替尼(I,A)阿來替尼(I,A)(優(yōu)選)克唑替尼(I,A)色瑞替尼(I,A)Brigatinib(I,A)克唑替尼（優(yōu)選）色瑞替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼Larotrectinib克唑替尼卡博替尼凡德他尼T-DM1#(Ado-trastuzumabemtansine)后續(xù)治療奧希替尼(T790M+)化療（T790M-)阿來替尼色瑞替尼BrigatinibLorlatinibLorlatinib達(dá)拉非尼/曲美替尼Larotrectinib*高水平MET擴(kuò)增或MET14外顯子跳躍突變FDA已經(jīng)批準(zhǔn)適應(yīng)癥指南中提及，適應(yīng)癥尚未獲批#新增，刪除了曲妥珠單抗和阿法替尼肺癌是一種在分子水平上存在異質(zhì)性的疾病，而理解肺癌的生物學(xué)機(jī)理對開發(fā)有效療法至關(guān)重要激活失活關(guān)鍵增殖，細(xì)胞存活，轉(zhuǎn)化氧化應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞周期進(jìn)展增殖，細(xì)胞存活未知未知腺癌鱗狀細(xì)胞癌1.HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.2.IgnacioI.Wistubaetal.JLungCancer.2012Jun;11(1):12-20.晚期肺癌精準(zhǔn)診斷技術(shù)的進(jìn)步，正在不斷驅(qū)動肺癌精準(zhǔn)治療的發(fā)展組織形態(tài)學(xué)診斷生物標(biāo)記物檢測TTF-1IHC染色p40IHC染色

腺癌小細(xì)胞癌液體活檢組織、細(xì)胞金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)標(biāo)本補(bǔ)充細(xì)胞學(xué)標(biāo)本血液標(biāo)本結(jié)合靈敏度更高的檢測技術(shù)RT-PCR數(shù)字PCRSanger測序二代測序NGS從“全”或“無”的定性檢測到定量檢測從單基因耗時的測序到多基因同步高通量檢測樣本類型診斷方法檢測技術(shù)123基于腫瘤免疫學(xué)機(jī)制的探索

迎來了晚期肺癌免疫治療新紀(jì)元1.ChenDS,MellmanI.Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)及免疫檢查點抑制劑的作用機(jī)制

Tumour淋巴結(jié)血管腫瘤抗原呈遞(樹突狀細(xì)胞/APCs)21抗原釋放(腫瘤細(xì)胞死亡)啟動和活化(APCs&T細(xì)胞)3T細(xì)胞歸巢(CTLs)4T細(xì)胞浸潤腫瘤(CTLs,內(nèi)皮細(xì)胞)5識別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞

(CTLs,腫瘤細(xì)胞)6殺傷腫瘤細(xì)胞(免疫和腫瘤細(xì)胞)71-3：抗腫瘤免疫的啟動和擴(kuò)增階段4,5：活化效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤6,7：活化效應(yīng)T細(xì)胞識別、殺傷腫瘤細(xì)胞2.PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.CTLA-4通路PD-1通路代表藥物：Ipilimumab—抗CTLA-4抗體代表藥物：PD-1抗體：Nivolumab，PembrolizumabPD-L1抗體：Atezolizumab，Durvalumab活化受阻活化受阻功能受限FDA目前批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1治療的適應(yīng)癥/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphistDatacut-off2018.12

*包括加速批準(zhǔn)和監(jiān)管部門批準(zhǔn)**Durvalumab目前國內(nèi)未獲批目前IO單藥治療NSCLC的ORR約在20-30%左右，獲益人群有限如何通過生物標(biāo)志物驅(qū)動精準(zhǔn)的診斷，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫治療，是目前研究的熱點目前以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的IO單藥治療晚期NSCLC的療效，仍有待進(jìn)一步提高HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.3期隨機(jī)臨床試驗：比較ICBs與細(xì)胞毒療法匯總IOvs.多西他賽的結(jié)果匯總IOvs.一線化療的結(jié)果中位PFS,月HR(95%CI)P值Pembro10.3化療

6.0<0.0010.50（0.37-0.68）免疫分子標(biāo)記物-PD-L1PD-L1≥50%或PD-L1≥1%的療效預(yù)測——Keynote024&Keynote042Keynote024PD-L1≥50%的生存數(shù)據(jù)分析1,2Keynote042PD-L1≥1%的生存數(shù)據(jù)分析3帕博利珠單抗帕博利珠單抗化療化療中位OS,月HR(95%CI)P值Pembro30.0化療

14.2<0.0020.63（0.47-0.86）風(fēng)險患者數(shù)時間（月）Pembro15410489442231化療151997018910風(fēng)險患者數(shù)時間（月）Pembro15413612182391120化療1511231066434710總生存事件月月月中位值總生存事件月中位值月月OS獲益ReckMetal.NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1823-1833.ReckMet

al.JClinOncol.2019Mar1;37(7):537-546.

Gilberto,etal.2018ASCO.Atezolizumab二線治療晚期NSCLC：OAK研究PD-L1表達(dá)與OS改善相關(guān)性RittmeyerA,etal.Lancet.2017Jan21;389(10066):255-265.

