NSAIDs類藥物的合理應(yīng)

目錄NSAIDs類藥物簡(jiǎn)介NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí)NSAIDs安全用藥總結(jié)現(xiàn)在是1頁\一共有54頁\編輯于星期一NSAID的百年發(fā)展非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡(jiǎn)史1860年Rev.EdmondStone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3JohnVane提出NSAIDs作用機(jī)理：抑制前列腺素合成酶的學(xué)說現(xiàn)在是2頁\一共有54頁\編輯于星期一NSAIDs類藥物作用機(jī)制花生四烯酸前列腺素維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛環(huán)氧化酶NSAIDs類藥物現(xiàn)在是3頁\一共有54頁\編輯于星期一COX的發(fā)現(xiàn)與對(duì)其初步認(rèn)識(shí)WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400

WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分類、功能及與NSAIDs的關(guān)系COXCOX-1：分布廣泛維持機(jī)體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān)現(xiàn)在是4頁\一共有54頁\編輯于星期一藉此而分類COX-2抑制劑昔布類塞來昔布羅非昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類非那西林有機(jī)酸類奈基烷酸奈丁美酮吲哚類消炎痛舒林酸昔康類美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類藥物現(xiàn)在是5頁\一共有54頁\編輯于星期一目錄NSAIDs類藥物簡(jiǎn)介NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí)NSAIDs安全用藥總結(jié)現(xiàn)在是6頁\一共有54頁\編輯于星期一常見NASIDs藥物藥效比較現(xiàn)在是7頁\一共有54頁\編輯于星期一布洛芬有效緩解關(guān)節(jié)炎患者的疼痛AnnRheumDis2004;63:1028-1034

關(guān)節(jié)炎患者使用布洛芬和撲熱息痛治療14天，布洛芬組疼痛強(qiáng)度（VAS評(píng)分）的降低程度明顯大于撲熱息痛組時(shí)間（天）疼痛強(qiáng)度（mm）*P<0.05,**P<0.005現(xiàn)在是8頁\一共有54頁\編輯于星期一氟比洛芬的療效亦在薈萃分析得到證實(shí)IntJClinPract,August2007,61,8,1396–1406關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)僵硬關(guān)節(jié)疼痛現(xiàn)在是9頁\一共有54頁\編輯于星期一傳統(tǒng)NSAIDs類藥物的療效

已被全球認(rèn)可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年現(xiàn)在是10頁\一共有54頁\編輯于星期一胃腸道不良反應(yīng)

——傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應(yīng)ClinicalTherapeutics,

Volume21,Issue6,

June1999,

Pages992-1003胃腸道不良反應(yīng)是傳統(tǒng)NSAIDs主要不良反應(yīng)，發(fā)生率可達(dá)20%現(xiàn)在是11頁\一共有54頁\編輯于星期一服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患者

以老年人居多年齡骨關(guān)節(jié)炎患者NSAIDs處方量百分比AlimentPharmcolTher2000;14:177-185

服用NSAIDs的骨關(guān)節(jié)炎患者以65歲以上老年人居多現(xiàn)在是12頁\一共有54頁\編輯于星期一新的設(shè)想……20世紀(jì)90年代初，醫(yī)學(xué)對(duì)COX尤其COX2有了新的認(rèn)識(shí)。于是，人們?cè)O(shè)想——是否可以特異性抑制COX-2，以最大限度地降低胃腸道不良反應(yīng)？現(xiàn)在是13頁\一共有54頁\編輯于星期一確有研究證實(shí)：

COX-2抑制劑可減少胃腸道不良反應(yīng)塞來昔布和非選擇性NSAIDs導(dǎo)致的上消化道不良事件比較ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531項(xiàng)研究（納入患者39,605例，平均用藥時(shí)間7個(gè)月）的薈萃分析顯示：優(yōu)于非選擇性NSAIDs劣于非選擇性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少＞20g/L因胃腸道不耐受而停藥

