抗感染免疫專題培訓專家講座

抗感染免疫

(Infectionandimmunity)浙江大學免疫學研究所陳建忠抗感染免疫專題培訓第1頁天花

smallpox1796年5月14日Jenner給一名8歲男孩JamesPhilips第一次成功地接種了牛痘疫苗抗感染免疫專題培訓第2頁天花

smallpox1977年10月26日最終一名自然感染索馬里病人被治愈1978年8月英國伯明翰大學發(fā)生試驗室感染事件，一名女工作人員成為最終一例天花犧牲者1980年5月8日世界衛(wèi)生大會宣告

全球毀滅天花AliMaali抗感染免疫專題培訓第3頁天花

smallpox為何能毀滅天花病毒？人是天花病毒唯一宿主只引發(fā)急性感染，感染結(jié)局：死亡或終生免疫病毒含有高免疫原性，疫苗能誘導高效保護作用抗感染免疫專題培訓第4頁人類與病原微生物斗爭人類和傳染病斗爭從無暫停之時,宣告毀滅傳染病僅天花一個。新傳染病不停涌現(xiàn)傳統(tǒng)傳染病仍在威脅人類抗感染免疫專題培訓第5頁抗感染免疫專題培訓第6頁抗感染免疫專題培訓第7頁抗感染免疫專題培訓第8頁GlobalsummaryoftheAIDSepidemic35.3million32.1million17.7million3.3million2.3million[2.4million–2.9million]

2.0million[2.1million–2.5million]260000[340000–450000]1.6million[1.6million–1.9million]

1.4million[1.4million–1.6million]210000[220000–290000]NumberofpeoplelivingwithHIVPeoplenewlyinfectedwithHIVinAIDSdeathsinTotalAdultsWomenChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)TotalAdultsChildren(<15years)抗感染免疫專題培訓第9頁近十年來新發(fā)覺病原體年份病原疾病1997A型流感病毒（H5N1）流感1999西尼羅河樣病毒腦炎SARS病毒SARS

禽流感流感

流感病毒流感H7N9禽流感流感抗感染免疫專題培訓第10頁主要內(nèi)容抗感染免疫組成固有免疫應答適應性免疫應答抗感染免疫專題培訓第11頁抗感染免疫時相抗感染免疫專題培訓第12頁抗感染免疫專題培訓第13頁抗感染免疫專題培訓第14頁抗感染免疫固有性免疫適應性免疫組成細胞：吞噬細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B-1細胞及組成體表、體內(nèi)屏障上皮細胞和其它組織細胞體液分子：補體、溶菌酶、防御素、急性期蛋白、細胞因子等細胞：T細胞、B細胞、APC體液分子：抗體、細胞因子作用時相即刻～96小時內(nèi)96小時后作用特點非特異性作用，抗原識別譜較廣，不經(jīng)克隆擴增和分化即可發(fā)揮效應特異性作用，抗原識別專一，經(jīng)克隆擴增和分化成為效應細胞方可發(fā)揮效應作用時間無免疫記憶，作用時間短有免疫記憶，作用時間長固有免疫和適應性免疫組成及主要特點抗感染免疫專題培訓第15頁抗感染免疫基本特征由固有性免疫和適應性免疫組成針對不一樣病原微生物，機體經(jīng)過不一樣免疫應答發(fā)揮效應病原微生物致病性與其逃避機體免疫防御和對免疫應答產(chǎn)物抵抗性相關(guān)。病原微生物引發(fā)組織損傷和致病性與宿主免疫應答相關(guān)抗感染免疫專題培訓第16頁抗感染免疫專題培訓第17頁一、固有性抗感染免疫屏障作用：體表屏障和內(nèi)部屏障正常體液中抗菌物質(zhì)吞噬細胞、中性粒細胞、單核-巨噬細胞、NK細胞等抗感染免疫專題培訓第18頁1、屏障結(jié)構(gòu)1,皮膚和粘膜屏障作用抗感染免疫專題培訓第19頁2、固有免疫體液分子補體系統(tǒng)防御素溶菌酶抗菌肽急性期蛋白其它分子如NO，氧自由基，脂質(zhì)介質(zhì)等細胞因子抗感染免疫專題培訓第20頁抗感染免疫專題培訓第21頁3、免疫細胞吞噬細胞NK細胞γδT細胞NKT細胞樹突狀細胞B1細胞肥大細胞抗感染免疫專題培訓第22頁單核巨噬細胞抗感染免疫專題培訓第23頁單核吞噬細胞抗感染免疫專題培訓第24頁中性粒細胞抗感染免疫專題培訓第25頁?？垢腥久庖邔ｎ}培訓第26頁其它細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞抗感染免疫專題培訓第27頁4,固有免疫細胞識別機制年度諾貝爾醫(yī)學獎：BruceA.BeutlerandJulesA.Hoffmann

“fortheirdiscoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity”

；RalphM.Steinman"forhisdiscoveryofthedendriticcellanditsroleinadaptiveimmunity".抗感染免疫專題培訓第28頁抗感染免疫專題培訓第29頁抗感染免疫專題培訓第30頁固有免疫識別理論PollyMatzinger

抗感染免疫專題培訓第31頁名詞病原體相關(guān)模式分子(Pathogen·associatedmolecularpatterns，PAMPs)；微生物相關(guān)模式分子（Microbeassociatedmolecularpatterns，MAMPs)損傷（危險）相關(guān)模式分子（Damage/Dangerassociatedmolecularpatterns，DAMPs）抗感染免疫專題培訓第32頁1，病原相關(guān)分子模式是一類病原微生物進化中保守抗原分子，即不一樣病原體中對應特定結(jié)構(gòu)分子，這些分子大多數(shù)病原微生物所共有組成性表示分子，結(jié)構(gòu)保守，稱為病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP)，抗感染免疫專題培訓第33頁1，病原相關(guān)分子模式：特點通常為病原微生物所特有為微生物生存和致病所必需為模式識別受體（PRR）泛特異性識別分子基礎抗感染免疫專題培訓第34頁細菌PAMPs抗感染免疫專題培訓第35頁細菌PAMPs抗感染免疫專題培訓第36頁介紹：病原相關(guān)分子模式（PAMPs）Figure.SchematicRepresentationofBacterialCellWalls.Cell,;124,783–801抗感染免疫專題培訓第37頁病毒PAMPs抗感染免疫專題培訓第38頁2，模式識別受體模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)是一類主要表示在天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一個或各種PAMP識別分子。特征1)較少多樣性2)非克隆性分布3)介導快速生物學反應抗感染免疫專題培訓第39頁（一）PRR組成跨模型TLR：Toll樣受體

CLR：C型凝集素受體

胞內(nèi)型RLR:：RIG-I–樣受體NLR：NOD樣受體分泌型Collectins(膠原凝集素)，F(xiàn)icolins（纖維膠原蛋白），Pentraxins（正五聚蛋白）

抗感染免疫專題培訓第40頁Cell,,148:1284抗感染免疫專題培訓第41頁1）Toll樣受體Toll樣受體(Toll-likereceptor,TLRs)就是一個模式識別受體，識別病原微生物進化中保守分子，如脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物核酸等等?？垢腥久庖邔ｎ}培訓第42頁

TLRs定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

TLR：細胞定位與結(jié)構(gòu)抗感染免疫專題培訓第43頁TLR3結(jié)構(gòu)Annu.Rev.Immunol..29:185–214抗感染免疫專題培訓第44頁1，TLR家族及其配體TLR基本結(jié)構(gòu)與分類抗感染免疫專題培訓第45頁TLR配體依據(jù)化學本質(zhì)分為：蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸抗感染免疫專題培訓第46頁抗感染免疫專題培訓第47頁TLR信號轉(zhuǎn)導MyD88-dependentpathways：TLR1，2，4，5，7，8，9TRIF-dependentpathways：TLR3，4抗感染免疫專題培訓第48頁TLR2和TLR4信號轉(zhuǎn)導路徑抗感染免疫專題培訓第49頁TLR4活化效應抗感染免疫專題培訓第50頁TLR3信號轉(zhuǎn)導路徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145()抗感染免疫專題培訓第51頁TLR7/8/9信號轉(zhuǎn)導路徑AntiviralSignalingThroughPatternRecognitionReceptorsJ.Biochem.141,137–145()抗感染免疫專題培訓第52頁Fig.OverviewTLR9interactionsandsignaling抗感染免疫專題培訓第53頁FunctionalConsequencesofTLRSignalingCurrentOpinioninVirology,1:447–454抗感染免疫專題培訓第54頁2）RLRs(視黃酸誘導基因1樣家族)黑色素瘤分化相關(guān)分子-5視黃酸誘導基因1抗感染免疫專題培訓第55頁2）RLRRIG-I配體

：dsRNA中5′三磷酸–ssRNA；RNA聚合酶III(PolIII)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA:能識別ssRNAviruses和一些dsDNAviruses.MDA5：較長dsRNA結(jié)構(gòu)，普通存在于感染（+）ssRNA病毒感染細胞質(zhì)中.抗感染免疫專題培訓第56頁2）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）抗感染免疫專題培訓第57頁2）視黃酸誘導基因I樣受體（RLRs）ImmunologicalReviews,;227:75–86抗感染免疫專題培訓第58頁抗感染免疫專題培訓第59頁2）RLR介導信號轉(zhuǎn)導路徑Immunity,:735抗感染免疫專題培訓第60頁3,NOD樣受體(NLR)NOD樣受體

（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-LikeReceptor,NLR）或核苷酸結(jié)合寡聚化和富含亮氨酸重復序列受體或（Nucleotide-bindingOligomerizationDomain[NOD]-andLeucine-richrepeatscontainingReceptors)抗感染免疫專題培訓第61頁3,NLRNLRs由C-端富含亮氨酸重復區(qū)、中間核苷酸結(jié)合和寡聚化區(qū)（NOD),和N-端效應區(qū)組成抗感染免疫專題培訓第62頁NLR：分類CellMolLifeSci.

