第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第三章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一頁，共九十五頁。本章主要內(nèi)容第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)非甾體抗炎藥第二頁，共九十五頁。

第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用解熱使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等第三頁，共九十五頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對正常的體溫?zé)o影響第四頁，共九十五頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用第五頁，共九十五頁。

作用靶點

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機理：抑制Prostaglandine的生物合成實驗依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行。第六頁，共九十五頁。第七頁，共九十五頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較

作用部位外周中樞作用靶點環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性第八頁，共九十五頁。

分類（結(jié)構(gòu)）

水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時間較久第九頁，共九十五頁。

阿司匹林

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第十頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在公元前十五世紀Hippocrates描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛第十一頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-早期歷史

在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。第十二頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路第十三頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-水楊酸

不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床第十四頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)

乙酰水楊酸于1853年被合成在1899年開始藥用。第十五頁，共九十五頁。

合成

第十六頁，共九十五頁。雜質(zhì)SalicylicAcid未反應(yīng)的原料產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid檢查法用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離SalicylicAcid的存在第十七頁，共九十五頁。

過敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過敏反應(yīng)含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響第十八頁，共九十五頁。

其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物第十九頁，共九十五頁。理化性質(zhì)1、水解及產(chǎn)物的變化2、氧化3、鑒別反應(yīng)第二十頁，共九十五頁。

水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應(yīng)進行。第二十一頁，共九十五頁。

水楊酸的氧化

第二十二頁，共九十五頁。

鑒別反應(yīng)

Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色第二十三頁，共九十五頁。

鑒別反應(yīng)

Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣第二十四頁，共九十五頁。

代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外第二十五頁，共九十五頁。

Aspirin的代謝途徑

第二十六頁，共九十五頁。

作用

百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等第二十七頁，共九十五頁。

作用靶點

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用第二十八頁，共九十五頁。

老藥新用途

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展第二十九頁，共九十五頁。

不良反應(yīng)

對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）第三十頁，共九十五頁。

Aspirin衍生物

第三十一頁，共九十五頁。

構(gòu)效關(guān)系

第三十二頁，共九十五頁。

對乙酰氨基酚

Paracetamol撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）第三十三頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺

在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。其毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用第三十四頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-非那西汀

隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床第三十五頁，共九十五頁。

非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用第三十六頁，共九十五頁。發(fā)現(xiàn)-Paracetamol1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，毒性低于Phenacetin。第三十七頁，共九十五頁。發(fā)現(xiàn)-Paracetamol上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在非那西汀被撤消后，成為主要用藥第三十八頁，共九十五頁。

合成

第三十九頁，共九十五頁。

主要雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色第四十頁，共九十五頁。

理化性質(zhì)

1、穩(wěn)定性2、水解性3、鑒別反應(yīng)第四十一頁，共九十五頁。

穩(wěn)定性

本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)第四十二頁，共九十五頁。

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對氨基酚第四十三頁，共九十五頁。鑒別反應(yīng)-1水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色第四十四頁，共九十五頁。鑒別反應(yīng)-2芳伯胺特征反應(yīng)其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色第四十五頁，共九十五頁。

苯胺類藥物的代謝

第四十六頁，共九十五頁。

代謝與不良反應(yīng)

第四十七頁，共九十五頁。

與Aspirin比較

解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)無抗炎作用對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性。第四十八頁，共九十五頁。

主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

重點藥物–阿司匹林和撲熱息痛藥物的合成與雜質(zhì)藥物代謝與毒性第四十九頁，共九十五頁。返回第五十頁，共九十五頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥炎癥機體對感染的一種防御機制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等第五十一頁，共九十五頁?？寡姿幬锏淖饔弥委熌z原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病第五十二頁，共九十五頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥

除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)第五十三頁，共九十五頁。

簡介

始于19世紀末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第五十四頁，共九十五頁。

甾體抗炎藥

第五十五頁，共九十五頁。

分類

吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它第五十六頁，共九十五頁。

重點學(xué)習(xí)藥物

吡唑酮類-羥布宗鄰氨基苯甲酸類-甲芬那酸吲哚乙酸類-吲哚美辛芳基烷酸類-布洛芬其它-吡羅昔康第五十七頁，共九十五頁。

羥布宗

Oxyphenbutazone羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第五十八頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-安替比林

1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物第五十九頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-氨基比林

在Antipyrine分子中引入二甲氨基受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢第六十頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-淘汰氨基比林

曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等各國相繼淘汰第六十一頁，共九十五頁。發(fā)現(xiàn)-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑第六十二頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-保泰松

1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良的影響第六十三頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-羥布宗

1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小第六十四頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)-小結(jié)

第六十五頁，共九十五頁。

理化性質(zhì)

1、酸性2、鑒別第六十六頁，共九十五頁。

酸性

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第六十七頁，共九十五頁。

鑒別

酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與b-萘酚偶合生成橙色沉淀第六十八頁，共九十五頁。

Phenylbutazone的構(gòu)效關(guān)系

第六十九頁，共九十五頁。

保泰松的體內(nèi)代謝

第七十頁，共九十五頁。

甲芬那酸

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第七十一頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)

采用生物電子等排原理設(shè)計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點第七十二頁，共九十五頁。

生物電子等排代換

傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等第七十三頁，共九十五頁。

結(jié)構(gòu)特點

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更適合于抗炎藥物受體的要求第七十四頁，共九十五頁。

構(gòu)效關(guān)系

第七十五頁，共九十五頁。Meclofenamicacid的代謝第七十六頁，共九十五頁。

同類藥物

第七十七頁，共九十五頁。

臨床作用

用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約Phenylbutazone的1.5倍Meclofena第七十八頁，共九十五頁。

吲哚美辛

Indometacin消炎痛結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）第七十九頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)

5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高第八十頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)

對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到Indometacin第八十一頁，共九十五頁。

發(fā)現(xiàn)

不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報罷了沈宗瀛先生第八十二頁，共九十五頁。

Indometacin的合成

第八十三頁，共九十五頁。

理化性質(zhì)

1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)第八十四頁，共九十五頁。

酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第八十五頁，共九十五頁。

水解性

可被強酸或強堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第八十六頁，共九十五頁。

水解產(chǎn)物的變化

脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第八十七頁，共九十五頁。

鑒別反應(yīng)

本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第八十八頁，共九十五頁。

吸收與代謝

口服吸收迅速2~3小時血藥濃度達峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（97%）酸性物質(zhì)（pKa=4.5）代謝失活，大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合第八