相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)注：塞來昔布劑量為：200-400mg/d現(xiàn)在是14頁\一共有54頁\編輯于星期一JAMA.2000;284:1247-1255塞來昔布與NASID消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比也有不同的聲音：昔布類降低胃腸道不良反應(yīng)方面與傳統(tǒng)NSAID無差異CLASS研究：塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期安全性研究P=0.09消化性潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率（%）現(xiàn)在是15頁\一共有54頁\編輯于星期一降低了胃腸道不良反應(yīng)，那么SCOX-2i的療效又如何？現(xiàn)在是16頁\一共有54頁\編輯于星期一塞來昔布療效并不強(qiáng)于雙氯芬酸RA患者接受雙氯芬酸150mg與塞來昔布400mg療效對(duì)比Lancet1999;354:2106–11組間比較均無差異除第16周，組間比較均無差異關(guān)節(jié)腫脹數(shù)關(guān)節(jié)疼痛數(shù)對(duì)655例RA患者分別接受雙氯芬酸150mg或塞來昔布400mg治療。塞來昔布雙氯芬酸現(xiàn)在是17頁\一共有54頁\編輯于星期一帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果不優(yōu)于氟比洛芬麻醉誘導(dǎo)：誘導(dǎo)前給與帕瑞昔布鈉40mg與氟比洛芬酯50mg，觀察術(shù)后2、4、8、12、24h疼痛評(píng)分。采用視覺模擬評(píng)分(visualanalogscale，VAS)評(píng)分：0為無痛；10為最痛患者術(shù)后24h內(nèi)各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分全科醫(yī)學(xué)臨床與教育2010年11月第八卷第6期擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者90例組間比較無差異，P均>0.05現(xiàn)在是18頁\一共有54頁\編輯于星期一帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛效果亦不優(yōu)于酮咯酸酮咯酸組:n=25；帕瑞希布:

n=25MINERVAANESTESIOL2008;74:475-9

帕瑞昔布鼻內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與NSCOXI的比較P>0.05

現(xiàn)在是19頁\一共有54頁\編輯于星期一SCOX-2I療效未超越非選擇性NSAIDs！SUCCESS-1研究SUCCESS-1研究結(jié)果TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266COX-2I（塞來昔布）與非選擇性NSAIDs（萘普生和雙氯芬酸）對(duì)髖、膝和手的骨關(guān)節(jié)炎具有相同的療效SUCCESS-1研究：迄今為止最大樣本的骨關(guān)節(jié)炎臨床研究。共入選患者13274例現(xiàn)在是20頁\一共有54頁\編輯于星期一更重要的是……現(xiàn)在是21頁\一共有54頁\編輯于星期一羅非昔布顯著增加心血管血栓性事件VICTOR研究NEnglJMed2007;357:360-9.羅非昔布與安慰劑相比心血管血栓性事件顯著增高現(xiàn)在是22頁\一共有54頁\編輯于星期一羅非昔布與萘普生相比

心血管血栓性事件顯著增高羅非昔布的心血管血栓性事件的相對(duì)危險(xiǎn)性是2.38VIGOR研究JAMA2001;286:954-9發(fā)表在NEJM雜志的一項(xiàng)VIGOR試驗(yàn)中，8076例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用羅非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。心血管血栓性事件（MI、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等）現(xiàn)在是23頁\一共有54頁\編輯于星期一薈萃分析亦證實(shí)

塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件Circulation.2008;117:2104-13FavorCelecoxib

FavorPlacebo

循證醫(yī)學(xué)證實(shí)塞來昔布增加心血管事件發(fā)生率現(xiàn)在是24頁\一共有54頁\編輯于星期一伐地昔布、帕瑞昔布

增加CABG術(shù)后患者心血管事件NEnglJMed.2005;352:1081-91.伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG術(shù)后心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在是25頁\一共有54頁\編輯于星期一薈萃分析：SCOX-2I類藥物整體增加心血管風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)42%！BMJ.2006;332:1302-8增加42%納入45373例特異性服用COX-2抑制劑及傳統(tǒng)NSAIDs患者，比較各組心肌梗死、卒中、血管死亡等嚴(yán)重心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中SCOX-2I使嚴(yán)重心血管事件相對(duì)增加現(xiàn)在是26頁\一共有54頁\編輯于星期一SCOX-2I還會(huì)增加腎臟相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)JAMA.

