理學(xué)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞

理學(xué)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞第1頁/共65頁“饑腸轆轆”“狼吞虎咽”

生理學(xué)問題:

什么信號(hào)觸發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞的

分泌顆粒釋放

(胰腺消化酶分泌)?小腸胰腺第2頁/共65頁第八章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第3頁/共65頁細(xì)胞生活在社會(huì)中單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與細(xì)胞、與環(huán)境細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。前言第4頁/共65頁細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng):1.細(xì)胞質(zhì)：蛋白質(zhì)活性改變2.細(xì)胞核：基因表達(dá)改變-

轉(zhuǎn)錄出新的或更多的蛋白質(zhì)物理性－光、溫度、壓力、輻射等化學(xué)性－激素、生長因子、細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、氣體等第5頁/共65頁上世紀(jì)90年代以來信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域獲諾貝爾獎(jiǎng)的科學(xué)家1991，Nelzer和sokmann：離子通道1992，Krebs和Fisher： 糖原代謝中蛋白質(zhì)的可逆磷酸化1994，Gilman和Rodbell：G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)1998,Palmer，NO的信號(hào)傳導(dǎo)第6頁/共65頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一節(jié)概述第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)信號(hào)的整合與控制第7頁/共65頁第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊（一）細(xì)胞通訊的方式（二）信號(hào)分子與受體二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特征（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特征（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用第8頁/共65頁一、細(xì)胞通訊（cellcommunication)）一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。概念

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。細(xì)胞間識(shí)別、聯(lián)絡(luò)和相互作用的過程細(xì)胞如何處理外來信息的過程第9頁/共65頁1、細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間通訊2、細(xì)胞間接觸性依賴的通訊3、細(xì)胞間形成間隙連接或胞間連絲使細(xì)胞質(zhì)相互溝通，通過交換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)（一）細(xì)胞通訊的方式第10頁/共65頁

1、細(xì)胞通過分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行細(xì)胞間通訊

細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能，可分為4類。第11頁/共65頁內(nèi)分泌（endocrine）： 內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。特點(diǎn)：①低濃度10-8-10-12M，②全身性，③長時(shí)效。旁分泌（paracrine）： 信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞因子（如表皮生長因子）；②氣體信號(hào)分子（如：NO）。自分泌（autocrine）： 信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)： 神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細(xì)胞。神經(jīng)元受刺激→動(dòng)作電位→神經(jīng)末梢→Ca2+通道打開→突觸前產(chǎn)生化學(xué)信號(hào)→突觸后膜→電信號(hào)第12頁/共65頁內(nèi)分泌旁分泌自分泌化學(xué)突觸第13頁/共65頁2、細(xì)胞間接觸性依賴的通訊

即細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）：指細(xì)胞間直接接觸，通過與質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子影響其它細(xì)胞。如：精子和卵子之間的識(shí)別，T與B淋巴細(xì)胞間的識(shí)別。胚胎上皮細(xì)胞神經(jīng)元抑制非神經(jīng)元狀態(tài)細(xì)胞細(xì)胞周邊細(xì)胞第14頁/共65頁3、細(xì)胞間形成間隙連接或胞間連絲使細(xì)胞質(zhì)相互溝通，通過交換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)連絲微管第15頁/共65頁（二）細(xì)胞的信號(hào)分子與受體1.細(xì)胞的信號(hào)分子2.受體receptor3.第二信使與分子開關(guān)信號(hào)接收裝置:入室線座(電信號(hào))-膜受體

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:座機(jī)-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(分子開關(guān))

信號(hào)傳出裝置:聽筒(聲音)-第二信使第16頁/共65頁1.細(xì)胞的信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子（直接進(jìn)入Cell）：甾類激素、甲狀腺素…親水性信號(hào)分子（轉(zhuǎn)換機(jī)制）：神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)肽類激素…氣體性信號(hào)分子：一氧化氮（NO）…信號(hào)分子:是細(xì)胞的信息載體，包括化學(xué)信號(hào)和物理信號(hào)第17頁/共65頁2.受體receptor一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，多為糖蛋白，當(dāng)與配體結(jié)合后，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號(hào)，以啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。概念第18頁/共65頁性質(zhì)

