生命科學概論專題之十市公開課金獎市賽課一等獎課件

《生命科學概論》專項之十

人類基因組計劃的方法論理念主講人楊婉身第1頁第1頁序言

一.HGP概述二.HGP辦法論理念三.HGP對人類影響四、人類基因組計劃倫理價值思考

20世紀90年代，被譽為生命科學“登月計劃”偉大科學工程—“人類基因組計劃”(HumanGenomeProject，HGP)正式啟動，近二十年來科學家們所走過是一條充斥艱苦路，同時也是一條譜寫輝煌路?；仡欉@段將在人類歷史上永載史冊光輝歷程，相信對每一位科學殿堂里摸索者都會大有啟迪.第2頁第2頁一、人類基因組計劃概述

全球共有，國際合作，即時公布，免費共享1、與基因組相關基本知識2、HGP大事記3、HGP科學目的4、HGP科學精神第3頁第3頁1、與基因組相關知識生命最小功效單位—細胞遺傳物質載體—染色體遺傳信息載體—DNA遺傳信息基本單位—基因(gene)遺傳信息總和—基因組遺傳信息表示—蛋白質組遺傳信息傳遞傳遞規(guī)律—中心法則第4頁第4頁生命最小功效單位—細胞第5頁第5頁遺傳物質載體—染色體(chromosome)染色體是遺傳物質載體。人類每個體細胞內有46條(23對)染色體，其中44條(22對)為常染色體(男女共有)，2條(1對)為性染色體，其與性別相關，男性為ｘｙ,女性為ｘｘ.每條染色體由兩條染色單體構成，彼此借一個著絲粒相連。每條染色單體由一個DNA(脫氧核糖核酸)分子和相關蛋白質構成。第6頁第6頁人類染色體圖示第7頁第7頁DNA雙螺旋結構形成5′3′5′3′5′3′5′3′磷酸核糖堿基T-A堿基對C-G堿基對第8頁第8頁真核生物染色體DNA組裝不同層次結構

DNA（2nm）核小體鏈（11nm，每個核小體200bp）纖絲（30nm，每圈6個核小體）突環(huán)（150nm，每個突環(huán)大約75000bp）玫瑰花結（300nm，6個突環(huán)）螺旋圈（700nm，每圈30個玫瑰花）染色體（1400nm，每個染色體含10個玫瑰花200bp）第9頁第9頁DNA遺傳功效證實—肺炎球菌轉化試驗圖解IIIS型細胞（有毒）IIR型細胞（無毒）破碎細胞IIR型細胞接受IIIS型DNA大多數(shù)仍為IIR型少數(shù)IIR型細胞被轉化產生IIIS型莢膜S（光滑）SRR（粗糙）+DNA第10頁第10頁遺傳信息基本單位—基因（gene）

基因是在染色體上占有一定位置遺傳單位，從分子水平看，基因是DNA分子一個片段。其儲存有遺傳信息，能夠準確復制，也可發(fā)生突變，并可通過轉錄和翻譯控制蛋白質合成，從而表示各種遺傳性狀。

在一個細胞內存在所有蛋白質稱為蛋白質組。在特定期間、特定環(huán)境和試驗條件下基因組活躍表示蛋白質為功效蛋白質組(FunctiondProteome)，蛋白質組和功效蛋白質組是生命科學新研究內容(對象)?；蚪M(genemo)蛋白質組（proteome）

基因組是指人體所有遺傳信息總和，攜帶有細胞或生物機體一整套遺傳指令核酸量稱為基因組。第11頁第11頁遺傳信息傳遞中心法則

（central-dogma）

中心法則總結了生物體內遺傳信息流動規(guī)律，揭示遺傳分子基礎，不但使人們對細胞生長、發(fā)育、遺傳、變異等生命現(xiàn)象有了更深刻結識，并且以這方面理論和技術為基礎發(fā)展了基因工程，給人類生產和生活帶來了深刻革命。多肽鏈蛋白質mRNADNADNA轉錄復制翻譯翻譯后加工第12頁第12頁DNA序列和遺傳信息

