GLP1作用機制優(yōu)秀課件

GLP-1&利拉魯肽藥物的作用原理

及與其他腸促胰素藥物的比較

lihai內(nèi)容提要2型糖尿病治療的生理病理缺陷特點腸促胰素概述GLP-1及利拉魯肽的作用機制利拉魯肽及艾塞那肽藥物的比較1、2型糖尿病的病理生理特點敏感性和反應性。2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷特點高血糖肝臟

胰島素不足胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細胞產(chǎn)生胰高糖素β細胞產(chǎn)生胰島素糖輸出過多胰島素抵抗

(葡萄糖攝取減少)2型糖尿病的治療途徑及藥物：GLP-1&Liragrutide胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細胞功能衰竭胰島素分泌不足β細胞功能異常二甲雙胍格列酮類胰島素、磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑2、腸促胰素概述1986年Nauck和Creutzfeldt等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者腸促胰素效應減弱，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個重要治療靶點。腸促胰素及腸促胰素效應020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖腸促胰素及腸促胰素效應體內(nèi)兩種主要的腸促胰素：GLP-1和GIP。胰高糖素樣肽1(GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β

細胞和α

細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導的葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)(亦稱抑胃肽）主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β

細胞;也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導的腸促胰素效應:

口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應的比較靜脈血糖濃度(mg/dL)時間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(分鐘)0202腸促胰素效應口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結(jié)腸)K細胞

(十二指腸和空腸)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是3、GLP-1的作用及其效應12GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的：

葡萄糖刺激胰島素分泌的機制胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa2+胰島素顆粒缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋放胰腺β細胞胰島素釋放葡萄糖GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的胰腺β細胞↑ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放對照GLP-1Day1Day3Day5體外試驗中GLP-1有助于維護人胰島的正常形態(tài)胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失到第5天,45%的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15%的胰島失去3維結(jié)構(gòu)(與對照相比p<.01)4、利拉魯肽與艾塞那肽藥物的比較基于腸促胰素的藥物分類GLP-1&利拉魯肽

（諾和諾德）艾塞那肽（禮來）GLP-1受體激動劑DPP-IV抑制劑基于腸促胰素的治療利拉魯肽及艾塞那肽比較97%的氨基酸與人GLP-1同源53%

的氨基酸與人GLP-1同源內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體利拉魯肽：動物身上發(fā)現(xiàn)細微的致癌性差異；由于與人GLP-1同源性較好，免疫反應差。艾塞那肽：未發(fā)現(xiàn)致癌性差異：或可引起免疫性反應；藥物過量可引起低血糖。艾塞那肽不易被DPP-4降解小結(jié)腸促胰素GLP-1及GIP是體內(nèi)血糖調(diào)控機制的重要組成部分主要的腸促胰素GLP-1表現(xiàn)出多重血糖調(diào)節(jié)活性，有利于改善血糖控制，對于治療2型糖尿病具有很好的臨床應用前景。GLP-1促進胰島素分泌的作用是葡萄糖依賴的，只有當血糖正?；蛏邥r才有