臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定專家講座

臨床藥代動(dòng)力學(xué)

ClinicalPharmacokinetics給藥方案確定北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科楊麗lilianyangli@163.com臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第1頁血藥濃度00時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度藥品效應(yīng)與血藥濃度ABC研究目標(biāo)：在臨床上安全、有效地使用藥品。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第2頁單劑量給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第3頁藥-時(shí)曲線concentration-timecurve

時(shí)間代謝排泄相Cmax潛伏期連續(xù)期殘留期中毒濃度MTC有效濃度MECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相反應(yīng)了藥品在體內(nèi)吸收、分布、消除規(guī)律；反應(yīng)藥品起效快慢，作用強(qiáng)度（峰濃度高或低），以及維持時(shí)間長短。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第4頁單劑量給藥給藥方案

少數(shù)藥品如鎮(zhèn)痛藥，催眠藥，支氣管擴(kuò)張藥通常只需一次給藥。

經(jīng)過單劑量給藥，尤其是單劑靜脈注射所得動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠反應(yīng)該藥藥代動(dòng)力學(xué)特征，并成為確定屢次給藥方案基礎(chǔ)。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第5頁一級速率過程（firstorderprocesses)可用以下方程式表示：C為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)藥量k為一級速率常數(shù)

dC——=±K

Cdt臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第6頁一、單次快速靜脈注射

一室模型藥品單次快速靜脈注射后，體內(nèi)藥量（X）及血藥濃度（C）隨時(shí)間（t）呈指數(shù)性衰減，其方程式為：

X=De－kt（1）

C=C0e－kt（2）

D為藥品劑量，k為一級消除速率常數(shù)，Co為初始血藥濃度，若上式中t以半衰期（t1/2）倍數(shù)表示，令t=n·t1/2，則：

X=De－knt1/2=D(1/2)n（3）

C=C0(1/2)n（4）上式可用于計(jì)算為保持藥品作用時(shí)間所需劑量，以及給予一定劑量所能維持作用時(shí)間。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第7頁[例1]某催眠藥半衰期為3小時(shí)，血藥濃度為2g/ml時(shí)病人醒來，又知該藥表觀分布容積Vd=200升，若要求該病人催眠時(shí)間為9小時(shí)，問該藥iv劑量怎樣確定？

解：由上式可知該病人醒來時(shí)體內(nèi)藥量為：

X=22001000=400000g=0.4g

Ct2g/ml9h

依據(jù)（3）式得

D=X/(1/2)3=0.4/(1/2)3=0.4/(1/8)=3.2g所以，使該病人睡眠時(shí)間達(dá)9小時(shí)劑量應(yīng)為3.2g。若iv1.6及6.4g，則催眠時(shí)間應(yīng)為6及12小時(shí)，因劑量加倍，作用時(shí)間只延長一個(gè)半衰期。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第8頁二、單次口服或肌內(nèi)注射

一室藥品單次口服或肌注給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系可用下式表示：

kaFDC=(e－kt－e－kat)（5）

(ka－k)Vd

式中F為生物利用度，ka及k分別為吸收及消除速率常數(shù)。t

C臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第9頁[例2]某藥口服后有80%吸收，有效血藥濃度為1g/mL，該藥Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小時(shí)，消除半衰期t1/2=6.93小時(shí)，如希望藥效維持8小時(shí)，問給藥劑量應(yīng)為多少？

解:ka=0.693/0.693=1h－1

K=0.693/6.93=0.1h－1t

C1g/mL代入公式（5），則：

CVd(ka－k)

110(1－0.1)D===25.056mgkaF(e－kt－e－kat)10.8(e-0.18－e－18)

即該病人應(yīng)服用25.056mg。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第10頁多劑量給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第11頁穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期到達(dá)時(shí)間與劑量無關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和去除率相關(guān)臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第12頁多劑量給藥給藥方案多數(shù)藥品通常需屢次給藥始能產(chǎn)生所希望有效血藥濃度，到達(dá)理想治療效果，對于治療指數(shù)大，有效血藥濃度波動(dòng)范圍較大藥品，這是一個(gè)安全而方便給藥方式。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第13頁一、多劑量給藥幾個(gè)主要概念