要求各種蛋白質和RNA結構信息要求各種基因選擇性表示信息

DNA核苷酸序列通過mRNA要求蛋白質氨基酸序列，同時信息轉換還要通過蛋白質以外因子,如tRNA、核糖體等來完畢儲存在DNA精細結構中，直接表現(xiàn)為特定空間結構，即“密碼結構域”，通過DNA相關序列形成特異性結構與相關蛋白質因子結合來表達順式行為元件反式行為元件第13頁第13頁第14頁第14頁已測序生物第15頁第15頁2、HGP大事記

1985年：美國能源部(DepartmentofEnergy，DOE)在加州大學圣克魯滋會議上第一次對人類基因組所有測序進行可行性論證形成“人類基因組計劃”草案1986年：著名諾貝爾獎取得者Dulbecco在Science上發(fā)表文章，高瞻遠矚地率先向世界公開提出人類基因組計劃，并提倡全世界有能力科學家共同完畢這一國際性大課題。

1990年：NRC（美國國家科學研究委員會）和DOE宣布這年10月1日為人類基因組計劃正式啟動時間。

1992年：美國和法國兩支研究隊伍分別完畢了人類Ｙ染色體和第21條染色體第一張物理圖譜；隨后又分別完畢了鼠和人遺傳圖譜。

1993年：位于英國劍橋Sanger中心加入人類基因組計劃，并成為一個主要測序中心。

1994年：美國與法國完畢了人類基因組中第一個完整遺傳連接圖譜1996年：各國科學家匯集在百慕大群島，討論并通過了充足表達HGP精神（全球共有，國際合作，即時公布，免費共享）百慕大原則。

1997年：大腸桿菌基因組（5Mb）所有測序完畢，毛細管測序儀上市第16頁第16頁HGP大事記(續(xù))

1998年：Venter宣布成立Celera公司，并宣稱將采用“全基因組鳥槍法”完畢人類基因組所有測序。從此，人類基因組測序在“公”“私”之間展開了激烈競爭；同年，線蟲基因組測序完畢。1999年：中國獲準參與HGP，承擔測定人類基因組1%測序任務；英國日本和美國共同完畢了第一條人染色體—第22條染色體所有測序工作。：6月26日，HGP與Celera公司領導人在白宮慶祝典禮上共同宣布了人類基因組工作框架圖完畢，并商定將雙方研究結果同時發(fā)表;Celera公司完畢了果蠅基因組(180Ｍｂ)所有測序工作，證實了“全基因組鳥槍法”可行性；德國和日本科學家公布了人類第21條染色體測序結果；第一個植物基因組—擬南芥基因組（125Mb）被所有測序。年：HGP將人類基因組工作框架圖發(fā)表在《Nature》;Celera公司則將其結果發(fā)表在《Science》上?！肮ぷ骺蚣軋D”已能覆蓋人類基因組97%，其中至少92%序列已組裝得準確無誤，并顯示其中只有3萬到3.5萬個編碼蛋白質基因，這是人類基因組研究一個主要里程碑。第17頁第17頁3、HGP科學目的

基本目標與任務在制圖基礎上測序，最終取得四張圖譜（遺傳圖、物理圖、轉錄圖、序列圖），這四張圖組成人類不同層次、分子水平“第二張解剖圖”，成為人類認識自我新知識源泉。

遺傳圖

物理圖

轉錄圖

序列圖后基因組時代人類基因組計劃基本目的與任務只是一個以測序為主結構基因組學研究，伴隨該目的實現(xiàn)，“生物信息學”、“功效基因組學”、“蛋白質組學”興起，HGP研究重心逐步由結構向功效轉移，即基因組功效信息提取、鑒定和開發(fā)利用，以及與此相關數(shù)據(jù)資料和技術手段儲存和使用。第18頁第18頁人體解剖圖第19頁第19頁遺傳圖