有時(shí)相同的信號(hào)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)如:Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。有時(shí)不同信號(hào)產(chǎn)生相同的效應(yīng)如:腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。2.受體receptor兩個(gè)功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)、效應(yīng)區(qū)受體的特征：①高度的親和力；②飽和性；③特異性。兩種類型：細(xì)胞內(nèi)受體、細(xì)胞表面受體離子通道耦聯(lián)的受體G蛋白耦聯(lián)的受體酶連受體第19頁/共65頁3.第二信使與分子開關(guān)第一信使：細(xì)胞外信號(hào)分子。第二信使(Secondmassenger)

：第一信使與受體作用后在細(xì)胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。包括cAMP、Ca2+、

cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二?；视?DAG)等。功能:啟動(dòng)和協(xié)助細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的逐級(jí)放大。第20頁/共65頁Fig.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過程中兩類分子開關(guān)蛋白蛋白激酶蛋白磷酸酶分子開關(guān)(Molecularswitches)GEF⊕→←--GAP←--RGS--GDI⊥

磷酸化和去磷酸化GTP和GDP的交替結(jié)合第21頁/共65頁二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特征信號(hào)接收裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白信號(hào)分子效應(yīng)改變細(xì)胞運(yùn)動(dòng)或形狀新陳代謝酶基因調(diào)控蛋白細(xì)胞支架蛋白改變新陳代謝改變基因表達(dá)(一)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白

4個(gè)步驟：特異性、第二信使、信號(hào)放大和脫敏第22頁/共65頁1.轉(zhuǎn)承蛋白-將信號(hào)傳至相鄰下游分子2.信使蛋白-將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)另一亞區(qū)3.接蛋頭白-通過特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子4.放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子即第二信使5.傳感蛋白-將信號(hào)轉(zhuǎn)換成另一種形式6.分歧蛋白-接收一條線路輸出至多條7.整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條8.潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-膜受體自身活化后移入核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:信號(hào)蛋白第23頁/共65頁(二)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用組裝成不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物

蛋白質(zhì)模式結(jié)合域與之相匹配的基序第24頁/共65頁(三)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特征主要特征：特異性、放大作用、信號(hào)終止或下調(diào)和細(xì)胞對(duì)信號(hào)整合作用。第25頁/共65頁第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控二、一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路（類固醇激素介導(dǎo)的信號(hào)通路）第26頁/共65頁mRNA細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)：依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體蛋白超家族。三部分組成：中部的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)：富含Cys、鋅指結(jié)構(gòu)C-端激素結(jié)合位點(diǎn)N-端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域一、細(xì)胞內(nèi)受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控激素激素反應(yīng)元件靶基因轉(zhuǎn)錄DNA轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域抑制性蛋白Hsp90激素結(jié)合位點(diǎn)DNA結(jié)合位點(diǎn)類固醇激素、甲狀腺素、維生素D的受體在細(xì)胞內(nèi),但前列腺素，其受體在細(xì)胞質(zhì)膜上。第27頁/共65頁基因活化分兩個(gè)階段：直接激活少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的初級(jí)反應(yīng)階段—快速階段；初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。脫皮激素→唾腺染色體6個(gè)位點(diǎn)RNA轉(zhuǎn)錄→100RNA轉(zhuǎn)錄→產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)第28頁/共65頁1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

二、一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路第29頁/共65頁乙酰膽堿血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶精氨酸平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶舒張NO與鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，使之活化GTP→cGMP含量升高cGMP活化PKG→抑制肌動(dòng)-肌球蛋白復(fù)合物信號(hào)通路→引起血管平滑肌舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。血管內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞L-精氨酸+O2L-瓜氨酸+NO一氧化氮合酶NADPH（乙酰膽堿）NO的作用機(jī)理：Ca2+血管腔第30頁/共65頁NO應(yīng)用腦缺血早期→NOS激活→NO↑→腦血管擴(kuò)張、腦血流增加、抑制血小板凝聚。腦缺血中晚期→激活NOS↑→NO↑↑→神經(jīng)毒

人類學(xué)習(xí)長期記憶的獲得,有賴于前后突觸的聯(lián)系,在這一過程中,有一種被稱為“逆行信使”的物質(zhì)就是NO.

硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。第31頁/共65頁第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與激活概念：是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用要通過與G蛋白的耦聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。（G-protein-coupledreceptors，GPCRs）類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體；②味覺、視覺和嗅覺受體。C3E42012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予兩位美國科學(xué)家：羅伯特?萊夫科維茨和布萊恩?科比爾卡，以表彰他們?cè)贕蛋白偶聯(lián)受體研究上所做的突出貢獻(xiàn)。第32頁/共65頁羅德貝爾(M.Rodbell)(1925-1998)

羅德貝爾，美國科學(xué)院院士，指出G蛋白是一種細(xì)胞的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，并因此獲得1994年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎(jiǎng)。一、G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與激活G蛋白：即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein。由αβγ三個(gè)亞基，α和γ亞基屬于脂錨定蛋白，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。作用：分子開關(guān)

α亞基+GDP→關(guān)閉α亞基+GTP→開啟G蛋白的激活過程：第33頁/共65頁二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路[第二信使]或

受體-配體

激活型G蛋白

激活的

G蛋白效應(yīng)器

依賴于第二信使的酶或通道激活或抑制

生物效應(yīng)

G蛋白

G蛋白效應(yīng)器

配體

受體（一）cAMP途徑：以cAMP為第二信使（二）磷脂酰肌醇途徑：以IP3和DAG（二?；视虳G）為第二信使（三）G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號(hào)通路第34頁/共65頁（一）cAMP信號(hào)途徑環(huán)腺苷酸二酯酶清除下游靶蛋白磷酸化→細(xì)胞代謝和細(xì)胞行為

胞質(zhì)內(nèi)ATP轉(zhuǎn)化成cAMP

受體-配體

激活型Gsα

激活的

腺苷酸環(huán)化酶

蛋白激酶A（PKA）激活

基因調(diào)控蛋白磷酸化

興奮型G蛋白(Gs)

腺苷酸環(huán)化酶(AC)

配體

受體基因轉(zhuǎn)錄第35頁/共65頁主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②激活型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；（一）cAMP信號(hào)途徑cAMP×第36頁/共65頁α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子（K+通道)?；魜y毒素能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基喪失GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。導(dǎo)致霍亂病患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。

Gs調(diào)節(jié)模型:第37頁/共65頁①通過α亞基(Giα)與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。百日咳毒素催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gi的α亞基上抑制α結(jié)合GTP，腺苷酸環(huán)化酶的抑制受阻，粘液分泌減少。Gi調(diào)節(jié)模型第38頁/共65頁③腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase第39頁/共65頁④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。功能：將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化[x-Arg-(Arg/Lys)-x-(Ser/Thr)-φ],被蛋白激酶磷酸化了的蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。第40頁/共65頁⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP-phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號(hào)的作用。DegredationofcAMP第41頁/共65頁（二）磷脂酰肌醇途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+

生物效應(yīng)

胞質(zhì)內(nèi)IP3

DAG(細(xì)胞膜內(nèi)側(cè))細(xì)胞膜內(nèi)PIP2

激活PKC某些蛋白質(zhì)磷酸化

鈣調(diào)蛋白-Ca2+復(fù)合物

激活蛋白激酶

受體-配體

激活型Gq

激活的磷脂酶CGq蛋白

磷脂酶C(PLC)

