系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治策略

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治策略第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二概述臨床特點(diǎn)診斷治療第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二概念

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)受累的全身性自身免疫病。

*臨床表現(xiàn)復(fù)雜。*血清中有多種自身抗體。*發(fā)病同性別、年齡、種族有關(guān)

*患病率為12～70/10萬人，男女之比為1:9～13。生育期為發(fā)病高峰。

第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病原因１、感染因素：細(xì)菌、病毒等２、自身免疫紊亂：Autoreactive,Treg３、環(huán)境因素：如紫外線、化學(xué)物質(zhì)４、遺傳因素：HLA-DR3,DR2,Ａ1,C2,C4５、性激素失調(diào)：雌孕激素失調(diào)

多因素自身免疫疾病第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二與SLE相關(guān)的環(huán)境因子肯定有關(guān)的：

紫外線、感染（細(xì)菌，病毒）很可能有關(guān)的：

化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑(含芳香族胺)、其他芳香族胺

食物：含補(bǔ)骨脂素的（芹菜，無花果，歐芹，防風(fēng)）含聯(lián)胺基團(tuán)的（蘑菇，煙熏食物）含L-刀豆素的（苜蓿，豆莢類）

精神因素：心理壓力可能有關(guān)的：

煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺），氯化乙烯，石棉，硅，免疫接種第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制免疫系統(tǒng)遺傳環(huán)境因素體液免疫抗原性激素細(xì)胞免疫T抑制細(xì)胞T輔助細(xì)胞細(xì)胞因子B細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生免疫復(fù)合物形成SLE發(fā)病第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二概述臨床特點(diǎn)診斷治療第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(1)疲勞發(fā)熱消瘦關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛皮膚損害光過敏黏膜損害脫發(fā)胸膜炎肺損害心包炎癥狀發(fā)病時(shí)(%)病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423Toronto,750pats(Medicine,1993)第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二雷諾現(xiàn)象血小板減少心肌炎血管炎腎損害腎病綜合征中樞神經(jīng)受損胃腸道病變胰腺炎淋巴結(jié)腫大肌炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(2)癥狀發(fā)病時(shí)(%)病程中(%)33212338524181163606356741154452323Toronto,750pats(Medicine,1993)第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二早期不典型SLE的表現(xiàn)舉例原因不明的反復(fù)發(fā)熱2.反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎3.持續(xù)性和反復(fù)發(fā)作的胸膜炎/心包炎4.原因不明的肺炎5.不能用其他原因解釋的皮疹/網(wǎng)狀青斑/雷諾現(xiàn)象6.不明原因的蛋白尿7.血小板減少性紫癜或溶血性貧血8.不明原因的肝炎9.反復(fù)自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成

第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二概述臨床特點(diǎn)診斷治療第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二抗核抗體的分類1.抗DNA抗體抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體抗單鏈DNA(ssDNA)抗體抗左旋DNA(z-DNA)抗體2.抗組蛋白抗體總組蛋白抗體（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非組蛋白抗體

抗可溶性核抗原(ENA)抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、DNP抗體等。

抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)4.抗核仁抗體:

抗5rRNA、核小體、U1nRNP、Nor-90抗體。5.抗其它細(xì)胞成分:

線粒體、中心體、肌動(dòng)蛋白等。第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體抗體敏感性(%)特異性(%)抗核抗體(ANA)dsDNA抗體抗Sm抗體膜DNA抗體核小體抗體U1RNP抗體SS-A抗體SS-B抗體抗心磷脂抗體類風(fēng)濕因子PCNA抗體組蛋白抗體核蛋白抗體809599949287-947040753095505099702578855025-351520-4025530-8058第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二ANA：均質(zhì)型

EUROIMMUN抗核抗體ANA：斑點(diǎn)型

ANA：核膜型

第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

(ACR,1997)1、頰部紅斑2、盤狀紅斑3、光過敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎：胸膜炎或心包炎7、腎損害：尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)異常：溶貧或白細(xì)胞<4000/mm3