2006;296(13):1653-1656.SCOX-2I包括：羅非昔布，塞來昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等

腎性并發(fā)癥:

外周水腫，高血壓，腎功能異常114RCTs，116094名參與者(用藥組：10126Vs對(duì)照組：10174)現(xiàn)在是27頁\一共有54頁\編輯于星期一此外，研究發(fā)現(xiàn)SCOX-2I會(huì)延遲骨愈合該研究納入了多項(xiàng)NSAIDs對(duì)骨愈合影響的近期動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究。研究結(jié)果顯示塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布以及吡羅昔康對(duì)骨愈合都有抑制作用。Pharmaceuticals2010,3,1668-1693現(xiàn)在是28頁\一共有54頁\編輯于星期一越來越多COX-2抑制劑的不良反應(yīng)2004年9月，羅非昔布（萬絡(luò)）——因心血管副反應(yīng)退市2005年4月，伐地昔布——因心血管及皮膚副反應(yīng)嚴(yán)重撤市2005年4月，F(xiàn)DA要求塞來昔布說明書中增加黑框以示警告2006年9月20日FDA拒絕帕瑞昔布鈉（特耐）美國上市申請(qǐng)2009年3月“魯本事件”偽造21篇關(guān)于昔布類藥物論文現(xiàn)在是29頁\一共有54頁\編輯于星期一目錄NSAIDs類藥物簡(jiǎn)介NSAID類藥物臨床應(yīng)用及安全性對(duì)COX同工酶的再認(rèn)識(shí)NSAIDs安全用藥總結(jié)現(xiàn)在是30頁\一共有54頁\編輯于星期一很有必要重新審視COX抑制作用及機(jī)理似乎SCOX-2I也不像預(yù)期的那么完美，因此，很有必要重新審視COX抑制作用及機(jī)理，從根源上再次做以分析現(xiàn)在是31頁\一共有54頁\編輯于星期一我們要追究?jī)蓚€(gè)問題：為何SCOX-2I療效相對(duì)于傳統(tǒng)NSAIDs無優(yōu)勢(shì)？為何SCOX-2I會(huì)顯著增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)？現(xiàn)在是32頁\一共有54頁\編輯于星期一研究表明：COX-1參與炎癥與疼痛已經(jīng)有研究表明：COX-1和COX-2同時(shí)存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織及體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞（巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）現(xiàn)在是33頁\一共有54頁\編輯于星期一

COX-1參與病理過程證據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)痛在第5天達(dá)到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)各組n=8Physiol.Res.2009,58:419-25右腿（處理）左腿（未處理）對(duì)照現(xiàn)在是34頁\一共有54頁\編輯于星期一COX-1參與病理過程疼痛在第5天達(dá)到頂峰，以后保持穩(wěn)定狀態(tài)；COX-2在第5天時(shí)mRNA和蛋白表達(dá)最高；COX-1mRNA和蛋白表達(dá)一直在增加，在31天達(dá)到峰值；提示COX-1和痛覺維持密切相關(guān)COX-1與實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)痛維持密切相關(guān)蛋白相對(duì)含量

mRNA相對(duì)含量

各組n=8,實(shí)驗(yàn)組Vs對(duì)照組*P<

0.05

，**P<

0.01，***P<

0.001Physiol.Res.58:419-425,2009現(xiàn)在是35頁\一共有54頁\編輯于星期一COX-1參與病理過程特異性COX-1抑制劑能有效抑制術(shù)后疼痛敏化和維持AnesthAnalg2005;100:1390–3SCOX-1抑制劑有效抑制術(shù)后疼痛；SCOX-2抑制劑鎮(zhèn)痛效果不明顯，提示COX-1在大鼠術(shù)后疼痛中起了關(guān)鍵性作用。

