HBV基因分型與臨床課件

HBV基因分型與臨床

劉林一、引言二、HBV基因型及分型的方法三、HBV基因型的地域分布四、HBV基因型與致病性五、HBV基因型與肝臟疾病預(yù)后六、HBV基因型與抗病毒療效的關(guān)系一、引言抗病毒新藥的不斷問世，給乙肝患者帶來了治愈的希望。有效的抑制乙肝病毒的復(fù)制，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、HBe-Ag的血清轉(zhuǎn)化、肝組織學(xué)的改善、肝功能復(fù)常已成為現(xiàn)階段抗病毒治療的主要目的之一。少部分患者也可出現(xiàn)HBs-Ag陰轉(zhuǎn)、抗-HBs免疫性抗體的產(chǎn)生。但是，通過長期的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)同一種抗病毒藥物用于不同乙肝患者時，治療效果不同，且同一患者使用不同抗病毒藥物的治療效果亦不同。隨著HBV基因型的研究，眾多臨床資料顯示，抗病毒治療乙型肝炎的效果除與患者自身免疫應(yīng)答有關(guān)外，還與不同基因型HBV感染密切相關(guān)。二、HBV基因型及分型的方法1、HBV基因型：即HBV核苷酸序列的差異。目前認為根據(jù)HBV全基因核苷酸序列異源性≥8％或者S基因區(qū)核苷酸序列異源性≥４％可定為不同的基因型。2、分型的方法：

由于基因型概念的提出是建立在測序的基礎(chǔ)上，因而測序已成為主要鑒定基因型的方法。（1）全基因序列測定；（2）S基因序列測定；（3）克隆抗體酶聯(lián)免疫黏附(ELISA)分型法；（4）聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分型法。3、HBV基因型的種類：根據(jù)HBV全基因核苷酸序列異源性≥8％或者S基因區(qū)核苷酸序列異源性≥４％的原則，目前分為8個基因型即A，B，C，D，E，F(xiàn)，G和H型。三、HBV基因型的地域分布按HBV基因組核苷酸序列將HBV分為A-H8型，其中A型主要見于北歐，B型和C型見于東亞和遠東，D型見于世界各地，但以地中海區(qū)域、近東、中東和南亞多見，E型主要見于撤哈拉沙漠以南的西部地區(qū)，F(xiàn)型主要見于美州人，G型發(fā)現(xiàn)于法國和美國，H型較少見。我國A、B、C、D4個基因型都存在。北方城市以基因C型流行為主，由北方至南方，基因B型感染率逐漸增高，廣州和深圳基因B型和C型感染率比例相當(dāng)，少數(shù)民族地區(qū)基因A、D型有較高的感染率，西藏則以D型為主。四、HBV基因型的致病性我國南方地區(qū)采用微板核酸分子雜交ELISA技術(shù)，對152例不同臨床表現(xiàn)的肝炎患者血清中的HBVDNA進行了基因分型。研究表明我國乙型肝炎患者的HBV基因型主要是B、C和D3型，并以C型最多。重度肝炎C型較為多見。急性重度肝炎和慢性重度肝炎C、B基因型分別42.1%和27.5%明顯高于輕型肝炎，提示C基因型與疾病的嚴重程度有關(guān)。五、HBV基因型與肝臟疾病的預(yù)后

