藥物分析藥物的雜質(zhì)檢查

藥物分析藥物的雜質(zhì)檢查第1頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量一、藥物的雜質(zhì)與純度1.純度（Purities）藥物的純凈程度2.雜質(zhì)

(Impurities)

藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質(zhì)。簡言之:任何影響藥品純度的物質(zhì)。第2頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量一、藥物的雜質(zhì)與純度藥物的純度需綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定,綜合評定。第3頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二3.藥物純度與試劑純度第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量共同點——均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量.不同點①藥物純度從用藥安全、有效和對藥物穩(wěn)定性等方面考慮,只有合格品和不合格品.

②試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的加以規(guī)定,它不考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用.化學(xué)試劑——一般分為4個等級〔基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級純或特種試劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測級)、分析純和化學(xué)純〕化學(xué)試劑不能代替藥品！第4頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量二、雜質(zhì)的來源與種類雜質(zhì)的來源生產(chǎn)過程儲藏過程合成過程中，原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精制中未除盡制劑過程試劑、溶劑、還原劑殘留異構(gòu)體、多晶體使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化第5頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)例子:雙氯非那胺第6頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量貯藏過程中引入的雜質(zhì)例子:抗甲狀腺藥卡比馬唑第7頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量自然界分布廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)，它們含量的高低與生產(chǎn)工藝水平密切相關(guān)。所以也常稱為信號雜質(zhì)。是指在特定的藥物生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)，也稱有關(guān)物質(zhì)。這類雜質(zhì)隨藥物不同則不同。第8頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二三、雜質(zhì)的限量(LimitTest)藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。通常用百分之幾或百萬分之幾(partspermillion,ppm)雜質(zhì)限量控制限量檢查對照法靈敏度法比較法定量測定雜質(zhì)含量注意平行原則第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第9頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量對照法：取一定量的被檢測雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)液和一定量供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過限量。該法應(yīng)該注意平行原則，即供試溶液和對照溶液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)。如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時間均應(yīng)相等，這樣的結(jié)果才有可比性。第10頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量

靈敏度法：在供試品溶液中加入一定量試劑，在一定條件下反應(yīng)，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)。比較法：取供試品一定量依法檢查，測定特定的雜質(zhì)參數(shù)，與規(guī)定的限量相比，不得更大。雜質(zhì)限量計算法如下：第11頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量注意單位統(tǒng)一！第12頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量示例一茶苯拉明中氯化物檢查取本品0.30g

置200ml量瓶中，加水50ml、氨試液3ml和10%硝酸銨溶液6ml，置水浴上加熱5min，加硝酸銀試液25ml，搖勻，再置水浴上加熱15min，并時時振搖，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，放置15min，濾過，取續(xù)濾液25ml置50ml納氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀釋至50ml，搖勻，在暗處放置5min，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液(10μg

Cl-/ml)1.5

ml制成的對照液比較，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?第13頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量示例二谷氨酸鈉中重金屬的檢查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖溶液（pH3.5)2ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10μgPb/ml）所呈的顏色相比不得更深，已知重金屬的限量為百萬分之十，求算應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（V）多少毫升？第14頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二示例三腎上腺素上酮體的檢查取本品0.2g,置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9-2000)溶解并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度不得超過0.05，酮體的百分吸收系數(shù)為435，求酮體的限量V樣品=100mlC酮體=?S樣品=0.2g第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第15頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二習(xí)題一磷酸可待因中嗎啡的檢查取本品0.10g,加鹽酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亞硝酸鈉試液2ml，放置15min，加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡試液[取無水嗎啡2.0mg，加鹽酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的對照液比較，不得更深。問限量是多少？第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第16頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二習(xí)題二苯巴比妥鈉中重金屬的檢查取本品2.0g,加水32ml，溶解后緩緩加入1mol/L鹽酸溶液8ml，充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過，取濾液20ml，加酚酞指示液1滴與氨試液恰顯粉紅色，加醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量成25ml，依法檢查，含重金屬不得超過10ppm。試計算應(yīng)取得標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(每1ml相當(dāng)于10μgPb)的體積。第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第17頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法一般有化學(xué)方法、色譜方法、光譜方法、物理方法化學(xué)方法：顯色第18頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二顯色反應(yīng)第19頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二沉淀反應(yīng)鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查:生成沉淀第20頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二其它:生成氣體或者滴定法生成氣體:NH3滴定法:如硫酸亞鐵中的高鐵鹽檢查書上反應(yīng)式有誤，你們發(fā)現(xiàn)了嗎？碘的顯色第21頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法二:色譜法是雜質(zhì)檢查的首選方法1TLC法：(1)雜質(zhì)對照法:取供試品溶液和一定濃度雜質(zhì)對照品溶液，分別點樣于同一薄層板上展開，進行斑點定位。將雜質(zhì)斑點進行對應(yīng)比較判斷。(2)供試品溶液自身稀釋法:將一定濃度供試品溶液進行稀釋并作為對照溶液，然后與供試品溶液在同一板上展開比較。(3)雜質(zhì)對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用法。(4)對照藥物法:采用與供試品相同藥物作為對照，比較斑點、顏色。并進行對比控制。以后常用術(shù)語，要知道操作方法第22頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法HPLC色譜法，注意計算方法，外標(biāo)法，加校正因子的計算方法。s：已知藥物對照品；R：已知雜質(zhì)對照品；X：未知雜質(zhì)S’：另一已知藥物第23頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二氣相色譜法氣相色譜法：揮發(fā)性雜質(zhì)的檢測計算方法：標(biāo)準(zhǔn)溶液加入法光譜法:看書第24頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法(四)熱分析法（Thermalanalysis）