各組n=6治療組Vs安慰劑組*P<0.05,***P<

0.001安慰劑特異性COX-2抑制劑特異性COX-1抑制劑撤足閾值：疼痛指標(biāo)，其值越低，疼痛越明顯基礎(chǔ)研究新發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在是36頁\一共有54頁\編輯于星期一COX-1參與病理過程COX-1傾向性抑制劑能有效抑制外周神經(jīng)疼痛

COX-1傾向性抑制劑能有效緩解外周神經(jīng)損傷引發(fā)的神經(jīng)痛，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1周。

而COX-2傾向性抑制劑鎮(zhèn)痛效果只能維持24h；提示COX-1和神經(jīng)痛覺維持有關(guān)；

COX-1傾向性抑制劑能有效緩解疼痛；BrainResearch937(2002)94–9PSNL:部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎

各組n=6,與基線值比較*p<

0.05基礎(chǔ)研究新發(fā)現(xiàn)給予COX-1抑制劑給予COX-2抑制劑VONFREY毛發(fā)實(shí)驗(yàn)VONFREY毛發(fā)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)在是37頁\一共有54頁\編輯于星期一SCOX-2I鎮(zhèn)痛效果不強(qiáng)于NSCOXI

得到合理解釋COX-1不僅限于生理功能，還參與病理（炎癥與疼痛）過程N(yùn)SCOXI鎮(zhèn)痛效果可能優(yōu)于SCOX-2ISCOX-2I：僅特異性抑制COX-2傳統(tǒng)NSCOXI：非選擇性抑制COX-1和COX-2VS現(xiàn)在是38頁\一共有54頁\編輯于星期一我們要追究?jī)蓚€(gè)問題：為何SCOX-2I療效相對(duì)于傳統(tǒng)NSAIDs無優(yōu)勢(shì)？為何SCOX-2I會(huì)顯著增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)？現(xiàn)在是39頁\一共有54頁\編輯于星期一盡管目前發(fā)現(xiàn)

所有NSAID類藥物均有心血管風(fēng)險(xiǎn)0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs布洛芬萘普生羅非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛雙氯芬酸校正后比值比

(95%可信區(qū)間)1.00

(對(duì)照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(0.99-1.21)1.18

(1.04-1.35)3.15

(1.14-8.75)1.16

(1.04-1.30)1.33

(1.09-1.63)1.69

(0.97-2.93)羅非昔布

25mg1.29

(0.93-1.79)AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.?對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、病史、吸煙情況和醫(yī)療措施應(yīng)用校正。GrahamDJ,CampenD,HuiR,etal.Lancet.2005.現(xiàn)在是40頁\一共有54頁\編輯于星期一但是，SCOX-2I的心血管風(fēng)險(xiǎn)尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs對(duì)心梗的風(fēng)險(xiǎn)入選31項(xiàng)研究，受試者達(dá)到116429例患者，115000多例患者隨訪了數(shù)年現(xiàn)在是41頁\一共有54頁\編輯于星期一可能的作用機(jī)制選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生?，F(xiàn)在是42頁\一共有54頁\編輯于星期一從“FitzgeraldHypothesis”說起……血栓素（TxA2）前列環(huán)素（PGI2）COX-1COX-2ProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.促進(jìn)血小板聚集抑制血小板聚集現(xiàn)在是43頁\一共有54頁\編輯于星期一特異性抑制COX-2會(huì)使平衡被破壞血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進(jìn)血小板聚集抑制血小板聚集傳統(tǒng)NSAIDs血栓素前列環(huán)素COX-1COX-2促進(jìn)血小板聚集抑制血小板聚集SCOX-2IProcNatlAcadSciUSA96:272-277,1999.傳統(tǒng)NSAIDs作用機(jī)制SCOX-2I作用機(jī)制現(xiàn)在是44頁\一共有54頁\編輯于星期一這就能解釋為何SCOX-2I會(huì)增加血栓性事件VIGOR研究中羅非昔布的獲益和危險(xiǎn)現(xiàn)在是45頁\一共有54頁\編輯于星期一實(shí)際上，特異性阻斷COX-2

可致多種不良反應(yīng)發(fā)生SCOX-2I在阻斷炎癥部位COX-2的同時(shí)，也抑制全身各個(gè)器官COX-2的作