老年高尿酸特點及治療

老年高尿酸特點及治療第1頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第2頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二前言HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長期以來HUA僅僅被認為是代謝異常的一種標記。近20年來10多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約10萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實HUA是心血管疾病的獨立危險因素第3頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二高尿酸血癥（HUA）診斷標準

正常血尿酸濃度男性150-350umol／L(2.5-5.83mg/dl)女性100-300umol／L（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血癥男性血尿酸濃度>420umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸濃度>357umol／L(6.0mg/dl)

這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。第4頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二痛風的診斷標準

目前多采用1977年美國風濕病學會(ACR)分類標準進行診斷關節(jié)液中有尿酸鹽結晶或痛風石或如下12條中的6條>1次急性關節(jié)炎發(fā)作1天內關節(jié)炎癥達高峰單關節(jié)炎發(fā)作關節(jié)發(fā)紅MTPJ1腫脹或疼痛單側MTPJ1發(fā)作可疑痛風石單側跗骨關節(jié)炎發(fā)作高尿酸血癥（HUA）X線上有不對稱性關節(jié)內腫脹X線片有不伴骨糜爛的骨皮質下囊腫炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900;JclinRheumatol,2009,15:22-24金標準(確診項）

第5頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二流行病學資料據(jù)估算，目前我國約有高尿酸血癥患者1.2億，（約占人口10%），高發(fā)年齡為男性50-59歲，女性絕經(jīng)后。5%-10%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風第6頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第7頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二流行病學資料前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在美國有6千1百萬人有痛風，男性高于女性，3-4：1，隨著年齡升高發(fā)病人數(shù)遞增。只有22%血尿酸大于535Umol/L的患者在5年內會發(fā)生痛風。2/3患者在反復發(fā)生痛風之前1年有至少有1關節(jié)痛風發(fā)作。在老年人群中，男女差異縮小：原因人口分布特征，飲食結構改變。女性絕經(jīng)后雌激素下降導致尿酸排泄水平降低。此外胰島素抵抗，代謝綜合征，肥胖，腎功不全，高血壓，心血管疾病，臟器移植，腫瘤患者在老年人群中增多也是高尿酸血癥及痛風老年人增多原因。發(fā)病機制中基因變異占少數(shù)，主要誘因與酒精攝入，利尿劑使用，外科手術，不適當醫(yī)療措施有關。第8頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸的來源尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑一是內源性的，由體內核蛋白分解代謝產(chǎn)生，約占總量2/3二是外源性的，由攝入的富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生1/3尿酸主要經(jīng)腸道(1/3)

腎臟(2/3)排泄第9頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加尿酸的代謝第10頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸的生物學作用抗氧化成份血漿中重要的抗氧化劑，與多種氧化物作用通過清除過氧化物陰離子，阻斷過氧化物與NO的反應，并防止peroxynitrite（細胞毒性物質）的生成毒性作用內分泌功能紊亂損害乙酰膽堿介導的血管舒張，以及NO的釋放血管平滑肌細胞的增殖

促進生長因子、血管收縮和促炎癥分子的產(chǎn)生AdelE.Berbari.ESH2010.UpdateonHypertensionManagement.第11頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸直接的病理作用尿酸

OATMAP激酶Erk1/2,p38核轉錄因子(NF-KB,AP-1)↑COX2(TXA2)細胞增殖炎癥↑PDGF↑MCP-1血管平滑肌細胞陰離子交換體/運載體JohnsonetalHypertension41:1183-1190,2003第12頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二chenyuqing112@M.T.Leetal.NDT,2008腎對尿酸的轉運-轉運子的發(fā)現(xiàn)負責尿酸50％重吸收第13頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸的腎臟排泄尿酸的腎臟排泄腎小球排泄近端小管100%重吸收50%分泌40%重吸收

0%50%10%濾過100%第14頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二腎對尿酸的轉運100%經(jīng)腎小球濾過近端腎小管的復雜處理過程S1段98％主動重吸收S2段主動重吸收減少，分泌量增多，達50％S3段被動彌散入血－分泌后重吸收40％－44％最終隨尿排出占6－10％chenyuqing112@GFR不是唯一影響血尿酸的因素第15頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二chenyuqing112@JAMA.1993;270:354-359高尿酸血癥和腎臟對鈉的重吸收增加有關第16頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二高尿酸血癥的危害血尿酸升高沉積于關節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁痛風性關節(jié)炎痛風性腎病尿酸結石動脈粥樣硬化關節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓第17頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二危險因素包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿。咧Y，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常

高尿酸血癥治療流程

--引自《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治中國專家共識》高尿酸血癥有痛風發(fā)作或痛風結節(jié)無痛風發(fā)作但合并心血管危險因素無痛風發(fā)作無心血管危險因素420-480umol/L480umol/L以上420-540umol/L540umol/L以上藥物治療+生活指導

