胃癌癌前病變相關(guān)分子的研究進(jìn)展課件

胃癌癌前病變相關(guān)分子的研究進(jìn)展通大附院消化科

胃癌多基因改變多因素參與多階段發(fā)生遺傳環(huán)境不明確！胃癌的發(fā)生機(jī)制正常胃粘膜淺表性胃炎萎縮性胃炎腸上皮化生異型增生腸型胃癌胃癌的發(fā)生機(jī)制Correa學(xué)說

CorreaP.CancerRes,1992

蕭樹東、許國(guó)銘，中華胃腸病學(xué)，2008正常情況下，CDX2特異性表達(dá)于腸粘膜,正常胃粘膜不表達(dá)，CDX2可異位表達(dá)于腸化生上皮、胃腺癌和人胃腺癌細(xì)胞株。CDX2在低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和腸型胃癌中分別有73.3%、85.5%、91.1%表達(dá)，在腸上皮化生的胃粘膜標(biāo)本89.7%為陽性，而在正常胃粘膜不表達(dá)，提示CDX2的表達(dá)是胃粘膜癌變過程中的早期事件。KimHS,JGastroenterolHepatol,2006.

1、尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（CDX2）腸型細(xì)胞表型蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白激活蛋白類分布于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道及乳腺等多種上皮組織中，對(duì)正常黏膜起保護(hù)作用。粘蛋白13在胃粘膜癌中可出現(xiàn)異常表達(dá)，腸上化生中90%、胃癌中（主要為腸型胃癌）64.9%過表達(dá)（P<0.001）、而正常胃粘膜則無異常，提示粘蛋白13可作為腸上皮化生及早期胃癌的分子標(biāo)志。蛋白類2、粘蛋白13ShimamuraT,CancerSci,2005GP87正常胃、腸、胰、肝組織中均不表達(dá)。在慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生組織超過77.8%陽性，而在正常粘膜均為陰性，具有顯著差異，因而認(rèn)為GP87可作為胃癌癌前病變的標(biāo)志。蛋白類3、glycoprotein87（GP87）QiaoSX,CancerEpidemiolBiomarkersPrev,

2003N-連接糖蛋白受體，跨膜蛋白，正常組織中僅存在于腸粘膜細(xì)胞，不在腸外組織中表達(dá)。Park等檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胃腺癌組織、癌旁組織GC-CmRNA的陽性率分別為8/9和6/7，而3例正常胃粘膜不表達(dá)GC-CmRNA。Birbe等發(fā)現(xiàn)所有腸型胃癌和腸型異型增生均表達(dá)GC-C蛋白，且GC-C異位表達(dá)與CDX2對(duì)其激活有關(guān)。

酶類1、鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）ParkJ,CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2002.BirbeR,HumPathol,2005.

酶類在胃癌中表達(dá)率（分別為20/30，19/30）顯著高于遠(yuǎn)癌胃組織（0/30，0/30）毛振彪，中華消化雜志，2008朱惠君，中華醫(yī)學(xué)雜志，2008毛振彪，江蘇醫(yī)藥，20081、鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）酶類GCC和CDX2在腸型胃癌中的表達(dá)高于彌漫型，與年齡、性別、病灶大小、臨床病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素?zé)o關(guān)毛振彪，中華消化雜志，2008朱惠君，中華醫(yī)學(xué)雜志，2008毛振彪，江蘇醫(yī)藥，20081、鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）GC-C和CDX2蛋白表達(dá)免疫熒光檢測(cè)，GC-C陽性信號(hào)表達(dá)于膜上，CDX2陽性信號(hào)主要位于細(xì)胞核內(nèi)GC-C和CDX2在遠(yuǎn)癌胃組織不表達(dá)，在腸上皮化生（分別為39.1%、39.1%）、異型增生（55.6%、55.6%）及胃癌（56.7%、60.0%）組織中表達(dá)的陽性率遠(yuǎn)與遠(yuǎn)癌正常胃黏膜組織之間有顯著性差異（P＜0.01)，其它組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異胃癌組織GC-C、CDX2蛋白表達(dá)與組織學(xué)類型（Lauren分型）有關(guān)，在腸型胃癌組織中表達(dá)陽性率顯著高于彌漫型胃癌（P值分別為0.009和0.024），與年齡、性別、病灶大小、臨床病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素?zé)o關(guān)（P＞0.05）。免疫熒光方法檢測(cè)GC-C（×400）A：遠(yuǎn)癌胃組織；B：腸上皮化生；C：異型增生；D：胃癌；E：腸癌；F：陰性對(duì)照GC-C和CDX2的異常表達(dá)與胃黏膜癌變的發(fā)生有關(guān)，可能參與人胃腺癌致癌過程的調(diào)節(jié)，檢測(cè)GC-C與CDX2有助于早期胃癌和胃癌前病變?cè)\斷酶類毛振彪，中華消化雜志，2008朱惠君，中華醫(yī)學(xué)雜志，2008毛振彪，江蘇醫(yī)藥，20081、鳥苷酸環(huán)化酶C（GC-C）正常組織中不表達(dá)，由炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、致癌物質(zhì)等誘導(dǎo)產(chǎn)生后通過產(chǎn)生前列腺素等影響有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡發(fā)生及降低免疫監(jiān)視功能。研究顯示COX-2表達(dá)強(qiáng)度與腸上皮化生有肯定的相關(guān)性（P<0.001）。在慢性淺表性胃炎、腸上皮化生、不典型增生及胃癌中的表達(dá)呈遞增趨勢(shì)分別為10%、37.8%、41.7%、69.5%，提示COX-2是胃粘膜癌變過程中相對(duì)早期事件。