測定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。熱重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差熱分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示掃描量熱法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)第25頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法1.熱重分析法(TGA)供試品TGA熱重曲線WW結(jié)晶水失重臺階

應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù),可計算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率.第26頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二特點分析樣品用量少,適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測定.靈敏度高,可達1g以下測定速度快可用于判斷結(jié)晶水或吸附水,并推斷結(jié)晶水含量.第27頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法2.差熱分析法(DTA)在程序控制溫度下，測量供試品和惰性參比物(常用石英砂、煅制MgO)之間的溫度差與溫度(或時間)關(guān)系的熱分析技術(shù)T△T供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰參比物質(zhì)供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰第28頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二DTA用途(1)熔點測定熔程T△T=0第29頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二(2)

定性和純度檢定——根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位置對供試品進行純度判別T供試品對照品第30頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線在溫度T1時CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時CaCO3CaO+CO2第31頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線第32頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二3.差示掃描量熱法(DSC)第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

測量保持供試品和惰性參比物的溫度相同,系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時間)變化的熱分析技術(shù).···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器第33頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二用于待測物質(zhì)的鑒別、晶型鑒別、純度檢查以及熔點和水分等的測定，更適合于測量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變化中焓的變化。不純物質(zhì)的DSC圖t(min)△T第34頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品低共熔雜質(zhì)第35頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用熱分析法檢查藥物純度的條件樣品純度在98.0%以上雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性藥物在熔融過程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型第36頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA失溶劑失水分解第37頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法一、氯化物檢查法供試品稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗處放置5min(避免AgCl分解)第38頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二二、硫酸鹽檢查法第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法三、鐵鹽檢查法1.硫氰酸鐵法

(Ch.P

和USP采用)紅色第39頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法供試品顯色，立即與同法制成的對照溶液比較加水溶解25ml稀HCl

4ml過硫酸銨50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容第40頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二2.巰基醋酸法

(BP采用)第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法紅色第41頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法四、重金屬檢查法(Pb)第42頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二1.第一法

硫代乙酰胺法第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法條件：

介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液

(pH3.5)

2ml

試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)

2ml

雜質(zhì)對照液：PbNO3

(10μg/ml)

靈敏度范圍：10~20g/27ml黃色至棕黑色混懸液第43頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二2.第二法熾灼后的硫代乙酰胺法第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

緩緩熾灼放冷H2SO40.5-1.0ml供試品炭化

加熱

HNO3500-600℃H2SO4

除盡放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法檢查

蒸干氨試液注意：做空白試驗

第44頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法3.第三法

硫化鈉法第45頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法五、砷鹽檢查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)

黃色棕色黑色溴化汞試紙第46頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

古蔡氏法檢砷器8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HClZn粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體第47頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二注意事項

砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、立即比較。有機結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)破壞后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于600C。供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加酸性氯化亞錫，使高鐵離子還原后檢查。供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處理，使其氧化為硫酸鹽。銻鹽含量較多時，可改用白田道夫（Bettendorff）法檢查砷第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第48頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法[Ag(DDC)法]

第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm測定A值第49頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二線性范圍：1～10μg/40ml含銻藥物不干擾測定用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測定書中沒有D第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第50頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二(三)次磷酸法

第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法棕色1)用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)生干擾。

2）靈敏度較古蔡法低。第51頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法六、干燥失重法干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。恒重：供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干燥1h后進行）第52頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二七、水分測定法第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法A——供試品消耗的Fisher試液的體積B——空白消耗的Fisher試液的體積F——每1mlFisher試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W——供試品的重量第53頁，共59頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法催化劑硫酸吡啶，不穩(wěn)定氫碘酸吡啶甲基硫酸氫吡啶，