腫瘤與遺傳課件

第八章腫瘤與遺傳概述1、人類惡性腫瘤中只有少數(shù)幾種是單基因方式遺傳，在人類3000多種單基因遺傳性疾病中，250多種為遺傳性癌前病變，有不同程度的發(fā)癌傾向。2、常見的惡性腫瘤是多基因遺傳，遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者的一級(jí)親屬的發(fā)病率顯著高于群體的發(fā)病率。3、先天性的染色體異常與惡性腫瘤的發(fā)生也密切相關(guān)。如唐氏綜合征患者易患白血病。一、體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)腫瘤是細(xì)胞增殖失控造成的。人體基因在各種物理化學(xué)因素下會(huì)發(fā)生自發(fā)或誘發(fā)突變，如果突變發(fā)生在與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因，就可能導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)和增殖失控，發(fā)生惡性腫瘤。腫瘤可以看成是在個(gè)體遺傳素質(zhì)的基礎(chǔ)上，尤其是在個(gè)體對(duì)腫瘤的遺傳易感性的基礎(chǔ)上，致癌基因引起細(xì)胞遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能異常的結(jié)果。這種異常主要是體細(xì)胞，不是生殖細(xì)胞。因此多數(shù)腫瘤可看成是一種體細(xì)胞遺傳病。二、癌基因?qū)W說(shuō)腫瘤發(fā)生相關(guān)基因依據(jù)其功能分成兩大類：一類是癌基因，起到促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖的作用。二類是腫瘤抑制基因或抑癌基因，它們能抑制細(xì)胞的增殖和促進(jìn)細(xì)胞的分化，從而抑制腫瘤的發(fā)生。癌基因的激活或抑癌基因的失活都能使細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖失去控制。癌基因：引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變的核酸片段，稱為癌基因。來(lái)自病毒的癌基因叫病毒癌基因。來(lái)自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因，或叫原癌基因。細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)其表達(dá)受到嚴(yán)格的調(diào)空，一旦發(fā)生突變可被激活而成為癌基因。按原癌基因的產(chǎn)物將其分為若干類型：

src為代表的酪氨酸激酶類ras為代表的G蛋白類myc為代表的核蛋白類sis為代表的生長(zhǎng)因子類erb為代表的生長(zhǎng)因子受體類等2、易位激活：易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，例如：慢性粒細(xì)胞性白血病的t（9；22）易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl,它編碼的蛋白能促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。3、癌基因擴(kuò)增：受外界因素影響，癌基因自身擴(kuò)增成多個(gè)拷貝，由于基因的劑量效應(yīng)過(guò)度表達(dá)癌蛋白，引起細(xì)胞惡變。例如：肝癌細(xì)胞中c-myc癌基因可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。第二節(jié)腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素（一）化學(xué)致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腫瘤發(fā)生需要兩個(gè)主要階段，即始動(dòng)階段和促進(jìn)階段。當(dāng)細(xì)胞暴露于一定量的始動(dòng)劑可能癌變時(shí)，標(biāo)志始動(dòng)階段的開始。始動(dòng)階段通常是快速的，且不可逆轉(zhuǎn)。促進(jìn)階段的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞（始動(dòng)細(xì)胞）的永生化和克隆化。此外，促進(jìn)階段的因素（促進(jìn)劑）不直接影響DNA，故對(duì)細(xì)胞的影響是可逆的。（二）輻射輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過(guò)造成DNA損傷而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

（三）病毒現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過(guò)整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用的。對(duì)DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對(duì)RNA腫瘤病毒而言，癌基因?yàn)椴《镜墓w，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。

（二）腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異。例如，鼻咽癌：中國(guó)人13.3：馬來(lái)人3：印度人0.4。移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。松果體瘤：日本比其他民族高十余倍。——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。第四節(jié)遺傳性腫瘤

少數(shù)來(lái)源于神經(jīng)或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側(cè)性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。

一、遺傳性腫瘤的特點(diǎn)1、癌家族：是指一個(gè)家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（20%），發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。2、家族性癌：是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類的腫瘤。例如：12-25%的結(jié)腸癌患者有腸癌家族史。結(jié)腸多發(fā)性息肉2、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤：患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上則可見多個(gè)淺棕色的牛奶咖啡斑，腋窩有廣泛的雀斑，此腫瘤為良性，但少數(shù)可以惡性變。神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblatoma，NB)一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經(jīng)嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)節(jié)瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤等?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤4、Wilms瘤：即腎母細(xì)胞瘤，是一種嬰幼兒腎的惡性胚胎性腫瘤。患者腹部有無(wú)癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產(chǎn)物為一種有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，與早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因（EGR-1)的DNA相結(jié)合而抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用?；颊叩哪[瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。Wilms瘤發(fā)生機(jī)理可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相同。Wilms瘤如伴有無(wú)虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號(hào)染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認(rèn)為11p13位點(diǎn)載有腫瘤抑制基因。同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢?1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤提出二次突變學(xué)說(shuō)(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變。遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。

惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢(shì)，即可完成促進(jìn)階段,形成惡性細(xì)胞克隆。因此，遺傳型病例常為雙側(cè)或多發(fā)且發(fā)病較早。在非遺傳性病例中，兩次突變都是體細(xì)胞突變，而且必須在同一個(gè)體細(xì)胞中兩次發(fā)生獨(dú)立才能完成始動(dòng)的過(guò)程。這種機(jī)會(huì)比較少，需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)過(guò)程的積累。因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)