臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)專(zhuān)家講座

臨床藥品代謝動(dòng)力學(xué)與

藥效學(xué)

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥理教研室杜文力臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第1頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)概述

藥品代謝動(dòng)力學(xué)普通簡(jiǎn)稱(chēng)為藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK)，是將動(dòng)力學(xué)原理應(yīng)用于藥品一門(mén)科學(xué)，主要是研究體內(nèi)藥品及其代謝物隨時(shí)間動(dòng)態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥品存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間關(guān)系，研究這些動(dòng)態(tài)行為怎樣影響藥效，其本身又怎樣受藥品輸入方式（劑型、劑量、給藥路徑等）以及機(jī)體條件（種族、性別、年紀(jì)、疾病情況）影響。藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)包括藥品試驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理、對(duì)新藥研制、藥品制劑體內(nèi)質(zhì)量控制，尤其是臨床合理用藥含有主要實(shí)用價(jià)值。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第2頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)概述臨床意義：它研究各種臨床條件對(duì)藥品處置影響；計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平；制訂最正確給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥。研究領(lǐng)域：生物等效性和生物利用度，藥品系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)，影響藥品體內(nèi)過(guò)程疾病，藥品相互作用，藥品濃度監(jiān)測(cè)，健康人中影響藥品體內(nèi)過(guò)程原因，藥代動(dòng)力學(xué)種族差異等。對(duì)新藥設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥品劑型、設(shè)計(jì)合理給藥方案、提升治療有效性和安全性以及評(píng)定藥品相互作用均含有主要意義。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第3頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程

藥品體內(nèi)過(guò)程包含藥品吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。一、吸收：指藥品未經(jīng)化學(xué)改變而進(jìn)入血液過(guò)程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等。1、消化道吸收主要有口腔、胃、小腸、直腸。影響消化道吸收主要原因有藥品、劑型、食物、消化道功效狀態(tài)、首過(guò)效應(yīng)、藥品相互作用等。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第4頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程2、從肌肉和皮下注射部位吸收：藥品吸收速率與藥品水溶性和注射部位局部血流量相關(guān)。與口服給藥相比，肌注吸收較慢而完全，皮下注射吸收均勻而遲緩。3、從皮膚吸收：除小分子外，藥品透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數(shù)。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用。4、從肺吸收：吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第5頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程二、分布：藥品進(jìn)入血液后經(jīng)過(guò)各種生理屏障向不一樣部位轉(zhuǎn)運(yùn)。影響原因：灌注速率、膜擴(kuò)散屏障（血腦屏障、胎盤(pán)屏障）、與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成份結(jié)合。有些藥品與血管外組織蛋白結(jié)合也顯著影響藥品分布。藥品分布是可逆，如藥品可排入膽汁，儲(chǔ)存于膽囊，然后排入小腸，最終又被吸收入血液，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)之為肝腸循環(huán)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第6頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程三、生物轉(zhuǎn)化(代謝)：指藥品在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。經(jīng)過(guò)代謝能夠產(chǎn)生4方面結(jié)果：1）成為無(wú)活性物質(zhì)；2）使無(wú)活性藥品變?yōu)橛谢钚源x產(chǎn)物；3）轉(zhuǎn)化為其它活性物質(zhì)；4）產(chǎn)生有毒物質(zhì)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第7頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程與代謝相關(guān)主要酶系有：1、微粒體混合功效氧化酶系統(tǒng)：包含黃素蛋白、血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系（特異性代謝酶）影響藥品代謝原因：1）遺傳原因：快、慢乙?；停?）藥酶誘導(dǎo)和抑制；3）肝血流量改變；4）其它：年紀(jì)、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理原因、病理原因等。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第8頁(yè)藥品體內(nèi)過(guò)程四、排泄：機(jī)體對(duì)藥品排泄與內(nèi)源物質(zhì)排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺，其中最主要是腎和肝膽排泄。影響原因有尿液pH、肝腸循環(huán)等。消除：包含代謝和排泄處置：發(fā)生于吸收之后另一體內(nèi)過(guò)程，包含分布和消除。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第9頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念1、速率過(guò)程與速率常數(shù)：速率過(guò)程又稱(chēng)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，大多數(shù)藥品吸收、分布、去除都是以被動(dòng)擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，符合或近似符合濃差擴(kuò)散原理，即機(jī)體某部位中藥品量越大，則藥品從該部位去處速度越快，符合一級(jí)速率過(guò)程。dc/dt=-kt，K稱(chēng)為一級(jí)速率常數(shù)。經(jīng)典藥品有抗生素類(lèi)、磺胺類(lèi)、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥品消除速率在任何時(shí)間都是恒定，稱(chēng)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，dc/dt=-k0k0稱(chēng)為零級(jí)消除速率常數(shù)。經(jīng)典藥品是乙醇。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第10頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