以含有遺傳多態(tài)性遺傳標識為路標,以遺傳學距離為圖距繪制基因組圖。此處遺傳多態(tài)性定義為在某個遺傳位點上含有一個以上等位基因,且其在群體中出現(xiàn)頻率均高于1%。而遺傳學距離則是指在減數(shù)分裂事件中,兩個位點之間進行互換、重組百分率,并要求1%重組率為1ｃＭ。

多態(tài)性標志第一代：限制性酶切片段長度多態(tài)性（restrictionfragmentlengthpolymophism，RFLP）第二代：簡樸序列長度多態(tài)性（simplesequencelengthpolymophism，SSLP）第三代：單個核苷酸多態(tài)性（sequencetaggedsite，SNP）第20頁第20頁物理圖

以一段已知核苷酸序列DNA片段為標識,以Mb或Kb作為圖距繪制基因組圖。該DNA片段稱序列標識位置(sequencetaggedsite，STS)。物理圖意義在于STS可把典型遺傳學與細胞遺傳學位點信息轉化為基因組位點物理信息，基于STS位點信息相連片段群又提供了研究區(qū)域試驗材料，以這些片段材料便可進行該區(qū)域基因組研究或在該區(qū)域尋找新基因。第21頁第21頁轉錄圖

把mRNA先分離、定位，再轉錄成cDNA，這就構成一張人類基因轉錄圖，cDNA片段又稱表示序列標簽(exprossedsequencetag，EST)，因此轉錄圖也稱為表示序列圖。由于cDNA含有組織、生理與發(fā)育階段特異性，因此EST除提供序列信息外，同時也提供了該基因表示組織、生理情況與發(fā)育階段信息。第22頁第22頁序列圖

人類基因組核苷酸序列圖即是分子水平最高層次、最詳盡物理圖，由總長度為1ｍ左右、約由31億核苷酸組成。當前人類基因組全序列圖實際上是一個“代表性人類個體”序列圖，因為全部些人類基因個體基因位點都是相同,不同族種、不同個體基因差異,以及“正?！迸c“致病”基因差異,只是同一位點上等位基因差異。第23頁第23頁3、HGP對生命科學與生物產業(yè)發(fā)展導向性意義規(guī)?；蛄谢畔⒒a業(yè)化醫(yī)學化人文化第24頁第24頁二、人類基因組計劃辦法論理念

1.HGP技術路線整體性2.HGP價值目的開放性3.HGP組織協(xié)同性4.復雜性系統(tǒng)研究意義

回顧“人類基因組計劃”提出、目的制定、組織策略，我們發(fā)覺，HGP中蘊含了整體性、開放性、協(xié)同性等辦法論理念，這是以生命科學為代表當代科學發(fā)展所表達一個系統(tǒng)思維，是科學觀念從強調還原論、追求簡樸性到關注系統(tǒng)性、摸索復雜性表達。第25頁第25頁

人類基因組計劃不但深刻地反應了當代生命科學研究對象所含有整體性和復雜性，并且表達了科學發(fā)展一個內在整體性。因此，在生命科學研究中，分析和還原作為一個科學研究辦法是有效，科學本身進一步分化和微觀領域進一步，仍是科學發(fā)展一個主要方向。但生命復雜系統(tǒng)研究更需要一個處理復雜性辦法，科學發(fā)展整體化、綜合化已日益明顯并成為當代科學發(fā)展新趨勢，系統(tǒng)整體性將成為未來科學研究中一個主要辦法論理念。人類基因組計劃技術路線整體性第26頁第26頁“為科學而科學”時代已通過去?？茖W不再是一個封閉系統(tǒng)，只有開放才干發(fā)展?？茖W開放性主要表達在兩個方面：科學國際性，科學社會性。1、HGP從實行開始，就伴伴隨市場強大驅動和商業(yè)激烈競爭，從而引起了一場世紀“搶基因”大戰(zhàn);2、HGP研究對象是人類這個物種本身，是人類要對自己生命進行主線“解剖”。因此，人類基因組計劃雖是一項偉大科學工程，但其研究卻直接關涉人類物種生存與進化、人類價值與意義，其價值目的已遠遠超出了自然科學領域，對社會產生巨大影響和強烈震動。3、HGP從一開始就包括了一個主要項目—研究人類基因組計劃倫理、法律和社會問題(ethical,legalandｌsocialimplication，ELSI)。HGP目的系統(tǒng)既有“定期、定質、定量”科學目的，又包括了含有強烈人文關懷社會價值目的。這種科學研究與人文關照交融，是當代科學開放性明顯表現(xiàn)，也是科學發(fā)展一個必定趨勢。