;68(5):765-83..抗感染免疫專題培訓第63頁3,NLR:NOD2信號轉(zhuǎn)導

Science15January:286-290抗感染免疫專題培訓第64頁3，NLR：inflammasome（炎性體）炎性體是由各種蛋白組成復合體，含有激活炎癥性半胱天冬酶，并促進IL-1分泌。Tschoppetal():inflammasomeasaplatformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesandsecretionofIL-1beta抗感染免疫專題培訓第65頁3，NLR：炎性體固有免疫細胞如單核巨噬細胞、樹突狀細胞（dendriticcells）和上皮細胞等其它類型細胞在發(fā)生細菌、病毒、真菌或寄生蟲感染時激活炎性體并誘導IL-1分泌?？垢腥久庖邔ｎ}培訓第66頁3，NLR：炎性體激活劑抗感染免疫專題培訓第67頁3，NLR：炎性體類型抗感染免疫專題培訓第68頁3，NLR：inflammasome活化抗感染免疫專題培訓第69頁Activationofcaspase-1抗感染免疫專題培訓第70頁SecretionofIL-1抗感染免疫專題培訓第71頁炎性體活化機制Annu.Rev.Immunol..29:707–35抗感染免疫專題培訓第72頁炎性體激活后生物學效應Caspase1effectormechanisms.抗感染免疫專題培訓第73頁炎性體激活后生物學效應抗感染免疫專題培訓第74頁Annu.Rev.Immunol..29:707–35抗感染免疫專題培訓第75頁Annu.Rev.Immunol..29:707–35抗感染免疫專題培訓第76頁CytosolicDNA–sensingsystem抗感染免疫專題培訓第77頁固有免疫生物學功效：防御作用抗感染免疫專題培訓第78頁抗感染免疫專題培訓第79頁固有免疫生物學功效：炎癥反應抗感染免疫專題培訓第80頁固有免疫生物學功效：激活和調(diào)整適應性免疫應答抗感染免疫專題培訓第81頁固有免疫生物學功效3，對適應性免疫激活和調(diào)整作用抗感染免疫專題培訓第82頁固有免疫應答與臨床嗜肺軍團菌1999年荷蘭花展，100多人感染嗜肺軍團菌，18人死亡，與TLR5突變相關(guān)抗感染免疫專題培訓第83頁（二）特異性抗感染免疫：全身免疫抗體免疫作用中和作用：中和病毒作用；中和毒素作用調(diào)理作用抗體和補體聯(lián)合參加溶菌、溶細胞作用抗體與細胞聯(lián)合參加溶細胞作用抗感染免疫專題培訓第84頁抗感染免疫專題培訓第85頁（二）特異性抗感染免疫：全身免疫細胞免疫作用：細胞免疫在抗胞內(nèi)寄生菌、病毒、一些真菌等感染中起十分主要作用。參加特異性細胞免疫T細胞主要有Th1細胞和Tc細胞（CTL）抗感染免疫專題培訓第86頁MajorCD4+Tcellsubsetsinpulmonaryhostdefense.抗感染免疫專題培訓第87頁抗感染免疫專題培訓第88頁胞外感染和胞內(nèi)感染抗感染免疫專題培訓第89頁抗感染免疫專題培訓第90頁抗寄生蟲感染免疫抗感染免疫專題培訓第91頁抗流感病毒免疫抗感染免疫專題培訓第92頁抗感染免疫專題培訓第93頁抗感染免疫專題培訓第94頁抗感染免疫專題培訓第95頁抗感染免疫專題培訓第96頁抗感染免疫專題培訓第97頁病原微生物免疫逃逸機制干擾宿主細胞抗原呈遞病毒抗原變異利用宿主體內(nèi)免疫豁免部位病毒基因限制性表示干擾細胞因子功效干擾補體功效直接殺傷免疫細胞抵抗吞噬細胞吞噬和消化作用分子模擬抗感染免疫專題培訓第98頁抗感染免疫專題培訓第99頁抗感染免疫專題培訓第100頁為何病原微生物能逃避機體免疫監(jiān)視HIV-1病毒結(jié)構(gòu)示意