酶類2、環(huán)氧合酶-2（COX-2）SheuBS,ClinicalCancerRes,2003.SunWH,WorldJGastroenterol,2004.胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前體。有報(bào)道，正常胃粘膜、淺表性胃炎、潰瘍、伴腸上皮化生的胃萎縮性胃炎、異型增生、胃癌等各組陽性率分別為100%、100%、89.2%、14.3%、15.2%、2.4%，在正常、癌前病變和胃癌之間具有顯著差異（P<0.05）。

酶類3、胃蛋白酶原NingPF,WorldJGastroenterol,2005.是一種核酸蛋白酶，通過合成端粒中重復(fù)DNA序列而維持端粒的長(zhǎng)度。端粒酶mRNA在正常胃粘膜、腸化、異型增生和胃癌中的陽性率分別為0、39.13%、66.67%和85.37%，而其蛋白分別為0、30.43%、60.00%和78.05%，其變化與胃粘膜癌變發(fā)展方向一致。

酶類5、端粒酶（telomerase）WangW,WorldJGastroenterol,2004在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。在腸上皮化生、異型增生和胃癌組織中增殖誘導(dǎo)配體表達(dá)水平顯著高于正常胃粘膜和慢性胃炎，提示其在胃癌病變演進(jìn)過程中呈累積和漸進(jìn)趨勢(shì)。基因類1、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）HahneM,JExpMed,1998.毛振彪,中華消化雜志，2005.基因類1、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）*#★P＜0.01胃癌vs癌旁正常組織；＃P＜0.05腸型胃癌vs.癌旁正常組織

胃癌組織APRILmRNA表達(dá)水平明顯高于癌旁正常組織；腸型胃癌中的表達(dá)高于彌漫型毛振彪，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008毛振彪，中華消化雜志，2008（二審）APRIL蛋白表達(dá)胃癌組織中APRIL蛋白陽性表達(dá)呈綠色熒光，位于胞膜或胞質(zhì)（圖1:A1），APRIL和TACI雙標(biāo)時(shí)當(dāng)兩者表達(dá)同一部位時(shí)呈黃色（圖1:D2）。APRIL蛋白表達(dá)陽性率為86.7%（26/30）30例遠(yuǎn)癌正常組織全部陰性（0/10）（圖1:A2）胃中分化腺癌遠(yuǎn)癌正常組織DNA甲基化包括總基因組DNA甲基化水平降低、癌基因的低甲基化、抑癌基因的高甲基化等。研究發(fā)現(xiàn)，p16、配修復(fù)基因hMLH1在慢性胃炎、腸上皮化生、胃腺瘤和胃癌甲基化逐漸頻繁；從慢性胃炎、腸上皮化生、胃腺瘤到胃癌平均甲基化基因數(shù)具有顯著的差異。p16基因甲基化與胃粘膜異型增生的癌變密切相關(guān)，可能成為預(yù)測(cè)異型增生癌變的良好分子標(biāo)記物。

基因類2、DNA甲基化異常KangGH,CancerRes,2001.SunY,ClinCancerRes,2004.DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)人類基因組多樣性中約90%是單核苷酸多態(tài)性（SNP-單個(gè)堿基的轉(zhuǎn)換或顛換所引起），SNP被稱為第三代遺傳標(biāo)記。近年報(bào)道顯示腸上皮化生與SNP密切相關(guān)。Pereira等檢測(cè)320名葡萄牙人COX-2基因，結(jié)果-765C等位基因頻率在健康人、萎縮性胃炎或腸上皮化生、胃腺癌三組人群中分別占38%、27%、51%，多因素回歸分析顯示在伴有萎縮性胃炎或腸上皮化生人群中-765C等位基因攜帶者發(fā)展為胃癌的危險(xiǎn)性增加三倍，提示-765C等位基因可能是胃癌變過程中的一個(gè)敏感性標(biāo)記。有學(xué)者檢測(cè)我國(guó)山東省302例HP感染者的多種細(xì)胞因子類基因型及HP菌株基因型，發(fā)現(xiàn)IL-1B-511和HPvacAm1基因型與該地區(qū)腸上皮化生形成有關(guān)。

基因類3、基因多態(tài)性PereiraC,WorldJGastroenterol,2006.LeungWK,AmJGastroenterol,