肝性腦病臨床診斷和治療專家講座

第四篇消化系統(tǒng)疾病

第十六章肝性腦?。℉epaticEncephalopathy）范建高課時(shí)數(shù)：2課時(shí)肝性腦病臨床診斷和治療第1頁(yè)講授目標(biāo)和要求1.掌握肝性腦病臨床表現(xiàn)、診療、判別診療和治療標(biāo)準(zhǔn)2.熟悉肝性腦病病因、試驗(yàn)室檢驗(yàn)3.了解肝性腦病發(fā)病機(jī)制（氨中毒、氨、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性作用、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡學(xué)說(shuō)等）肝性腦病臨床診斷和治療第2頁(yè)講授主要內(nèi)容定義病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)試驗(yàn)室和其它檢驗(yàn)診療和判別診療治療肝性腦病臨床診斷和治療第3頁(yè)基本概念Hepaticencephalopathyorhepaticcoma。嚴(yán)重肝病引發(fā)、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn)主要為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。特例：porto-systemicencephalopathy,PSE;subclinicalorlatentHE。肝性腦病臨床診斷和治療第4頁(yè)病因?qū)W主要原因：各型肝硬化，尤其是門體分流手術(shù)和TIPSS術(shù)后慢性復(fù)發(fā)性/進(jìn)行性HE次要原因：嗜肝病毒、藥品或毒物所致急性或亞急性肝功效衰竭急性HE罕見原因：原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染急性HE肝性腦病臨床診斷和治療第5頁(yè)肝性腦病分類

A：急性肝病--暴發(fā)性肝功效衰竭(FHF)B：門體分流---門體分流性腦病(PSE)C：慢性肝病---重癥慢性肝炎、肝硬化肝性腦病臨床診斷和治療第6頁(yè)病理生理背景：肝細(xì)胞功效衰竭和/或門腔靜脈之間存在側(cè)支分流。病機(jī)：來(lái)自腸道毒性代謝產(chǎn)物，未被肝臟解毒和去除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)血腦屏障而至腦部，引發(fā)大腦功效紊亂。假說(shuō)：腦病發(fā)生可能是各種原因綜合作用結(jié)果，其中氮質(zhì)代謝障礙和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)積聚起主要作用。糖、脂肪、水電解質(zhì)紊亂及缺氧可加劇腦病。肝性腦病臨床診斷和治療第7頁(yè)發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說(shuō)-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）復(fù)合體學(xué)說(shuō)胺、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性作用假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)肝性腦病臨床診斷和治療第8頁(yè)氨中毒學(xué)說(shuō)氨形成和代謝血氨增高原因氨對(duì)大腦毒性作用肝性腦病臨床診斷和治療第9頁(yè)氨形成和代謝起源：血氨來(lái)自腸道、腎臟和骨骼肌，其中胃腸道是氨進(jìn)入身體主要門戶。氨在腸道吸收主要以NH3彌散進(jìn)入腸粘膜，結(jié)腸pH<6時(shí)，其吸收停頓。去路：主要在肝合成尿素；腎臟在排酸同時(shí)排銨；其余在組織細(xì)胞中經(jīng)過(guò)消耗ATP合成谷氨酸和谷氨酰胺。肝性腦病臨床診斷和治療第10頁(yè)氨主要代謝路徑---鳥氨酸循環(huán)

尿素氨CPSOCTCPS-氨基甲酰磷酸合成酶OCT-鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶ATP精氨酸鳥氨酸瓜氨酸肝性腦病臨床診斷和治療第11頁(yè)血氨去除降低