總生存率(%)總生存率(%)TC1/2/3orIC1/2/3TC0orIC0處于風(fēng)險的患者數(shù)量處于風(fēng)險的患者數(shù)量人群總生存12個月18個月人群總生存12個月18個月總生存率(%)總生存率(%)處于風(fēng)險的患者數(shù)量TC3orIC3TC2/3orIC2/3處于風(fēng)險的患者數(shù)量人群人群總生存12個月18個月總生存12個月18個月人群人群免疫分子標(biāo)記物：PD-L1存在的問題及挑戰(zhàn)1、目前關(guān)于PD-L1檢測仍存在問題和挑戰(zhàn)：檢測技術(shù)方面：如不同的檢測抗體、平臺及不同抗體的cut-off值不同的問題；生物學(xué)方面：腫瘤病灶內(nèi)的異質(zhì)性和腫瘤病灶之間的異質(zhì)性；組織來源方面：如細(xì)胞學(xué)標(biāo)本、存檔標(biāo)本與新鮮標(biāo)本、原發(fā)部位與轉(zhuǎn)移灶部位等。2、基于PD-L1的檢測聯(lián)合其他的分子標(biāo)記物檢測，可能是未來IO療效精準(zhǔn)預(yù)測的方向，仍有待進(jìn)一步深入探索和研究。免疫分子標(biāo)記物-TMBTMB的療效預(yù)測？——Checkmate026&Checkmate227低/中等TMB水平的PFS探索分析發(fā)現(xiàn)，在高TMB人群，Nivolumab組的PFS較化療組延長CheckMate227研究基于TMB分層的生存數(shù)據(jù)分析PD-L1<1%，在TMB<10mut/Mb亞組中，納武利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療組在ORR、PFS上均無統(tǒng)計學(xué)差異；在TMB≥10mut/Mb亞組人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的ORR達(dá)60.5%，中位PFS達(dá)6.2個月，顯著長于單純化療組。CheckMate026研究基于TMB分層的生存數(shù)據(jù)分析PeterS,etal.AACRApril2017.HosseinB,etal.ASCOMay.2018(abs9001).疾病無進(jìn)展或死亡患者(%)中位無進(jìn)展生存(95%CI)Nivolumab(N=111)4.1(2.8-5.4)化療(N=94)6.9(5.5=8.6)疾病進(jìn)展或死亡HR1.82(95%CI,1.30-2.55)化療NivolumabNivolumab(N=47)9.7(5.1-NR)化療(N=60)5.8(4.2-8.5)疾病進(jìn)展或死亡HR0.62(95%CI,0.38-1.00)中位無進(jìn)展生存(95%CI)Nivolumab化療疾病無進(jìn)展或死亡患者(%)TMB≥10mut/Mb和<1%腫瘤PD-L1表達(dá)TMB

<10mut/Mb和<1%腫瘤PD-L1表達(dá)TMB≥10mut/Mb:nivo+化療組的ORR為60.5%，化療組為20.8%TMB

<10mut/Mb:nivo+化療組的ORR為27.8%，化療組為22.8%PFS(%)PFS(%)Niovlumab+化療化療Niovlumab+化療化療時間(月)時間(月)Nivolumab+化療(N=43)6.2化療(N=48)5.3HR(vs.化療)0.56(95%CI,0.35-0.91)Nivolumab+化療(N=54)4.7化療(N=59)4.7HR(vs.化療)0.87(95%CI,0.57-1.33)中位無進(jìn)展生存,mo中位無進(jìn)展生存,mo免疫分子標(biāo)記物-bTMB本研究選擇了不同截點值，包括≥10，≥16和≥20，結(jié)果可以看出無論是PFS還是OS，對于bTMB高表達(dá)的人群均能看出能夠從Atezolizumab中獲益。GandaraDR,PaulSM,etal.NatureMedicine.2018.Sep;24(9):1441-1448.人群人群人群人群atezolizumab更好docetaxel更好atezolizumab更好docetaxel更好POPLAR研究中PFS和OS的HRs森林圖TMB存在的問題1、目前關(guān)于TMB檢測，缺乏標(biāo)準(zhǔn)目前，不知道（檢測突變）是用全外顯子測序（WES），還是只選擇部分基因panel（檢測突變）？Panel該選擇多少基因？TMB的cut-off值是多少？一個檢測平臺使用的cut-off值和另外一個平臺使用的cut-off值是怎么關(guān)聯(lián)的，目前我們還不是很清楚。

2、TMB預(yù)測免疫治療療效的檢測指標(biāo)？不是所有的（基因）突變都是等同的，不是所有的（基因）突變都能夠產(chǎn)生免疫性抗原來激發(fā)等同的免疫反應(yīng)。目前肺癌精準(zhǔn)免疫治療的探索仍在路上…腫瘤抗原提呈免疫沙漠型腫瘤腫瘤抗原釋放啟動和活化T細(xì)胞T細(xì)胞追蹤至腫瘤免疫豁免型腫瘤T細(xì)胞浸潤至腫瘤T細(xì)胞識別癌細(xì)胞殺死癌細(xì)胞免疫炎癥型腫瘤陰性反應(yīng)陽性反應(yīng)陰性或陽性反應(yīng)免疫原性