離子通道概論及鈣拮抗藥課件

離子通道概論

鈣拮抗藥

Generaldiscussionofionchannels&calciumantagonists第一節(jié)離子通道概論P(yáng)atch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞激活態(tài)（activation）：外界因素作用下，通道允許某種或某些離子順濃度差和電位差通過(guò)膜，相當(dāng)于開放。失活態(tài)（inactivation）：通道關(guān)閉，同時(shí)即使有外來(lái)刺激也不能使之進(jìn)入開放狀態(tài)。關(guān)閉態(tài)（靜息態(tài)）：離子通道分類離子通道按激活方式分類電壓門控離子通道voltagegatedchannels,VGC化學(xué)門控離子通道ligandgatedchannels,LGC離子通道按離子選擇性分類鈉通道（sodiumchannels）鈣通道（calciumchannels）鉀通道（potassiumchannels）氯通道（chloridechannels）鈉通道鈣通道

電壓門控鈣通道：L,N,T,P,Q,R型；配體調(diào)控性鈣通道：IP3Rs鈣通道,RyRs鈣通道鉀通道

電壓依賴性鉀通道：Ikr,Iks,Ito,If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa,IKCa,SKCa等；內(nèi)向整流鉀通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)

離子通道分類鈣通道（calciumchannels）心肌細(xì)胞為細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度電壓門控鈣通道：①L型(DHPs，維拉帕米敏感的鈣通道）：外鈣內(nèi)流，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。②T型：分布于心臟、神經(jīng)，調(diào)節(jié)心臟自律性。③N型；P型；Q型；R型。鈣通道（calciumchannels）受體門控鈣通道：位于肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。IP3或者Ca2+激活。名詞解釋**：Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放（以Ca2+釋Ca2+）當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，電壓門控鈣通道開放，鈣內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)鈣突然增加而觸發(fā)鈣釋放，從而引起細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)等生理活動(dòng)這一過(guò)程被稱為~。觸發(fā)細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)，心肌收縮和心臟節(jié)律調(diào)節(jié)，T淋巴細(xì)胞激活等①Ryanodine受體(RyRs)激活的Ca2+通道（骨骼肌、心肌、平滑肌、腦、內(nèi)分泌等）②IP3受體激活的Ca2+通道（心臟收縮和節(jié)律）

心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期胺碘酮?

鉀通道（potassiumchannels）一、電壓依賴性鉀通道1.延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels)，外向電流Ik,與膜復(fù)極化有關(guān)。慢激活整流鉀通道(Iks

)快激活整流鉀通道(Ikr)鉀通道（potassiumchannels）二、鈣依賴性鉀通道(Ca2+dependentK+channels

)：IKCa、除極化和提高Ca2+濃度使之開放→K+外流→膜復(fù)極化和超極化→血管擴(kuò)張;參與血管張力的負(fù)反饋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)。鉀通道（potassiumchannels）三、整流鉀通道:（1）KIR

通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、普肯耶細(xì)胞Pf），主要維持4相靜息電位。（2）

KATP通道：心肌缺血、缺氧、ATP減少時(shí)開放→K+外流→APD縮短→↓心肌收縮性↓耗氧→保護(hù)心??；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-開放→超極化→Ca2+內(nèi)流↓→血管擴(kuò)張開放劑：克羅卡林、二氮嗪；阻滯劑：格列苯脲、D860（3）Ach激活的鉀通道（KAch

）:心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；[Ach+M2-R]→通道開放→RP超極化→負(fù)性頻率作用。離子通道的生理功能決定興奮細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性鈉鈣鉀通道和神經(jīng)肌肉等細(xì)胞形成動(dòng)作電位、傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)機(jī)能活動(dòng)相關(guān)。介導(dǎo)興奮收縮耦聯(lián)、興奮分泌耦聯(lián)鈣通道調(diào)節(jié)心肌骨胳肌收縮和腺體分泌等生理功能調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮鈣鉀氯通道調(diào)節(jié)血管平滑肌舒縮參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)突出前后膜的去極化或超極化維持細(xì)胞形態(tài)功能完整調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓VGC的分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channel(α或α1亞基)Primaryfunctionaldomains:?Ploop:ionselectivity?S4:voltagedependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6VGC的分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性1.S4–電壓感受器感受膜電位變化和通道激活開放2.S5-S6之間肽鏈形成孔道或P區(qū)（poreregion）；S5S6及其相鄰S片段連接的肽鏈與通道失活有關(guān)。3.孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)有藥物結(jié)合位點(diǎn)第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物－鈉通道阻滯藥

局麻藥、抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物和作用及其應(yīng)用

1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：?阻滯KATP磺酰脲類--降低血糖；?阻滯IK索他洛爾–延長(zhǎng)APD抗心律失常2.鉀通道開放藥（PCOs）：KATP，促鉀外流