短期生活指導無效，藥物治療藥物治療+生活指導生活指導無效藥物治療藥物治療+生活指導第18頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二HUA分型診斷尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根據(jù)尿尿酸水平進行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸第19頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二特點排出減少混合合成增加chenyuqing112@成年人的高尿酸血癥排出減少占90％第20頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二chenyuqing112@腎對尿酸的排泄的特點代謝綜合征DM高血壓CKD男性高齡長期用利尿劑環(huán)孢霉素啤酒紅肉海鮮第21頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二高胰島素血癥和尿酸排泄分數(shù)下降有關chenyuqing112@AmJPhysiologyEndocrinolMetab

,1995 Hyperinsulinemia Normal pSUA(mM) 303+/-13 304+/-12>0.05UAER(mumol/min) 1.66+/-0.21 2.12+/-0.23 0.03UACR(ml/min) 5.6+/-0.8 7.3+/-0.8 0.03UAFE(%) 4.48+/-0.80 6.06+/-0.64<0.03第22頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二chenyuqing112@青春期前青春期后老年期男男男女女女腎對尿酸的清除率雌激素第23頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二Familialjuvenilehyperuricemicnephropathy

一組常染色體顯性遺傳疾病高尿酸血癥尿酸的排泄分數(shù)下降進展性的慢性腎臟病，無腎髓質內的痛風結節(jié)也可稱為髓質囊腫性腎臟?。∕CKD）MCKD1－－－1q21,17MCKD2－－－UromodulinMCKD3－－－1q41.18

chenyuqing112@第24頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二慢性高尿酸血癥腎病

Gouty/ChronicUrateNephropathy病理改變

尸解痛風病有腎病變者100%，慢性腎小管間質病，病變隋質部位最嚴重

遠端集合管和間質內形成痛風結節(jié)腎小管萎縮，官腔擴張間質纖維化腎小球硬化細動脈硬化動脈壁內膜纖維化及增厚

chenyuqing112@腎及關節(jié)的痛風結節(jié)第25頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二痛風性腎?。蛩猁}腎?。┑?6頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二

Iseki等對48177例日本成人隨訪7年，根據(jù)性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現(xiàn):血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l)

女≥6.0mg/dl(357umol/l)終末期腎病的發(fā)生危險分別增加4倍和9倍。AmJKidneyDis,2004,44:642-650第27頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二慢性尿酸性腎病的病理改變

典型的尿酸性腎病:

痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積。

尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。這些結晶體形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹。

長期患者，腎臟不僅有痛風石形成，伴有一些非特異的病變，如腎間質纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。第28頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二腎臟損害急性梗阻性腎病尿酸性腎結石第29頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二慢性尿酸性腎病的病理改變

典型的尿酸性腎病:

痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積。

尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。這些結晶體形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹。

長期患者，腎臟不僅有痛風石形成，伴有一些非特異的病變，如腎間質纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。第30頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二腎動脈硬化痛風石沉積腎間質纖維化尿酸鹽結晶第31頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二慢性尿酸性腎病的病理改變

痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積尿酸結晶形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹，呈“戒指”樣第32頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二好發(fā)部位足跟踝關節(jié)膝關節(jié)肘關節(jié)腕關節(jié)指關節(jié)痛風好發(fā)部位第33頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸結石chenyuqing112@第34頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第35頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第36頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第37頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第38頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第39頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二第40頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二尿酸…最近被認為是高血壓，CVD，CKD的危險因素，并作為代謝綜合癥與其新診斷的相關腎病發(fā)病率升高之間的聯(lián)系降低高血尿酸水平可能逆轉青少年的新發(fā)高血壓，并延遲CKD患者腎臟功能不全的進展尿酸作為多種CV疾病的危險因素

現(xiàn)已得到了越來越多的關注AdelE.Berbari.ESH2010.UpdateonHypertensionManagement.第41頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二NHANES研究：血尿酸水平每升高59.48μmol/L對全因、心血管和缺血性心臟病死亡的危險度的影響.CurrMedResOpin.2004Mar;20(3):369-79.第42頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二10.90.80.70.60.50.40.30.20.10累積生存率HUA是心衰病人死亡的獨立危險因素0122436486072

時間(月)3個危險因素n=13,alldeadafter16months61830425466782個危險因素n=36,27deaths1個危險因素n=57,29deaths沒有危險因素n=44,7deaths94%60%28%

危險因素: 1.低射血分數(shù)（LVEF）(<25%) 2.低氧耗峰值（MVO2）(<14ml/kg/min) 3.高尿酸(>565μmol/l=>9.50mg)Kaplan-MeierSurvivalPlotfortheEffectofMultipleRiskFactorsinPatientswithCHF第43頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二HUA是冠心病預后獨立危險因素