2、半衰期（half-life,t1/2）：指藥品從體內(nèi)消除二分之一所需時(shí)間，或者血藥濃度降低二分之一所需時(shí)間。t1/2=0.693/K反應(yīng)藥品從體內(nèi)消除快慢指標(biāo),是制訂給藥方案主要依據(jù)。一次給藥后經(jīng)過(guò)3.32個(gè)t1/2體內(nèi)剩10%，經(jīng)過(guò)6.64t1/2各體內(nèi)剩1%。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第11頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念3、生物利用度(F)：藥品吸收進(jìn)入體內(nèi)速度與程度。F=AUCiv×100%影響F原因:1)吸收前藥品降解;2)吸收后首過(guò)代謝研究F目標(biāo):1)

評(píng)價(jià)仿制藥品生物等效性;2)

考慮食物對(duì)于藥品吸收影響;3)

考查某一藥品對(duì)另一藥品吸收影響;4)

考查不一樣生理、病理狀態(tài)對(duì)藥品吸收影響；5)

評(píng)價(jià)藥品首過(guò)效應(yīng)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第12頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念

4、表觀(guān)分布容積（Vd）：人體并非同質(zhì)單元，藥品在各組織中濃度各不相同，表觀(guān)分布容積是血藥濃度與體內(nèi)藥品間一個(gè)比值，意指體內(nèi)藥品濃度按血漿中一樣濃度分布時(shí)所需體液總?cè)莘e，并不代表詳細(xì)生理空間。它意義在于利用它可對(duì)藥品在體內(nèi)分布情況作出推測(cè)，反應(yīng)藥品分布廣泛程度或藥品與組織成份結(jié)合程度。普通Vd=5L藥品主要分布循環(huán)系統(tǒng)；Vd=10-20L細(xì)胞外液；Vd=25-30L細(xì)胞內(nèi)液；Vd=40L細(xì)胞內(nèi)外液；Vd=100-200L在深部組織大量?jī)?chǔ)存。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第13頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念4、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數(shù)藥品都是重復(fù)屢次才能帶到期望濃度，然后維持在有效濃度范圍內(nèi)。屢次給藥時(shí)制訂間隔τ，給予一定劑量X0，后一次給藥血藥濃度超出前一次，不停積累，伴隨給藥次數(shù)增加，積累速率逐步減慢，直至達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。此時(shí)每一間隔內(nèi)對(duì)應(yīng)時(shí)間血藥濃度是相同，此時(shí)稱(chēng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第14頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念為了使穩(wěn)態(tài)血藥濃度就是期望有效治療濃度，可經(jīng)過(guò)調(diào)整給藥劑量X0和給藥間隔τ，X0決定穩(wěn)態(tài)水平，τ決定穩(wěn)態(tài)速率。給藥經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)。靜脈給藥時(shí)：Css=X0/VdKτ非靜脈給藥時(shí)：Css=FX0/VdKτ臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第15頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念5、藥時(shí)曲線(xiàn)：以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥品數(shù)量為縱坐標(biāo)作出曲線(xiàn)。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，大多是經(jīng)過(guò)血樣或尿樣中藥品濃度測(cè)定，繪制藥時(shí)曲線(xiàn)，形象地表示某藥藥代動(dòng)力學(xué)特征。6、藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）：它代表一次用藥后吸收總量，反應(yīng)藥品吸收程度。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第16頁(yè)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第17頁(yè)群體藥代動(dòng)力學(xué)群體藥代動(dòng)力學(xué)是研究給與標(biāo)準(zhǔn)劑量藥品時(shí)，血藥濃度在個(gè)體之間變異性。研究這些變異性與個(gè)體各種協(xié)變量如年紀(jì)、性別、身高、體重、疾病情況、聯(lián)適用藥等情況之間關(guān)系。也就是說(shuō)，群體藥代動(dòng)力學(xué)是建立病人個(gè)體特征和藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間相互關(guān)系一門(mén)科學(xué)，它將經(jīng)典藥品動(dòng)力學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)模型結(jié)合起來(lái)研究藥品在人體內(nèi)經(jīng)典處置過(guò)程。其目標(biāo)就是為患者用藥個(gè)體化提供依據(jù)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第18頁(yè)臨床用藥中藥效學(xué)問(wèn)題藥效學(xué)：研究藥品對(duì)機(jī)體作用、作用機(jī)制及作用量規(guī)律科學(xué)，也著重探索來(lái)自藥品、機(jī)體以及環(huán)境條件各種原因?qū)λ幮в绊?。藥品?duì)機(jī)體作用分為特異性和非特異性作用：1、非特異性作用：部分藥品經(jīng)過(guò)改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境理化性質(zhì)而發(fā)揮作用。如腐蝕、抗酸、脫水等。2特異性作用：大多數(shù)藥品經(jīng)過(guò)不一樣機(jī)制參加或干擾靶器官特定生物化學(xué)過(guò)程而發(fā)揮作用。如影響酶活性、對(duì)離子通道影響、影響自體活性物質(zhì)釋放等。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第19頁(yè)藥品作用“量”概念藥品作用量概念包含兩個(gè)方面：一是作用強(qiáng)度；二是作用時(shí)間。多數(shù)藥品在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥品劑量增大時(shí)其作用也增強(qiáng)。但絕大多數(shù)藥品量效之間并非簡(jiǎn)單直線(xiàn)關(guān)系。以藥品劑量為橫坐標(biāo)，以藥品效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線(xiàn)，不一樣藥品量效曲線(xiàn)可有很大差異。但任何量效曲線(xiàn)都能提供以下四種信息：最大作用強(qiáng)度，效價(jià)強(qiáng)度，曲線(xiàn)斜率，曲線(xiàn)數(shù)值變異程度。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第20頁(yè)藥品作用“量”概念量效曲線(xiàn)臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第21頁(yè)藥品作用“量”概念

