瑞芬太尼的藥理與臨床應(yīng)用

瑞芬太尼的藥理與臨床應(yīng)用第1頁/共56頁理想的阿片類藥物起效快藥效強(qiáng)，量效關(guān)系明顯作用消失快，無蓄積作用使用方便代謝不依賴于肝腎功能，代謝產(chǎn)物無副作用副作用低，藥物依賴的可能性小價(jià)格效應(yīng)比低第2頁/共56頁阿片類藥物的作用機(jī)制

阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics），是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的并不會帶來太大問題。研究顯示慢性疼痛患者長期采用阿片類藥物治療時(shí)，成癮的發(fā)生率極低。第3頁/共56頁阿片類藥物的作用機(jī)制阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的;外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)（第二層）感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制P物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。第4頁/共56頁阿片類藥物分類1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為嗎啡類和異喹啉類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因），后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。第5頁/共56頁阿片類藥物的分類2.按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物（如雙氫可待因，二乙酰嗎啡）和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類：①苯丙嗎啡烷類如哌替啶、芬太尼等；②嗎啡南類如左嗎南；③苯異嗎啡烷類如噴他唑辛；④二苯甲烷類如美散酮。3.按受體類型可分為μ、κ、δ受體，該三種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在ε和σ受體，并可能進(jìn)一步分為μ1、μ2、κ1、κ2、κ3和δ1、δ2等亞型。第6頁/共56頁阿片類藥物的分類4.按藥理作用分，阿片類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動藥（嗎啡、哌替啶、芬太尼等），激動-拮抗藥（噴他唑辛、納布啡等），部分激動藥（丁丙諾啡）和拮抗藥（納洛酮等）。第7頁/共56頁阿片類藥物的分類5.根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床分為弱阿片藥和強(qiáng)阿片藥。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強(qiáng)阿片藥包括嗎啡、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。弱阿片藥主要作用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強(qiáng)阿片類則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。第8頁/共56頁嗎啡Morpheus(godofDreams)睡夢之神 -sonofHypnos睡眠之神~10%ofopium

byweight第9頁/共56頁可待因Methylmorphine~0.5%of

opium第10頁/共56頁半合成阿片類藥第11頁/共56頁合成類阿片類藥第12頁/共56頁芬太尼1960年舒芬太尼1974年阿芬太尼1976年瑞芬太尼1996年德國 2003年中國宜昌人福藥業(yè)合成類阿片類藥第13頁/共56頁嗎啡哌替啶芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼

作用強(qiáng)度比

10.175-1255-10倍芬太尼134〔與芬太尼相近〕

作用維持時(shí)間

約4h2-3h約30min(起效7-8min)約60min(起效1.3-3min)3-10min滅活途徑肝內(nèi)代謝60-70%原形尿排<10%

肝內(nèi)代謝90%原形尿排5-10%肝內(nèi)代謝原形尿排<8%肝內(nèi)代謝原形尿排<1%

肌肉、紅細(xì)胞和其他非特異性酯酶迅速分解代謝產(chǎn)物活性

弱(有腎毒性)1/2原形(有中樞毒性)1/10原形1/10原形0.1-0.3%原形阿片類鎮(zhèn)痛藥的比較第14頁/共56頁瑞芬太尼第15頁/共56頁起效迅速(~1min)代謝方式獨(dú)特(非特異性酯酶代謝）作用持續(xù)時(shí)間短（僅3~10min）體內(nèi)無蓄積，消除快且不必依賴于器官消除瑞芬太尼的特征第16頁/共56頁瑞芬太尼的特征-與芬太尼比較Walkingwithoutdifficulty(13%vs9%)Thinkingclearly(46%vs37%)Concentratingontelevision(24%vs20%)Communicatingeffetively(51%vs46%)Jclinanesth2001sep;13(6):401-406第17頁/共56頁瑞芬太尼的藥代動力學(xué)第18頁/共56頁藥物達(dá)峰時(shí)間（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.66.6阿芬太尼1.40.9舒芬太尼4.83.0雷米芬太尼1.20.8瑞芬太尼的藥代動力學(xué)第19頁/共56頁持續(xù)輸注相關(guān)半衰期（CSHT）第20頁/共56頁肝腎功能對瑞芬太尼的影響Remifentanil主要通過非特異性酯酶代謝，不依賴肝腎功能，其主要代謝產(chǎn)物GI90291,效價(jià)只有Remi的0.1～0.3%，經(jīng)腎臟排泄。一般用于肝腎功能不全病人無顧忌。但嚴(yán)重肝功能不全時(shí)，病人對Remi的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白血癥,血漿游離Remi增加,也容易加重呼吸抑制。藥代動力學(xué)基本上不受腎功能不全的影響。第21頁/共56頁瑞芬太尼的代謝第22頁/共56頁年齡對瑞芬太尼的影響兒童與成人藥代動力學(xué)參數(shù)基本一致老年人因分布容積和廓清率減低，對藥物敏感性增強(qiáng)，初始劑量應(yīng)減1/2,起效也較成人慢。第23頁/共56頁特殊情況下的瑞芬太尼藥代第24頁/共56頁瑞芬太尼和其他藥物相互作用降低吸入麻醉藥的MAC和鎮(zhèn)靜催眠藥或全麻藥有協(xié)同作用不影響膽堿脂酶藥的作用第25頁/共56頁瑞芬太尼和其他藥物相互作用第26頁/共56頁瑞芬太尼和其他鎮(zhèn)痛藥比較第27頁/共56頁瑞芬太尼和其他鎮(zhèn)痛藥比較第28頁/共56頁臨床應(yīng)用

