聚類(lèi)分析在中藥研究中的應(yīng)用教材

聚類(lèi)分析在中藥研究中的應(yīng)用第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析概述相似性度度量聚類(lèi)分析方法中藥分析聚類(lèi)分析的應(yīng)用聚類(lèi)分析的意義第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。概述第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析概述聚類(lèi)分析指將物理或抽象對(duì)象的集合分組成為由類(lèi)似的對(duì)象組成的多個(gè)類(lèi)的分析過(guò)程。聚類(lèi)的目的根據(jù)已知數(shù)據(jù)，計(jì)算各觀(guān)察個(gè)體或變量之間親疏關(guān)系的統(tǒng)計(jì)量（距離或者相關(guān)系數(shù)）。根據(jù)某種準(zhǔn)則（最短距離法、最長(zhǎng)距離法、中間距離法、重心法），使得同一類(lèi)內(nèi)的差別較小，而類(lèi)與類(lèi)之間差別較大，最終將觀(guān)察個(gè)體或變量分為若干類(lèi)。第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析概述聚類(lèi)分析的特點(diǎn)聚類(lèi)分析可以將一組數(shù)據(jù)按照本身的內(nèi)在規(guī)律較合理地分為幾類(lèi)，大大縮小了以往全憑主觀(guān)判斷所造成的誤差，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果更具客觀(guān)性。更重要的是，聚類(lèi)分析的應(yīng)用可以完成以往人工所不能完成的工作。第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析概述聚類(lèi)分析用于中藥研究中藥復(fù)方中包括多味中藥，通過(guò)不同的組合實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療；每一種中藥中包含了大量的化合物成分，不同功能的中藥中含有不同的化合物成分，也可能含有相同的成分，這些化合物成分之間相互作用（協(xié)同或抑制）通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑而實(shí)現(xiàn)了藥效；因此，無(wú)論是復(fù)方還是單味中藥其組成都很復(fù)雜，分析困難；方劑君中藥h多種化合物中藥j多種化合物臣中藥e多種化合物佐中藥c多種化合物中藥d多種化合物使中藥a多種化合物中藥b多種化合物第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析概述聚類(lèi)分析用于中藥研究中藥組成復(fù)雜這一特點(diǎn)使得對(duì)中藥作用機(jī)理的研究比較困難，如果可以對(duì)這些復(fù)雜的成分進(jìn)行分類(lèi)，在分類(lèi)的基礎(chǔ)上去分析每個(gè)類(lèi)內(nèi)的成分特性，和類(lèi)別之間的關(guān)聯(lián)，將有助于作用機(jī)理的研究。復(fù)雜的研究對(duì)象類(lèi)1類(lèi)2類(lèi)3類(lèi)4第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析相似度度量第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析相似度度量相似度度量方法距離測(cè)度關(guān)聯(lián)性測(cè)度相關(guān)性測(cè)度第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。距離測(cè)度假設(shè)每個(gè)對(duì)象有n個(gè)相關(guān)變量，每個(gè)變量對(duì)應(yīng)于一個(gè)數(shù)值，則每個(gè)對(duì)象可以看成是n維空間的一個(gè)點(diǎn)，m個(gè)對(duì)象就是n維空間的m個(gè)點(diǎn)，通過(guò)計(jì)算兩個(gè)點(diǎn)之間的聚類(lèi)表示相關(guān)度；距離定義方法：歐式（Euclidian）距離明氏（Minkowski）距離馬氏（Mahalanobls）距離