人類感染HBV基因組的型別可能與感染途徑有一定的相關(guān)性。東方國家以母嬰傳播為主，而西方國家則以性傳播及靜脈注射毒品傳播為主。部分學(xué)者認為，母嬰傳播的危險性取決于HBV復(fù)制水平。HBsAg和HBeAg均陽性的母親有80-90%的母嬰傳播危險性，約有85％的嬰兒日后成為慢性HBV攜帶者;HBsAg陽性和HBeAg陰性的母親僅有2-15%的母嬰傳播危險性，且后代很少成為慢性HBV攜帶者。東亞地區(qū)的乙肝病毒攜者帶較西方國家多，這可能與東亞地區(qū)以B，C型為優(yōu)勢基因型，其HBV呈高復(fù)制水平有關(guān).總之，大多數(shù)已知的HBV基因型都存在于臺灣，并且以B型和C型為主，C型可造成較嚴重的肝病，而B型可能與年輕臺灣人肝細胞肝癌的發(fā)生有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，不同HBV基因型可能具有不同的致病性。為了探討HBV基因型對肝臟疾病進展的影響，日本千葉大學(xué)的學(xué)者調(diào)查了585例慢性乙型肝炎患者，包括258例經(jīng)組織學(xué)證實的慢性肝病(CLD)患者和74例肝細胞癌(HCC)患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B基因型CLD患者的活檢HBeAg陰性率和累積血清轉(zhuǎn)化率顯著高于C基因型患者，B基因型晚期纖維化患者的比例顯著低于C基因型(分別為4/30例和74/224例;)，而且，年輕患者(≤40歲)的差異更為明顯(分別為1/25例和47/180例)，但年長患者(>40)未見顯著差異。六、HBV基因分型與抗病毒療效的關(guān)系隨著長效干擾素的臨床應(yīng)用和不同抗病毒聯(lián)合治療方案的推出和優(yōu)化，HBV分子病毒學(xué)的特點與抗病毒治療的關(guān)系可能越來越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。對148例接受干擾素治療的e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者進行分析。結(jié)果顯示，與非A基因型患者相比，A基因型患者對標(biāo)準干擾素治療應(yīng)答較好。而不同的基因型對長療程干擾素治療應(yīng)答率沒有差別。對HBV-DNA基線和治療結(jié)束時研究發(fā)現(xiàn)，HBV基因型A對標(biāo)準干擾素治療應(yīng)答率較其他基因型高，這與不同基因型的分子病毒學(xué)特點有關(guān)。感染不同基因型的HBV患者，接受干擾素治療的合理療程也應(yīng)不同。

不同基因型HBV感染后的臨床病情的輕重、對治療的反應(yīng)可能是不同的。國內(nèi)外均有研究發(fā)現(xiàn)，在中重度慢性肝炎、肝硬化、肝癌人群中，基因C型的檢出率高于基因Ｂ型的檢出率?；颍列秃突颍滦突颊呓邮芨蓴_素、拉米夫定治療后，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高;而基因C型的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較低。而且基因Ｂ型感染者發(fā)生肝癌后，對栓塞治療的反應(yīng)優(yōu)于基因C型，栓塞治療后預(yù)后好，無再發(fā);而對照組中的C基因型患者發(fā)生肝癌后，在栓塞治療后仍繼續(xù)發(fā)展，最終死于肝衰竭。因HBV感染導(dǎo)致終末期肝病接受肝移植患者中，基因C型較基因Ｂ型移植后感染再發(fā)率高。藥物治療：１、α－干擾素干擾素除具有直接抑制病毒復(fù)制作用外，還對患者的免疫應(yīng)答機制的調(diào)節(jié)及激活發(fā)揮作用。a-干擾素抗病毒作用的重要機制在于啟動激活機體的免疫功能。但在實際應(yīng)用中，除干擾素的毒副作用外，他還有可能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生a-干擾素抗體和HBV前-C區(qū)基因突變，不能夠長期使用，其有效率僅在30-40%.２、拉米夫定：拉米夫定在臨床實驗中顯示出持續(xù)抑制病毒復(fù)制的抗病毒作用。拉米夫定為一種雙脫氧胞嘧啶核苷類似物，他可與DNA聚合酶結(jié)合后，抑制多聚酶活性，同時與dNTP摻入DNA鏈，造成HBVDNA鏈合成終止，抑制HBV的復(fù)制。用藥后相當(dāng)數(shù)量的患者可在較短的時間內(nèi)使HBeAg抗原陰轉(zhuǎn)和HBVDNA降為<1×103copy/L.有資料顯示，對于拉米夫定治療無效或反跳的患者，不一定僅僅由于YMDD變異而產(chǎn)生耐藥。HBV多聚酶區(qū)其他部位的變異以及基因型的不同可影響拉米夫定的治療效果。目前又有多種核酸類藥物面市,如阿德夫韋酯、恩替卡韋和替比夫定等，其治療效果有待于以后的臨床觀查。隨著人們對基因型不斷深