或淋巴細(xì)胞<1500或血小板<103/mm310、免疫學(xué)異常：dsDNA抗體+或抗心磷脂抗體+或Sm抗體+11、抗核抗體陽性*

以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽性者可診斷。敏感性97％、特異性89％第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE誤診的原因1.相關(guān)知識較少及警惕性不足2.不典型病例如:RA-like，ITP-like。3.忽視病史及非特異性化驗(yàn)如:口腔潰瘍，C3，血小板減少4.過多依賴實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)如:ANA第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE的臟器受累診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)受累臟器診斷標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性肺炎1.符合1982年ACR提出的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)2.特征性出現(xiàn)：嚴(yán)重呼吸困難和發(fā)熱，無寒冷戰(zhàn)、呼吸急促、心動(dòng)過速和紫紺，可有胸腔積液和心包炎3.有動(dòng)脈血氧分壓降低(PO22.67-8.26kPa)4.血和痰液培養(yǎng)無致病菌、病毒和真菌5.X線有葡萄狀陰影，固定在肺下葉，多為雙側(cè)第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE的臟器受累診斷標(biāo)準(zhǔn)(2)受累臟器診斷標(biāo)準(zhǔn)狼瘡腦病1.符合1982年ACR提出的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)病情處于活動(dòng)期2.出現(xiàn)抽搐或其他神經(jīng)精神癥狀3.腦脊液檢查:白細(xì)胞和蛋白輕度升高，ANA陽性4.排除其他疾病所致滿足以上4項(xiàng)者可診斷SLE已確診。加上以下兩條(Se51%,Sp94%)：1.持續(xù)蛋白尿>0.5g/d,或（+++）以上2.管型:紅細(xì)胞、顆?；蚧旌瞎苄?。狼瘡腎炎(Tan,1982)第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE的臟器受累診斷標(biāo)準(zhǔn)(3)受累臟器診斷標(biāo)準(zhǔn)難治性臨床狼瘡腎炎(Strober等)有以下任一項(xiàng)者：1.腎活檢近半年內(nèi)有85%以上的腎小球受累2.對潑尼松(≥0.5mg/(kg.d))或并用細(xì)胞毒藥物治療3個(gè)月以上無效，持續(xù)尿白尿(≥2.5g/d)或血肌酐增高，或當(dāng)潑尼松量降至<0.5mg/(kg.d)時(shí)蛋白尿重新出現(xiàn)，出現(xiàn)腎病綜合征和血肌酐增高，再加大劑量[≥0.5mg/(kg.d)]服用1個(gè)月無效者具備以下任何一項(xiàng)者，可診斷1.已確診的SLE患者出現(xiàn)心包炎2.在活動(dòng)性SLE患者，出現(xiàn)心力衰竭，而排除其他心臟病原因者狼瘡心臟損害(美國心臟病協(xié)會)第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二狼瘡性腎炎分型

(國際腎臟病學(xué)會／腎臟病理學(xué)會,2003年)Ⅰ型微小系膜性光鏡正常，但免疫熒光和電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積II型系膜增殖性光鏡下單純的系膜區(qū)細(xì)胞或基質(zhì)增殖，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光或電鏡可有少量上皮下或內(nèi)皮下沉積，但光鏡下上述區(qū)域無異常發(fā)現(xiàn)III型局灶性

III(A)III(A/C)III(C)活動(dòng)性或非活動(dòng)性之局灶性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（<50%的小球受累），通常伴有局灶性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴系膜改變活動(dòng)性病變：局灶增殖性LN活動(dòng)性＋慢性病變：局灶增殖性＋硬化性LN慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球瘢痕：局灶硬化性LNIV型彌漫性