①苯并吡喃類：克羅卡林②吡啶類：尼可地爾；③嘧啶類：米諾地爾④氰胍類：吡那地爾；⑤苯并噻二嗪類：二氮嗪⑥硫代甲酰胺類⑦1，4二氰吡啶類

?擴(kuò)張血管---高血壓、心絞痛、心梗、CHF等心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮骨骼肌收縮肥大細(xì)胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放Ca2+受體調(diào)控性鈣通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）電壓依賴性鈣通道L-,T-,N-,P-,Q-,R-（voltagedependentcalciumchannel,VDC）心血管系統(tǒng)以L-及T-型鈣通道為主

鈣通道的類型（一）選擇性鈣拮抗藥1苯烷胺類（phenylalkylamines,PAA）

維拉帕米（verapamil,ver）,加洛帕米，噻帕米

2二氫吡啶類（dihydropyridines,DHP）

硝苯地平（nifedipine，nif）,氨氯地平，尼莫地平

3苯并噻氮卓類（benzothiazepines，BTZs）

地爾硫卓(diltiazem，dil)

（二）非選擇性鈣拮抗藥4二苯哌嗪類桂利嗪,氟桂利嗪5普尼拉明類普尼拉明6其它類派克昔林鈣拮抗藥的分類二對(duì)鈣通道的作用方式失活態(tài)PAADHP（一）對(duì)心肌的作用

直接抑制作用

間接興奮作用

1負(fù)性肌力作用反射性興奮交感神經(jīng)2負(fù)性頻率作用3負(fù)性傳導(dǎo)作用4對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用5逆轉(zhuǎn)心室肥厚氨氯地平，nif藥理作用（二）血管●擴(kuò)張動(dòng)脈—擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，治療心絞痛擴(kuò)張外周動(dòng)脈，解除痙攣擴(kuò)張腦動(dòng)脈，增加腦血流藥理作用（三）其他平滑肌的作用松弛支氣管平滑肌明顯減少組胺釋放和LTD4的合成減少支氣管粘膜分泌較大劑量松馳胃腸，子宮，輸尿管平滑肌藥理作用

（四）改善組織血流的作用1抑制血小板聚集2降低鈣內(nèi)流減輕鈣超載對(duì)紅細(xì)胞的損傷。藥理作用

（五）其他作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（氨氯地平）阻滯L-型鈣通道，減少鈣超載對(duì)動(dòng)脈壁的損傷。降低脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮。抑制血管壁平滑肌增生及基質(zhì)蛋白合成，增加順應(yīng)性。降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。

藥理作用

（一）心血管系統(tǒng)疾病1高血壓nif,dil,ver2心絞痛①

穩(wěn)定性心絞痛nif,dil,ver②

不穩(wěn)定型心絞痛dil,ver,nif不宜單用

③變異型心絞痛nif首選藥

臨床應(yīng)用

3心律失常室上性心律失常ver,dil①陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（ver首選藥）②心房顫動(dòng)，心房撲動(dòng)機(jī)制：阻滯房室結(jié)鈣內(nèi)流，使房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，ERP延長(zhǎng)③后除極和觸發(fā)活動(dòng)導(dǎo)致的心律失常。臨床應(yīng)用

4肥厚性心肌病ver，氨氯地平5慢性心功能不全（CHF）氨氯地平（二）

腦血管疾病尼莫地平，氟桂嗪（三）

其他雷諾?。╪if，尼莫地平）支氣管哮喘急性胃腸痙攣性腹痛

臨床應(yīng)用三種重要鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine,nif）維拉帕米（verapamil,ver）地爾硫卓（diltiazem）[三藥的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)][三藥的藥理作用和臨床應(yīng)用][三藥的不良反應(yīng)]常用鈣拮抗藥1PO吸收快而完全，首關(guān)消除明顯，生物利用度較低，血漿蛋白結(jié)合率高。維持時(shí)間3-5小時(shí)2主要在肝臟代謝nif無(wú)活性代謝產(chǎn)物ver,dil有活性代謝產(chǎn)物3腎，消化道排泄三藥的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)藥理作用1擴(kuò)張血管

擴(kuò)張外周血管++++++擴(kuò)張冠狀血管+++++++2心臟直接抑制作用較弱強(qiáng)較強(qiáng)間接興奮作用較強(qiáng)較弱較弱心率0，加快減慢減慢心肌收縮力0，增加明顯減弱減弱房室結(jié)傳導(dǎo)0明顯減慢減慢房室結(jié)ERP0延長(zhǎng)延長(zhǎng)抗血小板聚集抑制血管平滑肌增生

三藥的藥理作用及臨床應(yīng)用nifverdil

nifverdil臨床應(yīng)用高血壓室上性心律失常心絞痛心絞痛外周血管高血壓痙攣性疾病肥厚性心肌病

三藥的不良反應(yīng)

1一般反應(yīng)

①

頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸nif

②

便秘ver

③

心動(dòng)過(guò)緩ver,dil

④

踝部水腫下肢水腫nif>ver>dil2嚴(yán)重心血管反應(yīng)

①嚴(yán)重心絞痛或急性心肌梗死nif②

心功能不全