第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。距離測(cè)度例子：不同種類(lèi)但藥用類(lèi)似的中藥中往往含有相同的化合物或金屬元素，但它們含量不同，根據(jù)組成成分的含量分析中藥相關(guān)度可以采用距離測(cè)度,進(jìn)而運(yùn)用聚類(lèi)研究藥物金屬元素與藥物療效的相關(guān)性.如下表（成分指成分的含量占整個(gè)中藥的比例）中藥成分1成分2……成分n10.450.04……0.3120.330.098……0.1230.030.03……0.24……m0.0220.04……0.6第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。關(guān)聯(lián)性測(cè)度當(dāng)個(gè)案不能由有意義的n維數(shù)值來(lái)表示時(shí)，常根據(jù)某些特征的存在與否來(lái)比較個(gè)案之間的相似性。相似個(gè)案比不相似有更多的共同特征。關(guān)聯(lián)性度量時(shí)，研究對(duì)象有n個(gè)特征，可以用0/1表示該對(duì)象是否符合某個(gè)特征，對(duì)兩個(gè)研究對(duì)象各個(gè)特征進(jìn)行匹配計(jì)算其相似度。關(guān)聯(lián)性測(cè)度方法：簡(jiǎn)單匹配系數(shù)：s=(a+d)/n;(a:1-1匹配的個(gè)數(shù)，d:0-0匹配的個(gè)數(shù)，n:特征個(gè)數(shù))雅可比系數(shù)：s=a/n;第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。關(guān)聯(lián)性度量例子1：方劑相似性每個(gè)方劑對(duì)應(yīng)不同的中藥組成，分別用0/1表示某種方劑是否含有某味中藥，通過(guò)關(guān)聯(lián)度量來(lái)計(jì)算方劑之間在組成的相似性；方劑中藥1中藥2……中藥m-1中藥m101……10210……00301……10……10……10n00……01第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。關(guān)聯(lián)性度量例子1：方劑相似性每個(gè)方劑對(duì)應(yīng)不同的功能，分別用0/1表示某種方劑是否具有某種功能，通過(guò)關(guān)聯(lián)度量來(lái)計(jì)算方劑之間的功能相似性；方劑功能1功能2……功能k-1功能k111……01210……00310……10……01……11n00……11第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。關(guān)聯(lián)性度量例子2：中藥相似性

每一味中藥對(duì)應(yīng)多種功能，通過(guò)關(guān)聯(lián)度計(jì)算中藥在功能方面的相似性；單味藥功能1功能2……功能k-1功能k藥111……01藥210……00藥310……10……01……11藥n00……11第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。關(guān)聯(lián)性度量例子2：中藥相似性每一味中藥都包含很多成分，通過(guò)關(guān)聯(lián)度計(jì)算中藥成分組成方面的相似性；單味藥成分1成分2……成分m-1成分m藥111……01藥210……00藥310……10……01……11藥n00……11第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。相關(guān)度研究多個(gè)對(duì)象之間的相似性常用距離，研究指標(biāo)（變量）之間的相似性常用的有：夾角余弦和相關(guān)系數(shù)。相關(guān)度方法夾角余弦Pearson相關(guān)系數(shù)第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。相關(guān)度例子：分析兩味中藥在某類(lèi)功能的方劑中的相關(guān)性（每個(gè)中藥根據(jù)其在方劑中起到的作用進(jìn)行排序）計(jì)算兩種中藥的相關(guān)性，輔助于分析兩種不同中藥在實(shí)現(xiàn)某種藥效的方劑中的相關(guān)性，進(jìn)而在新方研究中考慮對(duì)二者的處理。方劑號(hào)中藥1排名中藥2排名154243332435525第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。相似度度量小結(jié)除了以上三種度量相似性的方法之外，針對(duì)中藥研發(fā)中遇到問(wèn)題的實(shí)際情況，可以在這三種方法的基礎(chǔ)上定義新的相似性度量，以更好地表示研究對(duì)象在某個(gè)方面的相似性程度；例如很多來(lái)自于中醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)資料的關(guān)于中醫(yī)藥的功效等文本的內(nèi)容，則可以利用語(yǔ)義相似性來(lái)分析第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。