IV-S(A)IV-G(A)IV-S(A/C)IV-G(A/C)IV-S(C)IV-G(C)活動(dòng)性或非活動(dòng)性之彌漫性，節(jié)段性或球性血管內(nèi)皮或血管外腎小球腎炎（>50%的小球受累）活動(dòng)性病變：彌漫性節(jié)段性增殖性LN活動(dòng)性病變：彌漫性球性增殖性LN活動(dòng)性＋慢性病變：彌漫性節(jié)段性增殖性＋硬化性LN活動(dòng)性＋慢性病變：彌漫性球性增殖性＋硬化性LN慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球瘢痕：彌漫性節(jié)段性硬化性LN慢性非活動(dòng)性病變伴腎小球瘢痕：彌漫性球性硬化性LNV型膜性球性或節(jié)段性上皮下免疫復(fù)合物沉積的光鏡、及免疫熒光或電鏡表現(xiàn)，伴或不伴系膜改變。V型LN可合并于III型或IV型LN，應(yīng)予分別診斷；V型LN可有嚴(yán)重的硬化表現(xiàn)。VI型晚期硬化性≥90%的小球表現(xiàn)為球性硬化，且不伴殘余的活動(dòng)性病變第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二NeuropsychiatricSLE(NPSLE)syndromes1.Guillain-Barre2.Asepticmeningitis3.Autonomicdisorder4.Cerebrovasculardisease5.Demyelinatingsyndrome6.Headache7.Mononeuropathy8.Movementdisorder(chorea)9.Myastheniagravis10.MyelopathyLupus2003,12:87211.Neuropathy,cranial12.Plexopathy13.Polyneuropathy14.Seizuredisorders15.Acuteconfusionalstate16.Anxietydisorder17.Cognitivedysfunction18.Mooddisorders19.Psychosis第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二皮膚型紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.慢性皮膚紅斑狼瘡的病理證據(jù)：

①持續(xù)局部紅斑；②黏附性瘢痕；③毛囊栓；④毛細(xì)胞血管擴(kuò)張；⑤萎縮2.亞急性皮膚紅斑狼瘡的病理證據(jù)：

有鱗屑丘疹性或非瘢痕性皮損3.深在型狼瘡（狼瘡性脂膜炎）：

*狼瘡性蕁麻疹或口腔潰瘍或光過敏性頰部皮疹，*病理檢查有炎癥和免疫熒光有免疫性沉積物，*并排除白塞病、結(jié)節(jié)紅斑、大皰性天皰疹和多形性光疹4.不滿足ACR的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)第4項(xiàng)加前三項(xiàng)中任一項(xiàng)可確診第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二盤狀紅斑狼瘡(discoidlupuserythematosus)慢性皮膚型紅斑狼瘡(chroniccutaneouslupuserythematosus,1993)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1、皮膚活檢2、達(dá)不到系統(tǒng)性紅斑狼瘡ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二老年SLE的臨床特點(diǎn)1.起病多隱匿2.首發(fā)癥狀多為發(fā)熱、乏力和體重下降等非特異性癥狀3.面部蝶斑、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)生率低4.肺部受累(如肺炎和間質(zhì)纖維化)的發(fā)生率較高5.對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Alarcon-segovia等提出*)1.復(fù)發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)2.靜脈血栓3.動(dòng)脈閉塞4.下肢潰瘍5.網(wǎng)狀青斑6.溶血性貧血7.血小板減少*具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn)+高水平的抗磷脂抗體IgG和IgM）可確診。*若只有1項(xiàng)臨床表現(xiàn)+高水平磷脂抗體，或2項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)+低滴度抗磷脂抗體則為可能診斷第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二PreliminarycriteriafortheclassificationofCatastrophicAPS(災(zāi)難性APS)Evidenceofinvolvementof3ormoreorgans,systems,and/ortissuesDevelopmentofmanifestationssimultaneouslyorinlessthan1weekConfirmationbyhistopathologyofsmallveasselocclusionLaboratoryconfirmationofthepresenceofAPL