最大作用強(qiáng)度：指圖上藥品效應(yīng)達(dá)最大高度，今后劑量增大時(shí)效應(yīng)不再增大。效價(jià)強(qiáng)度：指藥品產(chǎn)生某一強(qiáng)度效應(yīng)所需劑量。曲線(xiàn)斜率：大小表示效應(yīng)隨劑量改變強(qiáng)弱。曲線(xiàn)數(shù)值變異程度：平均值標(biāo)準(zhǔn)差藥品安全性：治療指數(shù)：TI=LD50/ED50，CSF=LD1/ED99臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第22頁(yè)藥品作用“量”概念時(shí)效關(guān)系和時(shí)效曲線(xiàn)：起效時(shí)間、療效維持時(shí)間、作用殘留時(shí)間、Tmax、有效效應(yīng)、中毒效應(yīng)。這些信息能夠作為制訂用藥方案參考。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第23頁(yè)藥品作用“量”概念時(shí)效曲線(xiàn)與血藥濃度曲線(xiàn)關(guān)系多數(shù)情況下二者基本上是同時(shí)，但以下情況下例外：1）藥品需產(chǎn)生有活性中間產(chǎn)物或經(jīng)其它中間步驟以間接方式起作用；2）受體飽和，使藥效不能隨血濃增加而增大；3)有些藥品作用與其血藥濃度峰值關(guān)系較大，而與血濃維持時(shí)間關(guān)系較小。

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第24頁(yè)藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說(shuō)

受體基本概念：受體是糖蛋白或脂蛋白組成實(shí)體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不一樣受體有特異結(jié)構(gòu)和構(gòu)形，受體上有各種功效部位，受體存在已得到多方證實(shí)，有受體已能分離提純，搞清了分子結(jié)構(gòu)，對(duì)受體功效、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程也有了相當(dāng)深了解。受體學(xué)說(shuō)已被公認(rèn)是說(shuō)明生命現(xiàn)象和藥品作用機(jī)制基本理論。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第25頁(yè)藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說(shuō)

受體識(shí)別部位能識(shí)別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合物質(zhì)稱(chēng)為該受體配體。藥品就是一個(gè)配體，只能和與之對(duì)應(yīng)受體結(jié)合，這就是藥品作用特異性根本原因。受體和配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆，所以多數(shù)藥品作用也是可逆。只有少數(shù)藥品以共價(jià)鍵與其受體牢靠結(jié)合，這類(lèi)藥品作用是不可逆。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第26頁(yè)藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說(shuō)內(nèi)在活性：配體和受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)對(duì)應(yīng)生理效應(yīng)能力。受體激動(dòng)藥：有內(nèi)在活性配體。受體拮抗藥：沒(méi)有內(nèi)在活性配體。部分激動(dòng)藥：內(nèi)在活性較弱。反向激動(dòng)藥：與受體結(jié)合后造成受體結(jié)構(gòu)改變，不能與激動(dòng)劑結(jié)合，激起與原來(lái)激動(dòng)劑相反生理效應(yīng)。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第27頁(yè)藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說(shuō)藥品作為一個(gè)配體，其作用強(qiáng)弱由兩個(gè)方面原因決定。其一，藥品與受體結(jié)合量大小。這一量除受藥品濃度和受體密度影響外，還取決于受體與藥品結(jié)合親和力大小。其二，藥品內(nèi)在活性大小。另外，受體特征和密度不是固定不變，而是可受各種原因影響而發(fā)生調(diào)整改變。臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第28頁(yè)藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說(shuō)受體激動(dòng)藥激動(dòng)受體基本過(guò)程：1）影響細(xì)胞膜上離子通道；2）與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上一些酶；3）受體本身包含某種酶，受體激動(dòng)后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息；4)經(jīng)過(guò)調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)生成。受體減敏：受體與激動(dòng)藥結(jié)合后產(chǎn)生生理效應(yīng)，本身對(duì)激動(dòng)藥敏感性降低。

臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第29頁(yè)影響藥品作用原因影響原因主要分為三個(gè)方面：一、藥品方面原因：1、劑量（包含量、間隔、時(shí)間等）2、劑型3、制藥工藝4、復(fù)方制劑臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)第30