人類基因組計劃價值目的開放性第27頁第27頁人類基因組計劃組織協(xié)同性人類基因組計劃除了各國政府參與和支持外，其不言而喻科學意義和巨大經濟價值，也使許多私人公司積極加入到人類基因組研究行列。通過科學辯論，激烈競爭，最后達成了共識與合作。這是世界范圍內科學大協(xié)作，是一個真正國際性科學工程。它所提倡“全球共有，國際合作，即時公布，免費共享”科學精神將成為科學普遍性、公有性、無私利性、協(xié)作性等科學精神新典范。第28頁第28頁復雜性系統(tǒng)研究意義人類基因組計劃,這個跨世紀、國際性偉大科學工程，使生命科學進入了一個新時代，也對人類思維產生了重要影響。可以預料，一種系統(tǒng)辦法論理念和思維方式，將隨著當代科學技術發(fā)展以及系統(tǒng)復雜性研究進展，而不斷體現(xiàn)和完善。復雜性研究極有也許成為21世紀科學研究前沿和富有挑戰(zhàn)性重大課題；也極有也許成為人類思維一個新范式；人們期待并堅信；復雜性研究將取得突破性進展。第29頁第29頁三、HGP對人類影響

人類基因組計劃與“蔓哈頓”原子彈計劃、“阿波羅”登月計劃，并稱為自然科學史上三大計劃，但是人類基因組計劃對人類自身影響將遠遠超過另兩項計劃。由于人類基因蘊涵有人類生、老、病、死絕大多數(shù)遺傳信息，破譯它將為疾病診斷、新藥物研究開發(fā)和新疾病治療辦法摸索帶來革命性變革，因此解碼人類基因組又被喻為生物“圣杯”。但是，科學是一柄雙刃劍，科學既可認為人類造福，也也許為人類帶來劫難，尤其象人類基因組計劃這樣對人類本身影響重大科學項目，已經比任何科學研究計劃引出了更多對法律、倫理、國家安全挑戰(zhàn)。第30頁第30頁HGP將給人類帶來好處

1、將帶動一場醫(yī)學革命用基因圖譜看病基因藥物治病基因檢測預防隱患基因治療疾病2、獲取了操縱生命工具控制生命孕育—優(yōu)生優(yōu)育延長人壽命選擇最佳生活環(huán)境3、得以進行準確個體鑒定基因身份證生物考古4、將帶來巨大商機生物制藥器官培植第31頁第31頁HGP也許給人類帶來隱患

社會平等與基因歧視科技進步與基因技術濫用社會公正與基因結果利益均等分派技術不擬定性和基因安全第32頁第32頁四、人類基因組計劃倫理價值思考

HGP以其深遠社會影響而備受關注。就它作為純正工具理性而言,并不顯現(xiàn)或包括特定道德價值。但它作為一項主要研究行為，是人類認知世界和改造世界社會活動一部分，是研究者主觀目的性行為，其中必定滲入著某種價值判斷和取舍，它含有極強倫理負載。因此，應加強基因倫理研究,引入基因工作者責任機制,形成基因研究基本倫理規(guī)范和原則,以確保人類基因組研究正確方向。研究與基因組相關倫理、法律和社會問題—ELSI項目成為HGP主要構成部分。注重基因倫理研究，形成基本倫理原則和規(guī)范明確科學工作者責任，建立合理科學責任制度第33頁第33頁ELSI研究問題及目的研究問題：(1)基因差別問題；(2)公平性問題；(3)基因隱私問題；(4)臨床問題；(5)基因產品商業(yè)化問題；(6)對人類責任相關概念和哲學蘊含問題目