芝加哥心臟研究共入選患者24997例，隨訪11.5年

結果提示:血尿酸是女性全因死亡的獨立預測因子男性血尿酸與全因死亡相關聯(lián)，但不獨立相關JClinEpidemiol,1989,42:257-267第44頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二高尿酸誘發(fā)高血壓發(fā)病的機制動物實驗提示:高尿酸血癥時，腎單位近段小管重吸收鈉增加高尿酸水平可增強腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性高尿酸水平降低NO系統(tǒng)的表達MazzaliM,etal.Hypertension2001第45頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二HUA與糖尿病II型糖尿病合并HUA，發(fā)生率約占25%。

國內外研究顯示，HUA可損傷胰腺細胞功能，加重胰島素抵抗狀態(tài)，導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。韓國和日本兩項前瞻性臨床研究證實HUA對血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平>398umo/l者遠期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%。EuorJEpidem2003,18:523-530;臨床內科雜志，2005，22：797-799第46頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二HUA與糖尿病前期國內HUA合并PDM的老年患者與正常血尿酸的老年PDM患者，對照性研究顯示：血尿酸水平與空腹血糖FPG、空腹胰島素FNS、HOMA-IR正相關血尿酸水平與胰島素敏感指數(shù)ISI呈負相關《中國全科醫(yī)學》，2009，1，20-21第47頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二強調急性期的治療，同時開始關注緩解期的降尿酸治療強調急性期的治療重視急性期的治療，同時強調緩解期的降尿酸治療,尤其是降尿酸治療的達標和達標的長期性早期指南中期指南近期指南從指南更新看GOUT治療發(fā)展第48頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二EULAR關于痛風的診斷建議ZhangW,etal.AnnRheumDis,2006,65:1301-1311

關節(jié)炎急性發(fā)作時，表現(xiàn)為快速發(fā)生的嚴重疼痛、腫脹和壓痛，6-12小時達高峰。尤其是皮膚表面發(fā)紅，雖對痛風診斷無特異性，但高度提示晶體性炎癥。有典型痛風（如復發(fā)性痛風足），單純診斷應是準確的，但未正式證實晶體的存在不能確診痛風滑液或痛風石吸取物中證實有尿酸鹽結晶可確診痛風對不能確診的炎性關節(jié)炎,均推薦在其滑液中常規(guī)找尿酸鹽結晶無癥狀性關節(jié)內證實有尿酸鹽結晶可確診痛風間歇期痛風與敗血癥可同時存在,故懷疑化膿性關節(jié)炎時,即使證實有尿酸鹽晶體存在,也應行革蘭染色和滑液培養(yǎng)作為痛風最重要的危險因素,血尿酸的高低不能證實或排除痛風,因不少的高尿酸血癥者不發(fā)展為痛風,而在痛風急性發(fā)作期,血尿酸水平可正常某些痛風患者,尤其是有家族史的年輕痛風患者(年齡小于25歲的發(fā)作者)或有腎結石者,應行腎臟尿酸分泌測定雖然放射線有助于鑒別診斷,且可顯示慢性痛風的典型特征,但對早期或急性痛風的確診無幫助應評估痛風和相關并發(fā)癥包括代謝綜合癥(肥胖、高脂血癥、高血糖、高血壓)的危險因素第49頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二目的減輕急性痛風導致關節(jié)功能障礙和疼痛降低痛風發(fā)作次數(shù)降低心腦血管疾病和慢性腎功不全發(fā)生或延緩終末期腎病出現(xiàn)。治療目的第50頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二痛風的治療遺傳因素——家族易感性（不可控）環(huán)境因素——生活方式相關（可控）

最佳治療方案非藥物治療+藥物治療第51頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二預防及治療建議改善生活方式積極治療與尿酸升高有關的心血管和代謝危險因素避免長期應用使血尿酸升高藥物應用降尿酸藥物第52頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二降尿酸治療應使癥狀體征得到有效而持續(xù)的改善。所有痛風患者降尿酸目標：血尿酸<360μmol/L血尿酸控制<300μmol/L更佳（痛風石能逐漸被吸收，可預防關節(jié)破壞及腎損害）美國ACR2012年痛風治療指南血尿酸控制目標ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461第53頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二人群因素：隨年齡增加、男性、肥胖、一級親屬中有HUA史、受教育程度高、靜坐的生活方式和經(jīng)濟狀況好的人群易發(fā)生HUA。飲食因素：進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)藥物因素：某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰島素、糖皮質激素、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄?？刂聘吣蛩嵛ｋU因素第54頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二

飲食控制

低嘌呤飲食（海鮮，動物內臟）控制蛋白攝入1.0克/公斤/天少食豆制品多吃蔬菜水果避免酒精飲料（啤酒葡萄酒）多飲水1.5升-2升第55頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二