DefinitecatastrophicAPS:all4criteriaProbablecatastrophicAPS-anyofthefollowing:Allfourcriteria,exceptforonlytwoorgans,systems,and/ortissuresinvolvedAllfourcriteria,excepetfortheabsenceoflaboratoryconfirmationCriteria(1),(2),and(4)Criteria(1),(3),and(4)andthedevelopmentofathirdevent(1-4weeks)afterpresentation

AnnRheumDis2005,64:1205第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)(SLEDAI)計(jì)分臨床表現(xiàn)計(jì)分臨床表現(xiàn)計(jì)分臨床表現(xiàn)計(jì)分臨床表現(xiàn)8癲癇8腦血管意外4蛋白尿2心包炎8精神癥狀8血管炎4膿尿2低補(bǔ)體8器質(zhì)性腦病4關(guān)節(jié)炎2皮疹2抗dsDNA抗體增加8視力受損4肌炎2脫發(fā)1發(fā)熱8顱神經(jīng)異常4管型尿2粘膜潰瘍1血小板降低8狼瘡性頭痛4血尿2胸膜炎1白細(xì)胞減少Japan,1985第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷思路1.臨床表現(xiàn)及體征為主多系統(tǒng)受累的全身表現(xiàn)（發(fā)熱等）特征性體征（皮疹，脫發(fā)，口腔潰瘍等）2.輔助檢查為輔

自身抗體陽性（dsDNA抗體,AnuA抗體,Sm抗體)補(bǔ)體，血象，尿常規(guī)等3.不典型系統(tǒng)性紅斑狼瘡

早期，隱匿型，UCTD,MCTD4.重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡

NPSLE,APS,肝炎,眼炎,肺炎等5.正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二概述臨床特點(diǎn)診斷治療第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原則1、病人教育2、早期治療3、聯(lián)合治療4、方案及劑量個(gè)體化第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法1、非甾體抗炎藥2、抗瘧藥3、糖皮質(zhì)激素4、免疫抑制劑5、免疫凈化6、疫苗/干細(xì)胞7、基因治療8、中藥治療9、其他雙氯芬酸、布洛芬、扶他林、奧濕克羥氯喹、氯喹強(qiáng)的松、氫化考的松、甲強(qiáng)龍環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、來氟米特、FK506、硫唑嘌呤、長春新堿血漿置換、雙重濾過法、免疫吸附法外周血干細(xì)胞移植Anti-CD20,CTLA4Ig等達(dá)那唑、溴隱亭、免疫球蛋白第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE治療的藥物選擇發(fā)熱漿膜炎關(guān)節(jié)炎皮損肌炎腎炎血管炎神經(jīng)精神癥狀心肌炎狼瘡肺炎血液系統(tǒng)溶血性貧血血小板減少脾腫大淋巴結(jié)腫大

+++—————————————++——————————

++++++++++++—+—————+++++++——NSAIDs抗瘧藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑+有指征；—無指征；第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE治療方案的選擇1.氯喹/羥氯喹：0.25/0.2Bid。適于輕癥患者2.氯喹/羥氯喹+NSAID：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉癥狀者3.激素：15-60mg,qd。漸減量。全身癥狀重，但無臟器受損者。4.激素+免疫抑制劑：

強(qiáng)的松：15-60mg,qd。漸減量。

環(huán)磷酰胺：大劑量/小沖擊(200-800mg,2-4周)5.新型免疫抑制劑：

驍悉0.5g,Tid；愛若華10-20mg,Bid6.免疫凈化、細(xì)胞疫苗及干細(xì)胞移植7.試驗(yàn)治療：多肽、單抗、細(xì)胞疫苗、DHEA第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二SLE治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用NIH用法：