（一）“多劑量函數(shù)”概念

已知單劑給藥后，血藥濃度-時(shí)間曲線可用以下多項(xiàng)指數(shù)式表征：

mC＝Aie－kit（6）

i=1

上式中Ai為各指數(shù)項(xiàng)系數(shù)，ki為各相關(guān)速度常數(shù)（如吸收，消除速度常數(shù)等），m為相關(guān)隔室數(shù)。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第14頁經(jīng)推導(dǎo)，若按固定間隔時(shí)間給藥，則n次給藥后t時(shí)間血藥濃度可用下式表示：

m

1－e－nkiC＝

Ai·e－kit（7）

i=1

1－e－ki

（7）式中即為文件中所謂“多劑量函數(shù)”。

應(yīng)用“多劑量函數(shù)”這一概念可方便地計(jì)算出不一樣類型藥品多劑量給藥后血藥濃度，實(shí)際計(jì)算時(shí)只要將單劑量給藥時(shí)血藥濃度-時(shí)間公式中各指數(shù)項(xiàng)都乘上對應(yīng)“多劑量函數(shù)”即得

1－e－nki

1－e－ki

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第15頁若單室藥品多劑量靜注，則（7）式可改寫為

1－e－nkC=C0·e－kt

（8）

1－e－k（t）若雙室藥品屢次靜注，則為

1－e－n1－enC=Ae－＋Be－t（9）

1－e－t1－e－余類推。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第16頁[例3]某藥為單室藥品，其半衰期為3小時(shí)，表觀分布容積Vd為7000ml，每次靜注劑量為0.25g，注射間隔時(shí)間為6小時(shí)，試問第6次注射后1小時(shí)血藥濃度應(yīng)為多少？解:C0=X0/Vd=0.25106/7000＝35.7g·ml-1k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1n=6，t=1h，＝6h，代入方程式（8），則：

1－e－60.2316

C=35.7e－0.2311

=37.78g/ml1－e－0.2316由此可知，第6次注射后1小時(shí)，體內(nèi)血藥濃度為37.8g/ml。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第17頁（二）穩(wěn)態(tài)血藥濃度及平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度概念1.穩(wěn)態(tài)血藥濃度

若按固定間隔時(shí)間給予固定藥品劑量D，在每次給藥時(shí)體內(nèi)總有前次給藥存留量，屢次給藥形成不停蓄積，伴隨給藥次數(shù)增加，體內(nèi)總藥量蓄積率逐步減慢，直到在間隔時(shí)間內(nèi)消除藥量等于給藥劑量，從而到達(dá)平衡，這時(shí)血藥濃度稱為“穩(wěn)態(tài)”血藥濃度或稱坪濃度，記為Css。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第18頁屢次給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目標(biāo)：屢次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第19頁

由上述多劑量函數(shù)公式可知，當(dāng)給藥次數(shù)n充分大時(shí)，e－nki趨于零，從而在穩(wěn)態(tài)時(shí)多劑量函數(shù)可簡化為1/(1－e－ki)（7）式可簡化為：

m1C＝Ai·e－kit

（10）

i=11－e－ki

對于單室藥品靜脈給藥來說

1

Css＝C0·e－kt

（11）

1－e－k

m

1－e－nki

C＝

Ai·

e－ki

t

i=1

1－e－ki

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第20頁穩(wěn)態(tài)血藥濃度含有以下特點(diǎn)：

（1）當(dāng)屢次給藥次數(shù)足夠大（若按t1/2給藥5次以上），血藥濃度改變不受給藥次數(shù)影響。（2）穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度不再升高，而是隨每次給藥作周期性改變。單室藥品靜注固定劑量最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css,max）與最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css,min）則為：

1Css,max=C0（12）

（1－e－k

）

1Css,min=C0e－k（13）（1－e－k

）

=Css,max·e－k臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第21頁其對應(yīng)體內(nèi)藥量最高值Xss,max和最低值Xss,min分別為：1Xss,max=D（）（14）

1－e－k1Xss,min=D（）e－k（15）

1－e－k臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第22頁（3）穩(wěn)態(tài)時(shí)，體內(nèi)藥量最大波動(dòng)范圍（最高值與最低值之差）等于給藥劑量D；血藥濃度最大波動(dòng)范圍等于第一次靜注后即刻血藥濃度C0，即：

11Xss,max－Xss,min=D()－D()e－k1－e－k1－e－k

1－e－k=D()=D1－e－k

當(dāng)給藥間隔=t1/2時(shí)；Xss,max=2D，Xss,min=D，

Css,max=2C0，Css,min=C0，Css,max－Css,min=C0臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第23頁（4）穩(wěn)態(tài)時(shí)每劑量間隔內(nèi)藥品濃度波動(dòng)程度與給藥間隔和半衰期相關(guān)，其波動(dòng)程度可表示為：