注意事項(xiàng)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題：以距離測(cè)度度量相似性時(shí)，聚類(lèi)變量的量綱對(duì)度量結(jié)果的影響較大，所以在計(jì)算相似測(cè)度之前，通常需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理在中藥研發(fā)方法，根據(jù)中藥資料等得到中藥相關(guān)信息，為了進(jìn)行聚類(lèi)分析，需要對(duì)這些信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，轉(zhuǎn)變?yōu)榻y(tǒng)一的表示方式；第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。注意事項(xiàng)相似性度量方法的選擇：根據(jù)分析問(wèn)題的和數(shù)據(jù)不同選擇不同的相似性度量方法；當(dāng)研究對(duì)象可以用多維的數(shù)據(jù)進(jìn)行量化表示可以采用距離測(cè)度；當(dāng)研究對(duì)象適合于用0/1類(lèi)型數(shù)據(jù)表示其功能或特性時(shí)則采用關(guān)聯(lián)性測(cè)度；當(dāng)研究對(duì)象本事是變量時(shí)，則采用相關(guān)系數(shù)。第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析方法第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析方法聚類(lèi)方法傳統(tǒng)聚類(lèi)方法：(1)劃分方法，(2)層次的方法，(3)基于密度的方法，(4)基于網(wǎng)格的方法，(5)基于模型的方法其中（1）和（2）比較常用第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。常用聚類(lèi)方法劃分的方法-以K均值方法為例開(kāi)始讀取數(shù)據(jù)初始化K個(gè)聚類(lèi)中心將數(shù)據(jù)對(duì)象按照近鄰原則分配至各類(lèi)重新計(jì)算類(lèi)中心類(lèi)中心是否變化算法結(jié)束是否利用K均值分類(lèi)：K=51,2,3,4,5是最后得到的聚類(lèi)中心第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。常用聚類(lèi)方法層次聚類(lèi)方法層次聚類(lèi)算法是將所有的樣本點(diǎn)自底向上合并組成一棵樹(shù)或者自頂向下分裂成一棵樹(shù)的過(guò)程，這兩種方式分別稱(chēng)為凝聚和分裂。凝聚層次算法分裂層次算法圖中，從上向下是凝聚方法；從下到上是分裂方法第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析方法改進(jìn)的聚類(lèi)方法系統(tǒng)聚類(lèi)方法結(jié)合頻數(shù)分析系統(tǒng)聚類(lèi)方法結(jié)合主成分分析模糊聚類(lèi)分析主成分聚類(lèi)分析基于模型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聚類(lèi)分析基于擴(kuò)展熵的無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)分析第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。應(yīng)用第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的應(yīng)用中藥分析聚類(lèi)分析的方法運(yùn)用到中藥的分析當(dāng)中，可以將功能相似的對(duì)象（化合物/單味藥/方劑/藥物靶標(biāo)等）聚集在一起，將功能不同的對(duì)象區(qū)分開(kāi)來(lái)，從而將中藥的復(fù)雜的成分分為幾個(gè)不同的功能類(lèi)別，這就從一定程度上降低了對(duì)中藥處理分析的復(fù)雜度。在聚類(lèi)的過(guò)程中，通過(guò)不同的特征的選擇（比如：化合物結(jié)構(gòu)，化合物靶標(biāo)，化合物ADME特性，中藥的性、味、歸、經(jīng)等）和相似度的定義方法，則可以從不同的角度對(duì)化合物進(jìn)行分類(lèi)，從不同側(cè)面來(lái)發(fā)現(xiàn)中藥或復(fù)方的功能特點(diǎn)及其組成規(guī)律。