當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害及(或)血流動(dòng)力學(xué)異常時(shí)，肝臟去除氨功效減退：鳥氨酸循環(huán)缺乏能量供給；催化鳥氨酸循環(huán)關(guān)鍵酶活力降低；腸腔內(nèi)氨經(jīng)門-體靜脈分流，不經(jīng)過(guò)肝臟處理而直接進(jìn)入體循環(huán)中；腎功效受損，去除能力低下，氨排泄降低。肝性腦病臨床診斷和治療第12頁(yè)肝硬化時(shí)肝臟解毒功效受損尿素合成谷氨酰氨合成谷氨酰氨酶含量血氨攝入μmol/gfreshweight/h正常肝臟肝硬化時(shí)肝臟肝性腦病臨床診斷和治療第13頁(yè)引發(fā)血氨升高誘因攝入過(guò)多含氮食物低鉀性堿中毒：促使NH3透過(guò)血腦屏障低血容量與缺氧：致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，降低腦對(duì)氨毒耐受性消化道出血：腸腔內(nèi)血液分解成氨便秘：有利于毒性產(chǎn)物吸收感染：增加組織分解產(chǎn)氨，加重氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨毒性。肝病患者腸道細(xì)菌生長(zhǎng)活躍、產(chǎn)氨增多低血糖：腦內(nèi)去氨活性降低、氨毒性增加其它：鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎負(fù)擔(dān)。肝性腦病臨床診斷和治療第14頁(yè)血氨增高原因肝功效衰竭時(shí)，肝將氨合成尿素能力減退。門體分流存在時(shí)，腸道氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)。肝性腦病臨床診斷和治療第15頁(yè)氨對(duì)CNS毒性作用干擾大腦能量代謝，引發(fā)ATP濃度降低。氨經(jīng)過(guò)影響乙酰輔酶A生成，致大腦三羧酸循環(huán)受阻，ATP生成降低。在氨→谷氨酸→谷氨酰胺解毒過(guò)程中，消耗大量ATP。氨可直接干擾神經(jīng)傳導(dǎo)，谷氨酸降低可致大腦抑制增加，谷胺酰胺可致腦水腫。肝性腦病臨床診斷和治療第16頁(yè)肝性腦病形成血液動(dòng)力原因正常情況代謝原因NH4+HEHEdefect肝性腦病臨床診斷和治療第17頁(yè)-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說(shuō)GABA/BZ復(fù)合體GABABZ巴比妥類氯離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)抑制肝性腦病臨床診斷和治療第18頁(yè)胺、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性作用肝臭長(zhǎng)鏈脂肪蛋氨酸意識(shí)障礙肝性腦病細(xì)菌甲基硫醇三甲基亞砜短鏈脂肪酸胺細(xì)菌肝性腦病臨床診斷和治療第19頁(yè)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸-羥酪胺、苯乙醇胺酪氨酸、苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶脫氫酶肝性腦病臨床診斷和治療第20頁(yè)氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸（BCAA）：纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸BCAA/AAA：正常>3；HE<1胰島素↑→肌肉分解BCAA↑BCAA與AAA競(jìng)爭(zhēng)經(jīng)過(guò)血腦屏障，AAA↑→腦內(nèi)5-HT↑→大腦抑制肝性腦病臨床診斷和治療第21頁(yè)病理改變大腦功效生化紊亂為可逆性，罕見大腦有顯著病理改變。急性HE腦部常無(wú)顯著解剖異常，但多伴有腦水腫。慢性HE腦部有時(shí)可有原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，大腦皮質(zhì)變薄、神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦細(xì)胞片狀壞死。肝性腦病臨床診斷和治療第22頁(yè)ClinicalFeatures急性或亞急性HE又稱內(nèi)源性HE，肝功效衰竭表現(xiàn)突出。慢性復(fù)發(fā)性HE

誘因顯著，又稱外源性HE、氮性腦病、門體分流性腦病，肝衰表現(xiàn)有時(shí)較輕。特殊類型慢性永久性HE或取得性慢性肝腦變性型HE誘因不顯著，永久性智能減退肝硬化性脊髓病，或稱痙攣性截癱、中樞性腦干髓鞘脫失共濟(jì)失調(diào)、陽(yáng)性錐體束征、截癱肝性腦病臨床診斷和治療第23頁(yè)臨床分期亞臨床期：心理智能試驗(yàn)和/或誘發(fā)電位異常。前趨期：輕度性格改變和行為失常，肝震顫陽(yáng)性，EEG多正常?；杳郧捌冢阂庾R(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常，出現(xiàn)神經(jīng)體征和EEG異常?；杷冢夯杷途皴e(cuò)亂、定向障礙，神經(jīng)體征連續(xù)或加重，EEG異常。昏迷期：神志完全喪失，不能喚醒。肝震顫無(wú)法引出，EEG異常。肝性腦病臨床診斷和治療第24頁(yè)伴隨征象顯著黃疸出血傾向肝臭感染HRS腦水腫肝性腦病臨床診斷和治療第25頁(yè)Investigations心理智能測(cè)驗(yàn)：語(yǔ)言測(cè)試，數(shù)字連接試驗(yàn)、署名試驗(yàn)等行為測(cè)驗(yàn)血氨檢測(cè)：動(dòng)脈血比靜脈血檢測(cè)準(zhǔn)確誘發(fā)電位：VEP、AEP、SEP腦電圖：有診療價(jià)值，并可判斷預(yù)后肝性腦病臨床診斷和治療第26頁(yè)數(shù)字連接試驗(yàn)

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTB肝性腦病臨床診斷和治療第27頁(yè)