Css,max

=ek（16）

Css,min

由（16）式可知，藥品半衰期越長，波動(dòng)程度越小，給藥間隔越大，波動(dòng)程度越大。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第24頁血藥濃度100200300802460002468100200300時(shí)間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不一樣給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度影響縮短給藥間隔B.增加給藥劑量C.負(fù)荷量給藥給藥劑量不變給藥間隔不變給藥間隔不變達(dá)Css時(shí)間不變Css濃度↑波動(dòng)幅度改變達(dá)Css時(shí)間不變Css濃度↑波動(dòng)幅度不變達(dá)Css時(shí)間改變Css濃度不變波動(dòng)幅度不變臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第25頁P(yáng)lasmaconcentration-timecurve

duringrepeateddosingAUC0-∞AUCτssττττττττττAUC0-∞

：Areaundercurvefromtime0toinfinityAUCτ

：AreaundercurveduringadosingintervalAUCτss：AUCτatsteadystate臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第26頁（5）多劑量用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)血藥濃度曲線下面積等于單劑量用藥后血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積，如用公式表示，則為：（17）臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第27頁2.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度

如上所述，穩(wěn)態(tài)血藥濃度不是單一常數(shù)值，它伴隨每個(gè)給藥間隔時(shí)間改變而改變，是時(shí)間t函數(shù)，故有必要從穩(wěn)態(tài)血藥濃度起伏波動(dòng)中，找出一個(gè)有特征性代表數(shù)值，來反應(yīng)多劑量長久用藥濃度水平，由此產(chǎn)生了“平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度”（Css,av）概念。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第28頁所謂Css,av是指達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度曲線下面積除以間隔時(shí)間所得商值，可用下式表示：

Css,av=（18）Css,av很主要，可大致反應(yīng)出長久用藥后血藥水平，在屢次給藥間隔期內(nèi)血藥濃度總在Css,av附近波動(dòng)。顯然，長久用藥后Css,av等于最正確血藥濃度較為合理。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第29頁對于單室藥品多劑量靜注后Css,av有以下公式：

C0/kD11DCss,av===·

·=VdkVdkD1Dt1/21.44t1/2·D=·=·=(19)

VdkVd0.693Vd臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第30頁

由（19）式可知，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與給藥劑量成正比，與半衰期對給藥間隔比值成正比，可見在控制多劑量給藥血藥濃度時(shí)，給藥劑量和間隔以及藥品本身半衰期是十分主要決定原因。

從該式還可看出，若以相同倍數(shù)減低劑量與縮短給藥間隔時(shí)間，便可降低血藥濃度波動(dòng)幅度而不影響Css,av。在臨床實(shí)際工作中，給藥間隔時(shí)間選擇常采取一個(gè)折衷方案，即既要盡可能降低給藥間隔內(nèi)血藥濃度波動(dòng)，又要防止因用藥次數(shù)過多帶來不便，而當(dāng)給藥間隔τ≤t1/2時(shí)，則其平衡狀態(tài)時(shí)血藥濃度波動(dòng)程度，在大多數(shù)情況下是臨床能夠接收。Css,av1.44t1/2·DVd=臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第31頁從方程式（19）式還可看出平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度是單位時(shí)間內(nèi)給藥量與去除率比值，即：

D1Css,av=·

（20）

CL若單位時(shí)間內(nèi)給藥量為1mg/h，去除率為1ml/h，則Css應(yīng)為1mg/ml。穩(wěn)態(tài)血藥濃度及平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在設(shè)計(jì)多劑量給藥方案中含有主要意義，因?yàn)樵陂L久用藥中，療效及不良反應(yīng)并不取決于起初幾劑給藥時(shí)尚處于上長與蓄積階段血藥濃度，而是取決于穩(wěn)態(tài)血藥濃度。最終穩(wěn)態(tài)血藥濃度是否理想必定影響到治療效果，所以穩(wěn)態(tài)血藥濃度預(yù)計(jì)已成為合理給藥方案設(shè)計(jì)中關(guān)鍵原因。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第32頁（三）蓄積系數(shù)及負(fù)荷劑量與維持劑量

1.蓄積系數(shù)

蓄積系數(shù)R又稱蓄積因數(shù)或蓄積比，是表示屢次給藥后藥品在體內(nèi)蓄積程度一個(gè)頗有價(jià)值參數(shù)，定義為屢次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與單次給藥后平均血藥濃度之比值，或坪濃度與第一次給藥后濃度之比值，計(jì)算公式以下：