配體

受體4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）二?；视停―AG）第42頁/共65頁磷脂酶C4，5-二磷酸磷脂酰肌醇1，4，5-三磷酸肌醇二?；视偷鞍准っ窩（二）磷脂酰肌醇途徑第43頁/共65頁蛋白激酶C增強(qiáng)特殊基因轉(zhuǎn)錄的兩條途徑第44頁/共65頁蛋白激酶C位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時(shí)，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化，PKC屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。IP3信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4

。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DAG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇代謝途徑；二是被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）:可結(jié)合鈣離子將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。主要組分：（二）磷脂酰肌醇途徑第45頁/共65頁1、離子通道耦聯(lián)受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Fig.在突觸處通過遞質(zhì)門離子通道實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)

突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合并開啟突觸后細(xì)胞膜上的遞質(zhì)門離子通道，結(jié)果導(dǎo)致突觸后細(xì)胞膜離子流改變，從而將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)。（三）G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控第46頁/共65頁2、G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控

乙酰膽堿βγGi的αK+通道第47頁/共65頁光受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Na+通道光信號(hào)磷酸二酯酶細(xì)胞膜cGMP5‘-GMPG蛋白光感受受體（視紫紅質(zhì)）光信號(hào)通過光感受細(xì)胞激活G蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使cGMP分解為5‘-GMP，抑制cGMP對(duì)Na+通道的活化，使細(xì)胞膜處于超極化狀態(tài)，以此傳遞興奮信息。3、Gt蛋白耦聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉活化第48頁/共65頁第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)兩種模式：1.同一蛋白質(zhì)分子，既是酶又是受體，如：酪氨酸激酶受體配體與受體膜外段的配體結(jié)合區(qū)域結(jié)合→受體分子內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)→激活受體膜內(nèi)段的酪氨酸激酶胞質(zhì)內(nèi)一系列變化。2.受體分子活化后的下游靶蛋白具有激酶功能，如：酪氨酸激酶耦聯(lián)受體。已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸激酶連接的受體、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）。第49頁/共65頁Fig.受體酪氨酸激酶（RTKs）的6個(gè)亞族一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras通路第50頁/共65頁酶偶聯(lián)型受體的共同點(diǎn)：①單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化，起動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第51頁/共65頁Receptortyrosinekinases第52頁/共65頁RTK-Ras信號(hào)途徑可概括如下：配體→RTK→接頭蛋白←→

GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達(dá)。

Ras釋放GDP需要鳥苷酸釋交換因子（GEF）參與；GEF有SH3結(jié)構(gòu)域，但沒有SH2結(jié)構(gòu)域，不能直接和受體結(jié)合，需要接頭蛋白（如Grb2）的連接?；罨疪as在GAP（具有SH3）的參與下失活。1、RTK-Ras信號(hào)途徑第53頁/共65頁RTK-RasPathway有絲分裂原活化蛋白激酶GEF第54頁/共65頁二、細(xì)胞表面其他與酶偶聯(lián)的受體（1）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶（2）受體酪氨酸磷酸酯酶（3）受體鳥苷酸環(huán)化酶（4）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體第55頁/共65頁配體是轉(zhuǎn)化生長因子-βs。（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成員。包括TGF-β1-5。依細(xì)胞類型不同，可抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞、作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號(hào)等。（1）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶第56頁/共65頁可以使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細(xì)胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。白細(xì)胞表面的CD45屬這類受體，對(duì)具體配體尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。（2）受體酪氨酸磷酯酶第57頁/共65頁分布在腎和血管平滑肌細(xì)胞表面，配體為心房排鈉肽（atrial

natriureticpeptide，ANP）或BNP。當(dāng)血壓升高時(shí)，心房肌細(xì)胞分泌ANP，促進(jìn)腎細(xì)胞排水、排鈉，同時(shí)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，結(jié)果使血壓下降。信號(hào)途徑為：配體→受體鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→依賴cGMP的蛋白激酶G（PKG）→靶蛋白的絲氨酸/