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肝性腦病臨床診斷和治療第28頁(yè)神經(jīng)生理測(cè)定視覺(jué)誘發(fā)電位Visualevokedpotentials(VEPs)腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位Brainstemauditory-evokedpotentials(BAEPs)軀體感覺(jué)誘發(fā)電位Somatosensory-evokedpotentials(SSEPs)

較心理智能檢測(cè)更客觀不受年紀(jì)和教育影響需要復(fù)雜儀器肝性腦病臨床診斷和治療第29頁(yè)MRSAprotonmagneticresonancespectrumillustratingthedifferentpeaksandinparticulartheGlx(glutamate/glutamine)peakwhichisincreasedinthepatientswithoverthepaticencephalopathy(NAA:N-acetylaspartate;Cho:choline;Cr:creatine).肝性腦病臨床診斷和治療第30頁(yè)P(yáng)ET肝性腦病臨床診斷和治療第31頁(yè)肝性腦病嚴(yán)重程度判定高級(jí)別肝性腦病意識(shí)水平低，不能合作需要住院治療相當(dāng)于Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肝性腦病低級(jí)別肝性腦病包含輕微肝性腦病、Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)肝性腦病不需住院治療深入分類是經(jīng)過(guò)客觀指標(biāo)，如誘發(fā)電位和臨界閃爍頻率肝性腦病臨床診斷和治療第32頁(yè)Diagnosis嚴(yán)重肝病和/或廣泛門體分流智能下降或意識(shí)改變、行為失常相關(guān)誘因存在顯著肝損或血氨增高肝震顫和/或經(jīng)典EEG改變肝性腦病臨床診斷和治療第33頁(yè)DifferentialDiagnosis精神癥狀為主者：器質(zhì)性精神病、乙醇性腦病、肝豆?fàn)詈俗冃允人?、昏迷者：水中毒、低血糖、高血糖相關(guān)事件、尿毒癥、腦卒中、鎮(zhèn)靜劑過(guò)量、腦部感染肝性腦病臨床診斷和治療第34頁(yè)P(yáng)rinciplesofTherapy治療原發(fā)疾病消除誘因降低腸內(nèi)毒物生成和吸收降低血氨糾正氨基酸失衡拮抗GABA/BZ復(fù)合受體對(duì)癥支持，防治相關(guān)并發(fā)癥肝移植肝性腦病臨床診斷和治療第35頁(yè)消除誘因慎用麻醉藥、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜類藥品，或禁用或減量及降低次數(shù)或以抗組胺藥代替安定防治消化道出血，促進(jìn)腸道積血排出保持大便通暢和腸道微生態(tài)平衡合理利尿和放腹水主動(dòng)糾正水電和酸堿失衡主動(dòng)防治感染肝性腦病臨床診斷和治療第36頁(yè)蛋白質(zhì)攝入以往天天少于40克蛋白質(zhì)攝入辦法易造成負(fù)氮平衡，繼發(fā)增加內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解。內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解與限制蛋白攝入相比更易引發(fā)失代償肝硬化患者氨基酸失衡，加重肝性腦病。對(duì)肝性腦病患者營(yíng)養(yǎng)處理重點(diǎn)不應(yīng)放在蛋白限制上。應(yīng)深入尋找最耐受蛋白質(zhì)起源來(lái)預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良。補(bǔ)充BCAA？肝性腦病臨床診斷和治療第37頁(yè)降低腸內(nèi)毒物生成和吸收合理飲食：禁止或低蛋白飲食，植物蛋白為主，但需確保熱量正平衡，并盡早恢復(fù)適量蛋白飲食起初<20g/d，以后可每隔48hr增加10-20g/d，直到40-60g/d灌腸及增加腸道酸度：稀醋、乳果糖通便、導(dǎo)瀉：乳果糖、膽寧片、硫酸鎂恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡：抗生素、益菌劑肝性腦病臨床診斷和治療第38頁(yè)糾正代謝紊亂降低血氨：谷氨酸鹽、鹽酸精氨酸、門冬氨酸尿氨酸、乙酰谷酰胺、門冬氨酸鉀鎂調(diào)整血氨基酸平衡：BCAA為主CoAA口服或靜滴，但需確保熱量供給拮抗GABA/BZ復(fù)合體：氟馬西尼、環(huán)丙沙星糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)：療效不必定溴隱亭、左旋多巴肝性腦病臨床診斷和治療第39頁(yè)ManagementofComplications糾正水電和酸堿失衡保護(hù)腦細(xì)胞功效保持呼吸道通暢防治腦水腫預(yù)防出血與低血壓