1R＝（21）

1－e－kτ

已知藥品半衰期即可計(jì)算出該藥任一給藥間隔時(shí)在體內(nèi)蓄積系數(shù)，由上式可知，當(dāng)τ=t1/2時(shí)，R＝2.0；τ＜t1/2時(shí)，R＞2.0；當(dāng)τ＞t1/2時(shí)，R＜2.0，即當(dāng)τ變小時(shí)，蓄積程度變大；當(dāng)兩種藥品給藥間隔相同時(shí)，半衰期較大藥品蓄積程度較大，了解這些原理有利于在長久給藥時(shí)注意預(yù)防藥品蓄積中毒。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第33頁血藥濃度100200300802460002468100200300時(shí)間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不一樣給藥方案對穩(wěn)態(tài)濃度影響縮短給藥間隔B.增加給藥劑量C.負(fù)荷量給藥給藥劑量不變給藥間隔不變給藥間隔不變達(dá)Css時(shí)間不變Css濃度↑波動(dòng)幅度改變達(dá)Css時(shí)間不變Css濃度↑波動(dòng)幅度不變達(dá)Css時(shí)間改變Css濃度不變波動(dòng)幅度不變臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第34頁2.負(fù)荷劑量與維持劑量

血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平往往需要較長時(shí)間，比如達(dá)穩(wěn)態(tài)99%需6.64個(gè)半衰期，尤其對于半衰期長藥品需時(shí)很長，不利于治療，為及早到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，可給予較大首次劑量，使第一次劑量就能使血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，此劑量稱為負(fù)荷劑量，記為DL，而維持劑量DM即穩(wěn)態(tài)時(shí)每一給藥間隔時(shí)間τ內(nèi)消除藥量，按定義DL=Css,max·Vd，由方程式（12）可得負(fù)荷劑量與維持劑量關(guān)系式為：臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第35頁

負(fù)荷量維持量臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第36頁

1DL＝DM()＝DMR

（22）

1－e-k

即負(fù)荷劑量為維持量與蓄積系數(shù)乘積。

假如給藥間隔τ等于半衰期t1/2，則R＝2，可得：

DL＝2DM

（23）

此即所謂“給藥間隔等于半衰期，首次劑量加倍”標(biāo)準(zhǔn)，一些藥品給藥方案依據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)確定，即在給予首次治療劑量后，每隔一個(gè)半衰期再給予首次量二分之一劑量。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第37頁

由公式（22）和(23）可知，維持劑量應(yīng)為負(fù)荷劑量與蓄積系數(shù)比值。另外，維持劑量還可依據(jù)公式（19）利用Css進(jìn)行計(jì)算，即：

Css·Vd·τ

DM＝（24）

1.44·t1/2

當(dāng)確定了最正確有效血藥濃度和該藥表觀分布容積以及半衰期后，就可依據(jù)上式計(jì)算不一樣給藥間隔維持劑量。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第38頁二、多劑量給藥計(jì)算

1.穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度和最小血藥濃度

只要已知藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)Vd和k值，在選定給藥劑量和給藥間隔后，即可依據(jù)公式（12）和（13）計(jì)算。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第39頁[例4]某哮喘病人體重68kg，使用氨茶堿靜脈注射治療，已知茶堿表觀分布容積Vd＝0.5L/kg，半衰期t1/2=8hr，若按每6小時(shí)給藥一次，每次240mg，試計(jì)算其穩(wěn)態(tài)時(shí)最高、最低濃度。解：由方程式（12）和（13）分別得：

D12401Css,max＝()

＝()

＝17（mg/L）

Vd1-e–kτ

0.5×681-e-0.0866×6Css,min＝Css,max·e–kτ＝17e-0.0866×6＝10(mg/L)茶堿治療血清濃度參考范圍為兒童及成人10-20μg/ml，新生兒5-10μg/ml臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第40頁2.依據(jù)Css,max和Css,min確定τ和D

給藥方案設(shè)計(jì)中，當(dāng)選定最高和最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度于期望水平時(shí)，即可確定適當(dāng)給藥劑量和間隔。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第41頁[例5]某藥治療濃度為4~8mg/L，表觀分布容積為12.5L，半衰期t1/2為6小時(shí)，試計(jì)算其用藥間隔時(shí)間和給藥劑量？