第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例化合物聚類(lèi)例：針對(duì)步長(zhǎng)腦心通方劑中每種化合物在靶標(biāo)方面的相似性對(duì)化合物進(jìn)行聚類(lèi)，結(jié)果有大量化合物聚為一類(lèi)，這一類(lèi)化合物靶標(biāo)都和脂蛋白，脂質(zhì)的代謝、消化、運(yùn)輸相關(guān)，進(jìn)而說(shuō)明了該方劑的主要成分，及其主要功能；數(shù)據(jù)：化合物的特性（化合物結(jié)構(gòu)，化合物靶標(biāo)，化合物ADMET特性，質(zhì)譜分析結(jié)果等）方法：根據(jù)化合物的特性計(jì)算化合物相似度，進(jìn)行聚類(lèi)分析結(jié)果：從分子層面說(shuō)明中藥實(shí)現(xiàn)功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，確定中藥中的主要有效成分第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例化合物聚類(lèi)除了根據(jù)化合物性質(zhì)對(duì)其聚類(lèi)，另外，每一種化合物出現(xiàn)在不同的中藥中，針對(duì)不同功能類(lèi)型的中藥，根據(jù)化合物對(duì)應(yīng)的中藥對(duì)所有的化合物成分進(jìn)行聚類(lèi)，從而分析化合物的劃分是否符合中藥的功能類(lèi)別的劃分；問(wèn)題中藥的組成成分復(fù)雜，很多中藥成分并沒(méi)有被識(shí)別出來(lái)或者可能是未知的化合物，通過(guò)聚類(lèi)分析有利于預(yù)測(cè)新化合物的功能；未知化合物已知化合物1已知化合物2未知化合物具有該類(lèi)別化合物相似特性第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例中藥聚類(lèi)例：對(duì)已知傳統(tǒng)分類(lèi)的解表、瀉下、化濕藥共5l味．根據(jù)性味歸經(jīng)及功效等相關(guān)因素建立一個(gè)中藥數(shù)據(jù)集．規(guī)范量化，作為自變量，將中藥藥味作為因變量；層次聚類(lèi)：結(jié)果將聚類(lèi)分析所得出的結(jié)果和傳統(tǒng)的中藥分類(lèi)方法大體相同，但也存在差別。結(jié)論聚類(lèi)分析方法用于中藥分類(lèi)有一定的可行性，從一定程度上符合傳統(tǒng)中藥分類(lèi)。歸納，整理．量化．賦值是客觀(guān)分類(lèi)的關(guān)鍵，傳統(tǒng)主觀(guān)分類(lèi)與現(xiàn)代客觀(guān)分類(lèi)之間結(jié)果的不同正是我們要思考和探索的問(wèn)題。數(shù)據(jù)：中藥的特性或者功效等特點(diǎn)方法：根據(jù)不同中藥的特性計(jì)算中藥間的相似性，進(jìn)而進(jìn)行聚類(lèi)結(jié)果：不同類(lèi)別中藥進(jìn)行劃分，對(duì)比劃分結(jié)果與傳統(tǒng)的中藥分類(lèi)方法的異同；第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例中藥聚類(lèi)例：原子吸收分光光度法檢測(cè)了丹參、枸杞子等共11種中藥中鉀、鈣、鎂、鐵、錳、銅、鋅和鉻元素的含量；運(yùn)用模糊分類(lèi)方法研究藥物金屬元素與藥物療效的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)藥物中金屬元素含量豐富，相關(guān)系數(shù)較大的藥物，其藥物療效相似性較大，揭示中藥中微量元素與藥物療效密切相關(guān)。該研究為中藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)，聚類(lèi)分析為研制新型的藥物提供了有用的科學(xué)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)：中藥的組成成分方法：根據(jù)組成成分分析中藥間的相似度，進(jìn)行聚類(lèi)結(jié)果：分析聚類(lèi)結(jié)果是否符合中藥的性、味、歸、經(jīng)及功效，找出不同性、味、歸、經(jīng)及功效下的主要成分，分析中藥的傳統(tǒng)分類(lèi)是否有著分子基礎(chǔ)第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例方劑聚類(lèi)例：收集清代醫(yī)籍中治療噎膈的內(nèi)服方劑,對(duì)其進(jìn)行采集、整理和編排,運(yùn)用聚類(lèi)分析總結(jié)用藥規(guī)律，總結(jié)常用有效藥物,探索高頻藥物之間的配伍關(guān)系.數(shù)據(jù)：方劑的組成、功效或者主治方法：計(jì)算方劑（組成、功效等方面）之間的相似度，對(duì)方劑進(jìn)行聚類(lèi)結(jié)果：根據(jù)聚類(lèi)結(jié)果分析揭示方劑中單藥之間、方劑之間的關(guān)系，進(jìn)而揭示方劑的配伍規(guī)律第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例中醫(yī)證候研究目前，有很多種聚類(lèi)分析的方法用于中醫(yī)證候聚類(lèi)分型的研究當(dāng)中。