第29頁/共56頁臨床應(yīng)用-鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛優(yōu)點(diǎn)：對腦功能無影響，不影響認(rèn)知功能對呼吸的影響是可控的可安全有效控制術(shù)中疼痛缺點(diǎn)：呼吸抑制胸壁僵直惡心、嘔吐第30頁/共56頁臨床應(yīng)用-區(qū)域阻滯輔助局部麻醉中輔助椎管內(nèi)麻醉中輔助神經(jīng)阻滯麻醉中輔助劑量：0.1g/kg/min優(yōu)點(diǎn)：更有效的鎮(zhèn)痛，較少鎮(zhèn)靜和苯二氮卓類合用效果較好第31頁/共56頁臨床應(yīng)用-清醒插管L組：負(fù)荷量0.75g/kg,持續(xù)輸注0.075

g/kg/minH組:負(fù)荷量1.5g/kg,持續(xù)輸注0.15g/kg/min第32頁/共56頁臨床應(yīng)用-全麻的誘導(dǎo)和維持優(yōu)點(diǎn):有效地抑制插管反應(yīng)減少全麻藥的用量,減輕對心血管的影響蘇醒、恢復(fù)快有利于早期估價(jià)認(rèn)知功能缺點(diǎn)：有時(shí)影響血流動力學(xué)高劑量不能保證自主呼吸價(jià)格其他阿片類藥的缺點(diǎn)第33頁/共56頁臨床應(yīng)用-劑量第34頁/共56頁臨床應(yīng)用-氣管插管I組是瑞芬太尼組，II組是芬太尼組第35頁/共56頁臨床應(yīng)用-日間手術(shù)麻醉第36頁/共56頁臨床應(yīng)用-日間手術(shù)麻醉第37頁/共56頁臨床應(yīng)用-神經(jīng)外科手術(shù)優(yōu)點(diǎn)：有利于術(shù)后及時(shí)評估神經(jīng)功能有利于控制血流動力學(xué)可和吸入麻醉藥合用行控制性降壓有利于術(shù)中喚醒不增加ICP第38頁/共56頁臨床應(yīng)用-神經(jīng)外科手術(shù)第39頁/共56頁臨床應(yīng)用-眼科手術(shù)降低眼內(nèi)壓，降低司可林、氣管插管引起的眼內(nèi)壓升高不影響房水循環(huán)可用于青光眼等手術(shù)劑量同其它手術(shù)第40頁/共56頁臨床應(yīng)用-CABG有效控制血流動力學(xué)大劑量使用沒有累積，有利于早期拔管，適合快通道麻醉不影響心肌收縮力降低氧耗第41頁/共56頁臨床應(yīng)用-CABG第42頁/共56頁臨床應(yīng)用-CABGTable2.ResponsetoSurgicalStimulusandCumulativeDosesRemifentanilFentanylResponsetoinductionCount(%)Count(%)No.ofsubjectswithoneormoreresponses62(41%)50(32%)Natureofresponse