800-1200mg靜滴，4周一次×6個(gè)月100mg，口服，1次/日。小沖擊（mini-pulse）：

CTX400-500mg靜脈點(diǎn)滴或注射

(1)出血性膀胱炎很少發(fā)生（~1%），而國外達(dá)5-10%。(2)致癌：不肯定。(3)惡心，脫發(fā)，白細(xì)胞減少。每2周一次×3個(gè)月每月一次×3個(gè)月每2～3個(gè)月一次×6個(gè)月第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二小劑量沖擊的療效評價(jià)

研究者期刊時(shí)間方式結(jié)論Martin（43例）AnnRheumDis1997對照隨訪2~7周癥狀明顯改善。Houssin(90例）A&R2002隨機(jī)，開放，對照(ELNT)腎炎的療效與大劑量沖擊無明顯差別。Stojanovi（60例）Lupus2003隨機(jī)開放治療NPSLE的效果優(yōu)于僅用激素和羥氯喹治療。本研究（70例）2005回顧性分析可使患者的臨床癥狀/試驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善。第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二大劑量CTX（0.5-1g/m2)小劑量CTX（500-400mg/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2001)Danie(2002)Contrera(2005)Yee(2005)Houssia(2002)Martin（1997）本研究感染352551.831.37738.511.43.684.29死亡91.7004.50惡性腫瘤051.73.850白內(nèi)障27.6性腺抑制4527.66021.4327.06.808.75CTX沖擊治療的不良反應(yīng)比較第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二大劑量CTX（0.5-1g/m2)小劑量CTX（500-400g/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2001)Danieli(2002)Contrera(2005)Yee(2005)Houssia(2002)Martin（1997）本研究惡心6523.17.14嘔吐550腹瀉120WBC減少6.2107.711.42.334.29PLT減低02.86CTX沖擊治療的不良反應(yīng)比較?第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二驍悉（霉酚酸酯）作用機(jī)理：通過其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鳥苷形成，而影響DNA的合成。臨床應(yīng)用：SLE、狼瘡性腎炎、IgA腎病、器官移植用法：1.5g/d，2-3個(gè)月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個(gè)月后可改維持量（0.75-1.0g/d）。

療效評價(jià)：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反應(yīng)相對較少。驍悉(1-1.5g/d)+甲強(qiáng)龍(1g/d×)>CTX（0.75-1g/m2）+甲強(qiáng)龍驍悉對難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、感染、白細(xì)胞減少、肝酶升高。

第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二免疫凈化對難治性SLE治療作用的評價(jià)1.療效：

免疫吸附和細(xì)胞清除治療對頑固性SLE有明顯療效，副作用少。2.適應(yīng)癥：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥(正規(guī)治療無效,免疫球蛋白明顯增高,多種自身抗體陽性,非晚期患者,無重要臟器受累等)。3.方法：

1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.聯(lián)合治療：聯(lián)合免疫抑制劑治療,如CTX小沖擊，既有近期療效，又可能取得遠(yuǎn)期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.2000第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二免疫凈化對患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響單純置換雙重置換免疫吸附ESRCRP

r-球蛋白

IgG

IgA

IgM

下降百分比第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二T細(xì)胞疫苗第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二技術(shù)路線1X107細(xì)胞皮下注射限制性稀釋、克隆自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞分離患者外周血中的T淋巴細(xì)胞8000radγ射線照射第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二

ChangesOfClinicalManifestationsAfterVaccination

Pat.manifestationSLEDAIscore（before）SLEDAIscore（after）1fever,fatigue,alopecia,arthritis602rash,Raynaud’sphenomenon203-224fatigue,oralulcer1145-996-99第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二ChangesOfSLEDAIScoreAfterVaccination第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期二

T細(xì)胞疫苗治療后臨床指標(biāo)變化

ANAAnti-ENApatientsPre-TCVW2W8W32-40Pre-TCVW2W8W32-40WZZ1:1601:1601:401:80SSA++--LJH1:3201:1601:1601:160RNP++--Sm-+--HK1:3201:3201:3201:320RNP+++-ZDW1:1601:401:801:80SSA++--RNP+---Sm+---YX