解：依據(jù)公式（16），穩(wěn)態(tài)時(shí)峰，谷濃度之比值為：

Css,max

＝ekτ（16）

Css,min經(jīng)對數(shù)變換，得：

1Css,max

=ln（25）

kCss,min臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第42頁

又依據(jù)公式（14），給藥量為

D=Xss,max·(1-e–kτ)=Css,max·Vd·(1-e–kτ)（26）

本例中Css,max＝8mg/L，Css,min＝4mg/L，Vd＝12.5L，

t1/2=6h，代入（17-25）及（17-26）式，得：

t1/286

τ＝·ln=·ln2=6（小時(shí)）

ln24ln2D＝8×12.5×(1－eln2)＝100×（1－1/2）＝50mg

即該藥應(yīng)每6小時(shí)給藥一次，每次50mg。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第43頁3.維持劑量及負(fù)荷劑量計(jì)算

在已知藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并已確定時(shí)望血藥濃度后，可依據(jù)公式（12）及（15）計(jì)算維持劑量及負(fù)荷量。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第44頁[例6]某藥t1/2＝3.7小時(shí)，最小治療藥品濃度為3mg/LVd＝0.26L/kg，病人體重為60kg，每隔8小時(shí)靜注一次，試計(jì)算該藥維持劑量和負(fù)荷劑量，并預(yù)計(jì)其最高血藥濃度及平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度。由（17-15）可得：

DM＝Xss,min·ekτ(1－e–kτ)＝Css,min·Vd（ekτ－1）＝3×0.26×60×（e-0.693×8/3.7－1）＝162.6mg

11DL＝DM()＝162.61()＝209.4mg1－e–kτ1

－e-0.693×8/3.7

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第45頁DL209.4Css,max＝＝＝13.42mg/LVd0.26×60DL162.6Css,av＝＝＝6.96mg/LVdkτ0.26×60×(-0.693/3.7)×8

即該藥維持劑量和負(fù)荷劑量分別為162.6mg和209.4mg，按此劑量穩(wěn)態(tài)時(shí)最高血藥濃度為13.42mg/L，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6.96mg/L。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第46頁靜脈滴注給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第47頁靜脈滴注給藥方案

許多臨床主要藥品如氨茶堿，去甲腎上腺素，硝普鈉，肝素及一些抗生素等，因?yàn)橹委熤笖?shù)小或半衰期短，宜采取靜脈滴注給藥以維持恒定有效血藥濃度。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第48頁穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期到達(dá)時(shí)間與劑量無關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和去除率相關(guān)臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第49頁恒速靜脈滴注

這種給藥方式特點(diǎn)是同時(shí)存在兩個(gè)過程，即零級動(dòng)力學(xué)供藥過程和一級動(dòng)力學(xué)消除過程，于是單室藥品恒速滴注時(shí)體內(nèi)藥量X改變可寫成:dx=k0－kX（27）

dt

式中k0為滴注速率，單位為mg/h，解此微分方程得：

k0X＝（1－e–kt）（28）

k

或

k0C＝（1－e–kt）（29）

Vk

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第50頁Vk當(dāng)初間足夠長時(shí)，e–kt趨于零，即到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度或坪濃度Css，于是：

k0Css＝（30）

VkC＝Css(1－e–kt)（31）因?yàn)槿砣コ蔆L為表觀分布容積Vd與消除速率常數(shù)之乘積，故（17-29）式可寫為：

k0

Css＝（32）

CL臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第51頁

可見穩(wěn)態(tài)血藥濃度與滴注速率成正比，而與全身去除率成反比，又因?yàn)閗＝0.693/t1/2

代入（30）式，得：

k0t1/2k0·t1/2

Css＝·

＝1.44（33）

Vd0.693Vd

可見穩(wěn)態(tài)血藥濃度與滴注速率及半衰期成正比，而與表觀分布容積成反比。恒速靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)主要問題是依據(jù)臨床期望到達(dá)有效血藥濃度，算出滴注速率，由以上討論中可得：

k0＝Css·CL（34）或k0＝Css·Vd·k（35）或k0＝Css·Vd/1.44t1/2（36）臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第52頁[例7]慶大霉素有效血藥濃度為4~8mg/L，表觀分布容積Vd為0.25L/g，t1/2為2.5h，如病人體重為50kg，試計(jì)算靜脈滴注速率？解：若Css以4mg/L計(jì)算，則

k0=Css·k·Vd=40.25500.693/2.5=13.86mg/h

若Css以8mg/L計(jì)算，則

k0=80.25500.693/2.5=27.72mg/h

因而，慶大霉素滴注速率宜控制在13.86~27.72mg/h。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第53頁恒速靜脈滴注加負(fù)荷劑量

