生物藥劑學(xué)緒論

生物藥劑學(xué)緒論第1頁(yè)/共55頁(yè)生物藥劑學(xué)第一章、緒論第2頁(yè)/共55頁(yè)第3頁(yè)/共55頁(yè)內(nèi)容概要一、生物藥劑學(xué)的定義二、藥物的體內(nèi)過(guò)程三、生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展五、生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系第4頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論一、生物藥劑學(xué)的定義第5頁(yè)/共55頁(yè)1、定義

生物藥劑學(xué)(Biopharmaceutics,Biopharmacy)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（A）、分布（D）、代謝（M）與排泄（E）過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。

第6頁(yè)/共55頁(yè)2、目的

★正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量★設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝★臨床合理用藥提供依據(jù)使藥物發(fā)揮最佳的治療作用第7頁(yè)/共55頁(yè)某老年患者在某院心內(nèi)科就診后長(zhǎng)期應(yīng)用調(diào)脂藥立普妥(阿托伐他汀鈣)，因胃部不適就診另一醫(yī)院的消化內(nèi)科。胃鏡檢查提示幽門螺桿菌相關(guān)的胃潰瘍，需要接受阿莫西林、克拉霉素和泮托拉唑三聯(lián)根除療法，療程一周?？刮笣兎桨笇?shí)施后5天，患者自感肌肉酸痛、乏力。第8頁(yè)/共55頁(yè)藥師分析：克拉霉素嚴(yán)重抑制阿托伐他汀的代謝清除，阿托伐他汀血中濃度增高，肌病發(fā)生的可能性增加。多院就診患者沒(méi)有與第二家醫(yī)院的醫(yī)生進(jìn)行良好的溝通，沒(méi)有反映自己正在使用的藥物，導(dǎo)致不良相互作用發(fā)生。第9頁(yè)/共55頁(yè)

藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)*

3、藥效

劑型因素

（臨床療效、副作用、毒性等）

生物因素第10頁(yè)/共55頁(yè)劑型因素生物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)藥物的物理性質(zhì)劑型及用藥方法輔料的性質(zhì)和用量藥物配伍與相互作用工藝流程等種族差異性別差異年齡差異生理病理差異遺傳因素第11頁(yè)/共55頁(yè)隨著化學(xué)工業(yè)原料和制藥工藝技術(shù)的發(fā)展，藥劑學(xué)家已經(jīng)考慮到制劑如何能更適合臨床用藥需求提高藥物療效降低毒副反應(yīng)加強(qiáng)病人用藥依從性第12頁(yè)/共55頁(yè)【案例】某老年女性患者，重度骨質(zhì)疏松癥。應(yīng)用降鈣素治療后，療效明顯，但注射給藥給其帶來(lái)痛苦，局部皮膚產(chǎn)生硬塊。向藥師咨詢。福善美(阿侖膦酸鈉片)70mg每周一次口服，依從性良好，但藥師問(wèn)診時(shí)發(fā)現(xiàn)患者還患有反流性食管炎。因此該患者應(yīng)避免應(yīng)用福善美。綜合考慮后，建議患者改用降鈣素鼻噴劑第13頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論二、藥物的體內(nèi)過(guò)程第14頁(yè)/共55頁(yè)吸收（

absorption）速度、量

藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（distribution）

藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（

metabolism）

藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄（excretion）

藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程。第15頁(yè)/共55頁(yè)3、術(shù)語(yǔ)區(qū)別轉(zhuǎn)運(yùn)=吸收+分布+排泄處置（配置）=分布+代謝+排泄消除=代謝+排泄第16頁(yè)/共55頁(yè)藥物的體內(nèi)過(guò)程第17頁(yè)/共55頁(yè)各種劑型的體內(nèi)過(guò)程第18頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論三、生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容第19頁(yè)/共55頁(yè)1、研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系

藥物的吸收溶出速率、溶解度篩選合適的鹽篩選不同的晶型改善化合物的結(jié)構(gòu)（前體藥物）微分化包合物固體分散體（顆粒比表面積）第20頁(yè)/共55頁(yè)2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響劑型--------吸收過(guò)程------生物利用度制劑處方-----溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度制劑工藝-----溶出速率、穩(wěn)定性---生物利用度第21頁(yè)/共55頁(yè)3、根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑

根據(jù)消化道各段的pH值，藥物在腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，消化道中的酶與細(xì)菌對(duì)藥物及輔料的作用，設(shè)計(jì)胃腸道定位給藥系統(tǒng)。

eg：胃內(nèi)漂浮制劑生物黏附制劑結(jié)腸定位釋放制劑第22頁(yè)/共55頁(yè)胃漂浮制劑,是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系(HBS)原理設(shè)計(jì),口服后長(zhǎng)時(shí)間在胃內(nèi)保持漂浮狀態(tài),能有效提高藥物生物利用度的一種口服緩釋制劑.隨著藥用輔料的發(fā)展和制劑技術(shù)的改進(jìn),胃漂浮制劑的劑型愈加豐富,有片劑、膠囊、微囊、微球、小丸等.第23頁(yè)/共55頁(yè)胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍是一種常見(jiàn)病，尋找抗消化性潰瘍藥物成為醫(yī)藥學(xué)者長(zhǎng)期以來(lái)的課題。第24頁(yè)/共55頁(yè)目前治療幽門螺桿菌感染的主要藥物有:羥氨芐青霉素、甲硝唑、克拉紅霉素、鉍鹽、質(zhì)子泵抑制劑等。迄今沒(méi)有任何單一的抗生素能夠很有效的抑制HP成功的治療需要2種或3種、甚至4種藥物的聯(lián)合使用，尚沒(méi)有一種復(fù)方制劑經(jīng)研究證實(shí)藥物體外對(duì)HP抑制效果好，但體內(nèi)根除率較低第25頁(yè)/共55頁(yè)將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復(fù)方，制成胃內(nèi)漂浮片，減少患者服藥種類，提高患者用藥的順應(yīng)性;為延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，提高對(duì)HP的根除率，減少耐藥性，降低復(fù)發(fā)率。第26頁(yè)/共55頁(yè)胃內(nèi)漂浮型非泡騰型(特點(diǎn)：自身密度小于胃內(nèi)容物)

組成：主藥親水性聚合物(羥乙基纖維素、海藻酸鈉等)

低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟)

調(diào)節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙烯酸樹(shù)脂)

微球/非微球制劑

釋放時(shí)間可延長(zhǎng)至24h

生物利用度比值1.4

消除半衰期比值6

中空材料：聚碳酸酯藥物：呋塞米JControlRelease,2002,79(1-3):71-79第27頁(yè)/共55頁(yè)胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體)

組成：主藥親水性凝膠(羥乙基纖維素、殼聚糖等)

起泡劑(碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸)氣室層（碳酸氫鈉）海藻酸鈣、PVA產(chǎn)生CO2IntJPharm,1998,174:47IntJPharm,1998,174:55海藻酸鈣影響其漂浮性能因素：1）氣室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能強(qiáng)PVA含量5％最佳體內(nèi)滯留時(shí)間：1）空腹：1h2）1次進(jìn)餐：5h3）多次進(jìn)餐：9h第28頁(yè)/共55頁(yè)胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體)聚氧乙烯、羥乙基纖維素、碳酸鈣氣體生成層聚氧乙烯、四環(huán)素、甲硝唑緩釋層速釋層鉍劑三層漂浮制劑：治療胃潰瘍1）遇胃酸生成CO22）速釋層：迅速釋放鉍劑，抑制胃酸分泌3）緩釋層：緩慢釋放抗生素，抑制Hp菌，達(dá)6-8hJControlRelease,1999,57:215第29頁(yè)/共55頁(yè)第30頁(yè)/共55頁(yè)4、研究微粒給藥系統(tǒng)的血液循環(huán)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)

單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（RES）

eg：以聚乙二醇類脂復(fù)合物結(jié)合于脂質(zhì)體表面，形成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體（阿霉素）第31頁(yè)/共55頁(yè)5、研究新的給藥途徑和給藥方法

表1硝酸甘油各種給藥方法的作用特點(diǎn)給藥途徑劑量/mg作用開(kāi)始時(shí)間/mintmax

作用持續(xù)時(shí)間舌下

0.3-0.8

2-54-810-30min頰

1-32-54-1030-300min緩釋片

6.5-19.520-4545-1202-6h軟膏（2%）15-6030-1203-8h經(jīng)皮給藥系統(tǒng)

5-1030-6060-18024h第32頁(yè)/共55頁(yè)6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度

對(duì)中藥新藥的開(kāi)發(fā)、研制、合理用藥起到指導(dǎo)作用。

e.g.馬錢子片、小活絡(luò)丸進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)；小活絡(luò)丹、左金丸等進(jìn)行生物利用度研究；復(fù)方丹參片、牛黃解毒丸進(jìn)行體內(nèi)ADME過(guò)程的研究第33頁(yè)/共55頁(yè)復(fù)方丹參滴丸【功能與主治】活血化瘀，理氣止痛。用于胸中憋悶，心絞痛第34頁(yè)/共55頁(yè)7、研究生物藥劑學(xué)的研究方法