Hypotension54(36%)47(31%)Bradycardia16(11%)*7(5%)*Responsetointubation

No.ofsubjectswithoneormoreresponses39(26%)43(28%)Natureofresponse

Hypertension38(25%)43(28%)Tachycardia3(2%)1(<1%)Cumulativepropofolinductiondose(mg/kg)0.74±0.300.71±0.26Cumulativestudydrugbolusdose(μg/kg)atintubation0.05±0.2510±1.37Responsetoskinincision

No.ofsubjectswithoneormoreresponses48(32%)*109(71%)*Natureofresponse

Hypertension45(30%)109(71%)Tachycardia3(2%)2(1%)IsofluraneETconcentrationatskinincision0.4±0.20.4±0.2Cumulativestudydrugbolusdose(μg/kg)atskinincision0.8±1.212.4±3.6Responsetomaximumsternalspread

No.ofsubjectswithoneormoreresponse26(17%)*67(44%)*Natureofresponse

Hypertension25(17%)*65(42%)*Tachycardia1(<1%)6(4%)IsofluraneETconcentrationatmaximumsternalspread0.4±0.20.6±0.2Cumulativestudyopioidbolusdose(μg/kg)atsternalspread1.7±1.616.9±3.9Responsetoaorticcannulation

No.ofsubjectswithoneormoreresponses8(5%)12(8%)Natureofresponse

Hypertension5(3%)11(7%)Tachycardia1(<1%)3(2%)IsofluraneETconcentrationataorticcannulation0.6±0.40.7±0.4Cumulativestudybolusdrugdose(μg/kg)ataorticcannulation2.1±1.919±4.6Responsesduringprebypassperiod

No.ofsubjectswithoneormoreresponses90(60%)*60(39%)*Natureofresponse

Hypotension85(57%)*51(33%)*Bradycardia13(9%)17(11%)Responsesduringbypassperiod

No.ofsubjectswithoneormoreresponses72(48%)56(36%)Natureofresponse

Hypotension70(47%)56(36%)Responsetoaorticdecannulation

No.ofsubjectswithoneormoreresponses31(21%)28(18%)Natureofresponse

Hypertension24(16%)19(12%)Tachycardia9(6%)8(5%)Propofolinfusionrate(mg·kg-1

·h-1)5±2418±30Cumulativestudydrugbolusdose(μg/kg)ataorticdecannulation3.0±2.321±6Responsesduringpostbypassperiod

No.ofsubjectswithoneormoreresponses42(28%)30(19%)Natureofresponse

Hypotension41(27%)30(19%)Bradycardia2(1%)1(<1%)Cumulativestudydrugbolusdose(μg/kg)atsternalwireplacement3.3±2.621.5±6.8ResponsesduringICUanesthesiaperiod

No.ofsubjectswithoneormoreresponses33(22%)*10(6%)*Natureofresponse

Hypotension32(21%)*10(6%)*Bradycardia3(2%)0(0%)

Table2A.Continued第43頁/共56頁臨床應(yīng)用-CABG第44頁/共56頁

研究證實(shí)，Remi具有較好的循環(huán)穩(wěn)定性,但心肺轉(zhuǎn)流和低溫對藥物的代謝會產(chǎn)生明顯影響體重70kg的病人持續(xù)輸注Remi1μg/(kg.min)，由于CPB時(shí)血液稀釋，Remi濃度立即下降,至27℃時(shí)，5min內(nèi)其濃度迅速上升到CPB前水平(清除率下降)。隨后在CPB中,Remi的濃度持續(xù)上升。對于體溫降至32℃的病人,其濃度恢復(fù)時(shí)間延長,大約需要25min。體溫降低5℃，Remi輸注速率減低30%，可獲得穩(wěn)定的血藥濃度。

臨床應(yīng)用-體外循環(huán)第45頁/共56頁臨床應(yīng)用-體外循環(huán)第46頁/共56頁臨床應(yīng)用-產(chǎn)科病人可透過胎盤屏障，可在新生兒體內(nèi)代謝，不影響新生兒評分可作為椎管內(nèi)麻醉輔助可用于分娩鎮(zhèn)痛可進(jìn)行產(chǎn)婦全身麻醉第47頁/共56頁臨床應(yīng)用-靶控輸注組I持續(xù)靜脈注射0.5g/kg/min,組II靶控輸注,效應(yīng)室靶濃度4ng/ml第48頁/共56頁臨床應(yīng)用-靶控輸注第49頁/共