假如恒速靜脈滴注而沒有負(fù)荷劑量，則需較長時(shí)間才能靠近穩(wěn)態(tài)水平，故對半衰期較長藥品應(yīng)考慮給予負(fù)荷劑量DL。到達(dá)Css所需負(fù)荷劑量應(yīng)為：

DL=Vd·Css,av（37）代入式（35）及（36）則得：

k0DL=（38）

kk0=DL·k=0.7DL/t1/2（39）由上式可知，負(fù)荷劑量為靜脈滴注速率與藥品消除速率比值，若負(fù)荷劑量70%被半衰期（小時(shí)）去除，并以此量按每小時(shí)滴注，即可維持由負(fù)荷量所到達(dá)濃度，負(fù)荷量可按一次或幾次快速靜脈注射投予。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第54頁[例8]如在上2例中使慶大霉素血藥濃度快速到達(dá)治療水平4mg/L，試計(jì)算其負(fù)荷劑量？

已知：k0=13.86mg/h

又k=0.693/t1/2=0.693/2.5=0.277h-1

于是DL=k0/k=13.86/0.277=50(mg)

或DL=Css,av·Vd=4×0.25×50=50(mg)

這就是說，首次靜注慶大霉素50mg，并同時(shí)按13.86mg/h速度恒速靜脈滴注慶大霉素，便可使該病人血漿慶大霉素濃度一直維持在4mg/L有效水平上。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第55頁非線性動(dòng)力學(xué)臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第56頁非線性動(dòng)力學(xué)藥品給藥方案

這類藥品動(dòng)力學(xué)過程可用米氏方程式給予描述，即

－dCVm·C=dtKm+C

上式中符號含義已在前面章節(jié)中敘述，此處Vm為最大消除速率，當(dāng)屢次給藥或靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，給藥速率（R）與消除速率（－dC/dt）相等，給藥速率可了解為藥量/時(shí)間，如mg/d，故方程式（40）成立：

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第57頁Vm·CssR=（40）

Km+Css,

所以，當(dāng)病人Vm和Km確定后，便很輕易依據(jù)所預(yù)定目標(biāo)血藥濃度由式（40）計(jì)算出給藥速率，即每日給藥劑量（mg/d）。非線性動(dòng)力學(xué)藥品給藥方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵在于確定病人Vm和Km，因?yàn)樵擃愃幤穭?dòng)力學(xué)參數(shù)Vm和Km存在很大個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，所以，要確切計(jì)算某一患者給藥方案，應(yīng)采取患者本身Vm和Km值，測定Vm和Km值方法有Eisenthal作圖法和直接計(jì)算法。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第58頁[例9]某一病人苯妥英鈉Vm=10.2mg/(kg·d)，Km=11.5g/ml，如欲到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml，試計(jì)算該病人天天給藥劑量。解：由以上條件，得

Vm·Css10.215R===5.77mg/(kg·d)Km+Css11.5+15

即該病人每日給予苯妥英鈉5.77mg/kg，即可到達(dá)期望穩(wěn)態(tài)血藥濃度15g/ml。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第59頁TDM臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第60頁TDM中給藥方案制訂確定靶濃度（Cp）找出CL和Vd正常值校正CL和Vd（依據(jù)體重、肝腎功效等）確定負(fù)荷量（DL）和維持量（DM）(DL=Cp.Vd/F;DM=DL(1-e-）,R=CpCL)觀察患者血藥濃度和效應(yīng)依據(jù)血藥濃度修正CL和Vd調(diào)整維持量（DM），完善治療方案臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第61頁穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法屢次用藥當(dāng)血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，采一次血樣并測其藥品濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相關(guān)較大時(shí)，可依據(jù)下式對原來給藥方案進(jìn)行調(diào)整。C’D’=D×——C式中D表示原來劑量，D’表示調(diào)整后劑量，C表示測得血藥濃度，C’表示目標(biāo)濃度。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第62頁

(1)使用該公式條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。

(2)采血必須在血藥濃度到達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測即為谷濃度。穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第63頁例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血，測得血藥濃度4.0g/ml，求該病人調(diào)整劑量？解：t1/2＝7.7h——兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。

C最低有效＝7g/ml，C目標(biāo)=8g/ml，

D＝100mg×3，C測定＝4.0g/ml。8D調(diào)整=100×3×——=600mg4.0故每日3次給藥，則每次劑量為200mg。臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第64頁利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)兩個(gè)主要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。重復(fù)一點(diǎn)法臨床藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案擬定第65頁