研究溶出速率測(cè)定方法

e.g.溶出度測(cè)定裝置的改進(jìn)溶出介質(zhì)等條件的控制

建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型

e.g.Caco-2細(xì)胞模型研究藥物的小腸吸收

建立各種新藥給藥途徑的體外實(shí)驗(yàn)方法

e.g.粘膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實(shí)驗(yàn)方法的研究

第35頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論四、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)第36頁(yè)/共55頁(yè)1.實(shí)驗(yàn)樣本：血樣、尿樣、唾液、組織器官等2.測(cè)定方法：靈敏度和精密度要高分光光度法、薄層色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法、質(zhì)譜法、同位素法等3.實(shí)驗(yàn)對(duì)象：人、鼠、兔、狗、貓、鴨等第37頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論五、生物藥劑學(xué)的發(fā)展第38頁(yè)/共55頁(yè)（一）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

根據(jù)藥物的溶解度和膜滲透性，將藥物分成四類：溶解度大滲透性好溶解度小滲透性好溶解度大滲透性差溶解度小滲透性差

第39頁(yè)/共55頁(yè)（二）藥物吸收的預(yù)測(cè)

為什么很多化合物不能進(jìn)入臨床？新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中近40%的化合物被淘汰。最常用的預(yù)測(cè)吸收的參數(shù)是藥物在正辛醇和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值（logP）。WHY？第40頁(yè)/共55頁(yè)（三）多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究

*口服給藥新劑型*非胃腸道粘膜給藥系統(tǒng)（口腔粘膜給藥、鼻粘膜給藥、直腸粘膜給藥、眼粘膜給藥等）*肺內(nèi)給藥系統(tǒng)*透皮給藥系統(tǒng)*皮下埋植系統(tǒng)第41頁(yè)/共55頁(yè)（四）分子生物藥劑學(xué)從分子和細(xì)胞水平研究劑型因素對(duì)藥物作用的影響。輔料與載體的結(jié)構(gòu)對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響大分子藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物的吸收藥物對(duì)映體的生物藥劑學(xué)研究第42頁(yè)/共55頁(yè)（五）生物藥劑學(xué)研究中的新技術(shù)和新方法細(xì)胞培養(yǎng)模型

e.g.腸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)（Caco-2模型）呼吸道上皮細(xì)胞模型生物物理實(shí)驗(yàn)技術(shù)

e.g.IR、DSC、NMR等方法研究藥物的作用機(jī)制微透析技術(shù)

用于體外藥物和血漿蛋白結(jié)合的研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

計(jì)算機(jī)模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的某些結(jié)構(gòu)和功能，具有模式識(shí)別、系統(tǒng)優(yōu)化等作用第43頁(yè)/共55頁(yè)第一章、緒論五、生物藥劑學(xué)在新藥研制過(guò)程中的意義和作用第44頁(yè)/共55頁(yè)

研究新藥新制劑需要申報(bào)的內(nèi)容，主要有四方面：處方工藝、輔料等穩(wěn)定性試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)生物利用度第45頁(yè)/共55頁(yè)（1）新藥合成與評(píng)選要考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化因素

（2）新藥的安全性評(píng)價(jià)

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù)第46頁(yè)/共55頁(yè)

（3）在新藥制劑研究中，合理的藥物劑型是發(fā)揮藥效的重要因素例如，最常用的口服劑型，一般希望它能充分吸收和快速吸收，這可由C-t曲線來(lái)判定①AUC：表示藥物的吸收量，AUC越大表示藥物吸收越完全②Cmax：藥時(shí)曲線上的最高血濃值，可以反映藥物的生物利用度③tmax：它反映藥物的吸收速度，即藥物吸收越快，到達(dá)峰濃度的時(shí)間越短。第47頁(yè)/共55頁(yè)（4）新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)任務(wù)

在進(jìn)入新藥臨床前必須完成臨床前動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的系統(tǒng)研究并提供獨(dú)立的申報(bào)資料。這些資料可以為新藥的安全性與有效性的評(píng)價(jià)提供許多有意義的信息。第48頁(yè)/共55頁(yè)

（5）對(duì)制定新藥臨床試驗(yàn)方案的指導(dǎo)意義

Ⅰ期臨床：主要完成健康人體單劑量給藥的藥動(dòng)學(xué)研究

Ⅱ、Ⅲ期臨床：繼續(xù)開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究，主要目的，是核對(duì)按單劑量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)推算的多次給藥方案是否合理第49頁(yè)/共55頁(yè)生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)在新藥評(píng)價(jià)中作用

（一）在藥效學(xué)評(píng)價(jià)中的作用（1）提供藥物濃度（血或組織）或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥效相互關(guān)系的資料；（2）提供合理給藥方案的依據(jù)，并使給藥方案?jìng)€(gè)體化；（3）提供藥效反應(yīng)種屬差異性在藥動(dòng)學(xué)方面的原因；（4）提供藥物分布和藥效關(guān)系