堿化尿液碳酸氫鈉：口服尿PH維持在6.2-6.9范圍堿化尿液有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出第56頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二治療建議NSAIDs和秋水仙堿是急性痛風一線用藥。兩者療效差異目前不明。無法耐受上述藥物者，可選用糖皮質激素第57頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二治療建議非甾類抗炎藥：是控制痛風急性發(fā)作癥狀的首選藥，其藥物發(fā)揮作用的速度不及秋水仙堿，但抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著，藥物常見不良反應相對較少。主要通過抑制環(huán)氧合酶活性而發(fā)揮抗炎作用。作為治療痛風發(fā)作的經(jīng)典非甾類抗炎藥吲哚美辛在臨床上應用已久,療效早已得到肯定。但應注意，阿司匹林因小劑量使用即能增高血尿酸水平，所以應選擇水楊酸類以外的其他非甾類抗炎藥,除此以外，治療痛風有效的藥物還包括雙氯芬酸、洛索洛芬、美洛昔康、萘普生等。第58頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二非甾類抗炎藥有研究表明，非甾類抗炎藥對嚴重單關節(jié)炎發(fā)作的療效比中度多關節(jié)炎發(fā)作的療效好非甾類抗炎藥通常對胃腸道有不良反應，需使用COX一2抑制劑減少胃

腸道的不良反應,本藥對心血管疾病的影響與他其他非甾類抗炎藥相比，是否具有優(yōu)勢尚無結論。相比非甾類抗炎藥物，選擇性COX一2抑制劑對腎功能亦有不良反應。因此,對正在服用降壓藥和利尿劑的老年高血壓合并痛風腎病的患者應及時監(jiān)測腎功能,聯(lián)合用藥時注意>2種的非甾類抗炎藥不能同時合用。除藥物過敏、外周血白細胞和血小板計數(shù)明顯降低、消化道活動性潰瘍、長期服用抗凝藥及肝、腎功能不全者，絕大多數(shù)患者應首選非甾類抗炎藥。使用非甾類藥物時，應在發(fā)作的1～2天給予最大量，癥狀緩解后迅速減至常規(guī)量，5—7天后停用。

第59頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二治療建議秋水仙堿:對已存在肝腎功能減退的患者，以及老年患者應慎重使用，除非病情急需而其他藥物又不能奏效時,可減量或短期應用。

目前有研究表明開始1.2mg負荷劑量，繼之1小時后服0.6mg，有50%患者疼痛可以緩解·，繼之傳統(tǒng)方法療效相當，副作用小。（我國患者的用法及用量，第1天1．5—3．0mg，分2或3次服用，以后每日0．5～1．5rag，分2或3次服用；連續(xù)7～14天為1個療程。當痛風急性發(fā)作時，可每1小時服用0．5rag或每2小時服用1mg，直到癥狀解除或患者產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸癥狀，每日最大量6mg為極限，一般

均可在當天見效。以后應減少至每日0．5～lmg，直至關節(jié)腫痛完全消退即可停藥或再維持幾天，以免反跳現(xiàn)象的出現(xiàn)）。該療程在3天內不得重復進行。第60頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二治療建議糖皮質激素激素：包括強的松、促皮質激素和去炎松等。能迅速緩解急性發(fā)作，但停藥后往往出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，只限于對秋水仙堿及非甾體抗炎藥有禁忌者。

痛風急性發(fā)作時，多表現(xiàn)為腳踝關節(jié)或腳指，手臂、手指關節(jié)處疼痛、腫脹、發(fā)紅，常

累及l(fā)～2個關節(jié)，治療以關節(jié)腔內或局部注射長效激素如曲安奈德或復方倍他米松。注射糖皮質激素前應排除關節(jié)內

感染，并注意藥物不良反應，糖皮質激素不宜長期使用。未長期使用過激素的患者可選用促腎上腺皮質激素，一般為40IU，肌肉注射，8小時后重復1次，療效與每日3次的50mg吲哚美辛相似。第61頁，共68頁，2023年，2月20日，星期二治療建議生物制劑（尿酸結晶可以激活

NLRP3炎癥因子）如抗腫瘤壞死因子(TNF)或抗白細胞介素一1，當少數(shù)痛風患者經(jīng)上述藥物治療后仍不能控制痛風的急

性發(fā)作時可考慮用生物制劑。研究顯示，應用IL一1受體阻滯劑阿那白滯素，100mg／日，皮下注射，治療3天后，患者的關節(jié)癥狀很快緩解，且不良反應少，但其療效和安全性尚需要進一步的對照研究。注意使用前需排除感染(尤其是結核)、

腫瘤和充血性心力衰竭等。

第62頁，共68頁，2023年