由于對(duì)聚類(lèi)分析方法優(yōu)劣的評(píng)價(jià)至今尚無(wú)系統(tǒng)的檢驗(yàn)理論，因此在樣品聚類(lèi)分析中，常常是根據(jù)病人四診指標(biāo)的變量類(lèi)型，進(jìn)行多種聚類(lèi)方法下的探索性分析，并且對(duì)每次聚類(lèi)的結(jié)果結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)進(jìn)行判斷，最后選取較為符合專(zhuān)業(yè)特征的分類(lèi)結(jié)果并給予臨床較為合理的證候名稱(chēng)。第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析在中藥研發(fā)中的用例中醫(yī)證候研究目前已經(jīng)有很多聚類(lèi)方法應(yīng)用于中醫(yī)證候分析中，隨著中醫(yī)辨證的客觀(guān)化、標(biāo)準(zhǔn)化的不斷深入，將會(huì)有更多的聚類(lèi)分析方法運(yùn)用于中醫(yī)證候的聚類(lèi)分析中，而且隨著更多的聚類(lèi)分析方法的應(yīng)用，中醫(yī)證候的聚類(lèi)研究將更為客觀(guān)化。第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。意義第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析對(duì)于中藥研發(fā)的意義聚類(lèi)分析的結(jié)果對(duì)中藥相關(guān)的研究對(duì)象進(jìn)行聚類(lèi)分析，根據(jù)不同的問(wèn)題從不同角度將研究對(duì)象劃分為不同的類(lèi)別，類(lèi)別內(nèi)的研究對(duì)象有著相似的特點(diǎn)，類(lèi)間的對(duì)象則有所不同；但是類(lèi)別之間也可能包含著某種意義的關(guān)聯(lián)；在聚類(lèi)分析以后，需要對(duì)分類(lèi)的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從分類(lèi)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)涵第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析對(duì)于中藥研發(fā)的意義類(lèi)內(nèi)分析聚類(lèi)分析的結(jié)果中，可以針對(duì)不同的類(lèi)，根據(jù)類(lèi)別的大小和類(lèi)內(nèi)對(duì)象的共性來(lái)對(duì)問(wèn)題進(jìn)行解釋?zhuān)瑫r(shí)分別分析每個(gè)類(lèi)中對(duì)象之間的相互作用進(jìn)一步進(jìn)行分析；例：對(duì)某個(gè)方劑中的化合物成分進(jìn)行功能上的聚類(lèi)類(lèi)別的大小從一定程度上說(shuō)明了該方劑中這個(gè)功能的強(qiáng)弱；類(lèi)別內(nèi)的化合物則存在著潛在的增效作用，可以進(jìn)一步研究，這些同一類(lèi)別的化合物之間如何相互作用而提高藥效；1423聚類(lèi)得到4個(gè)大小不同的類(lèi)別第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析對(duì)于中藥研發(fā)的意義類(lèi)間關(guān)系聚類(lèi)分析結(jié)果中得到不同的類(lèi)別，雖然這些類(lèi)別存在某種意義上的相異性，但是類(lèi)別之間也存在著關(guān)聯(lián)；尤其對(duì)于中藥研究，中藥強(qiáng)調(diào)整體觀(guān)，辨證論治，因此對(duì)于中藥相關(guān)聚類(lèi)得到的不同類(lèi)別，需要進(jìn)一步研究類(lèi)別之間的聯(lián)系和區(qū)別；例：根據(jù)中藥的功效將多種中藥分為幾個(gè)類(lèi)別同一類(lèi)別的中藥對(duì)應(yīng)了相似的功效，不同類(lèi)別則對(duì)于不同功效；然而，大部分方劑是通過(guò)多種功效達(dá)到治療目的的，因此需要分析這些類(lèi)別之間的關(guān)聯(lián)，從而發(fā)現(xiàn)通過(guò)哪些功效的聯(lián)合能更好地實(shí)現(xiàn)藥效；類(lèi)別1類(lèi)別2類(lèi)別3類(lèi)別4類(lèi)別5第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。聚類(lèi)分析對(duì)于中