糖尿病的診斷與藥物治療

糖尿病的診斷與藥物治療第1頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

中國糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學以2型糖尿病為主經濟發(fā)達程度與糖尿病患病率有關；未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達國家；男性，低教育水平是糖尿病的易患因素；2型糖尿病患者BMI水平約為25kg/m2;國內缺乏兒童糖尿的流行病學資料；糖尿病合并心腦血管疾病常見；中國糖尿病患病類型比例第2頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

2013年最新數據成人糖尿病患病率:11.6%

糖尿病前期:50.1%JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118第3頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

JAMAdatabyProf.Ning抽樣樣本人群2010年31個省共98,658個成人≥18歲糖尿病患病率結果11.6%

糖尿病診斷標準2010ADA標準FPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

orHbA1c≥6.5%糖尿病前期患病率結果50.1%

診斷標準FPG≥5.6,

<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mMorHbA1c5.7-6.4%

中國成人糖尿病及前期最新流調研究JAMA.2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.1681189.7%1999WHOcriteriaFPG≥7.0mM

orPPG≥11.1mM

or15.5%FPG≥6.1,

<7.0mMorPPG≥7.8,<11.1mM第4頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的診斷標準診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平（1）典型糖尿病癥狀（多飲，多尿，多食，體重下降）加上隨機血糖監(jiān)測≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）葡萄糖負荷后2h血糖

≥11.1無糖尿病癥狀者，需改日重復檢查注：空腹狀態(tài)指至少8h沒有進食熱量；隨機血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量異常（IGT）。第5頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

HbA1c診斷糖尿??？ADA、WHO：HbA1C≥6.5%作為診斷切點我國：HbA1C診斷糖尿病切點的資料相對不足HbA1C測定的標準化程度不夠HbA1c診斷糖尿??？本次指南仍不推薦在我國將HbA1c作為診斷標準第6頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病的分型糖尿病類型2型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病A胰島β細胞功能遺傳性缺陷胰腺外分泌疾病胰島素作用遺傳性缺陷

內分泌疾病藥物/化學品所致的糖尿病感染不常見的免疫介導性糖尿病不常見的免疫介導性糖尿病第7頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二特殊類型的糖尿病胰島β細胞功能遺傳性缺陷第17號染色體，干細胞核因子-1α（HNF-1α）基因突變（MODY3）第7號染色體，葡萄糖激酶（GCK）基因突變（MODY2）第20號染色體，肝細胞核因子-1α（HNF-1α)基因突變線粒體DNA其他胰島素作用遺傳性缺陷A型胰島素抵抗矮妖精貌綜合征（Leprechaunism）Rabson-Mendenhall綜合征脂肪萎縮性糖尿病其他第8頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二——第64屆ADA大會Banting獎得主Brownlee博士糖尿病治療的首要目標——

全面控制血糖長期達標第9頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病相關的死亡*21%StrattonIMetal.BMJ2000;321:405–412.微血管并發(fā)癥*37%12%周圍血管疾病*43%中風**心肌梗塞*14%*p<0.0001**p=0.0351%HbA1c嚴格控制血糖減少并發(fā)癥的發(fā)生強化血糖控制達標的意義第10頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二中國2型糖尿病的控制目標指

標目標值血糖（mmol/L）

空腹3.9～7.2

非空腹<10.0HbA1c（%）<7.011糖尿病個體化治療根據患者個體的病理病生缺陷及臨床特征從以下三個方面來設定HbA1c的控制目標。

患者血糖控制收益

出現低血糖事件風險低血糖事件引發(fā)的后果第11頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病是一種進展性疾病HolmanR.DiabResClinPract1998;40(Suppl.)S21-252型糖尿病患者在診斷時僅剩余不足50％的β細胞功能隨著疾病進展，β細胞功能逐漸下降第12頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二隨著β細胞功能減退需不斷調整治療方案β細胞功能時間(年)診斷生活方式干預口服降糖藥物基礎胰島素每日二次胰島素基礎-餐時胰島素預混胰島素或第13頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

2型糖尿病治療路徑《2013年版中國2型糖尿病防治指南隨疾病進展，胰島素治療方案需要不斷調整和優(yōu)化第14頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Contents糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2第15頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二口服降糖藥分類

胰島素增敏劑--針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類促泌劑--針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑--延緩單糖吸收第16頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二雙胍類藥物－增加胰島素敏感性種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第17頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二二甲雙呱作為首選治療的原因近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對體重正常者也有良好的療效。因此，參考了IDF的指南，在生活方式干預的基礎上首選二甲雙胍，如不能達標再采取進一步的措施。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中。同時也考慮到部分患者如消瘦，有胃腸道反應等因素，不適合用二甲雙胍的患者，可以選擇其他藥物。第18頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二雙胍類藥物綜述長處：降糖能力強、有助于降低體重一些臨床研究顯示二甲雙胍有心血管保護作用、減少腫瘤發(fā)生趨勢不良反應：消化道反應： 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧性狀態(tài)、心肺、肝腎功能不全的患者為尤服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素

B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第19頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮類曲格列酮羅格列酮吡格列酮作用機制：

-高選擇性激活PPARγ(過氧化物酶增殖體激活受體γ)-增加肌肉胰島素介導的葡萄糖攝取

-增加外周組織對胰島素的敏感性

-增加肝臟的胰島素敏感性

-增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內臟脂肪組織的合成不起作用第20頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮類藥物的不良反應與磺脲類及胰島素合用，可出現低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細胞減少引起絕經后婦女骨質疏松Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:7262007年始，針對羅格列酮爭論熱點：

潛在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-152010年9月，權威藥物管理機構就羅格列酮事件發(fā)表聲明：FDA：嚴格限制羅格列酮使用EMEA：羅格列酮暫停上市許可SFDA：嚴格限制使用而同為TZD類的吡格列酮并沒有受到限制第21頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二口服降糖藥分類

胰島素增敏劑－針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類促泌劑－針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑－延緩單糖吸收第22頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類促泌劑作用機制β細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細胞膜建立極性SRK+第23頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物的化學名格列本脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲第24頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二磺脲類藥物綜述優(yōu)勢：降糖能力強（降低A1c1.5-2.0%）應用歷史悠久，有大型臨床研究支持不良反應磺脲類主要不良反應為低血糖

—特別是在老年患者、肝腎功能不全患者中體重增加（高胰島素血癥、低血糖）

5%的胃腸道反應皮膚瘙癢、斑丘疹少數血液學反應，血小板減少、粒細胞缺乏等朱禧星.現代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.7:195.第25頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二非磺脲類促泌劑：格列奈類那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第26頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二格列奈類瑞格列奈那格列奈2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）第27頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二口服降糖藥分類胰島素增敏劑－針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類促泌劑－針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑－延緩單糖吸收第28頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第29頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二α-葡萄糖苷酶抑制劑

阿卡波糖伏格列波糖

米格列醇2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）第30頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二口服藥物的聯合應用

胰島素促分泌劑（磺脲類、非磺脲類）雙胍類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類第31頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二新型降糖藥物：GLP-1類似物

DPP-IV抑制劑第32頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二新型降糖藥物：腸促胰素治療GLP-1的生理作用增加糖依賴性的胰島素分泌抑制胰高糖素分泌，增加糖清除延緩胃排空和誘發(fā)飽感改善外周胰島素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV)降解抵抗DPP-IV降解（GLP-1類似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）第33頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二GLP-1類似物Liraglutide（利拉魯肽）Exenatide（艾塞那肽）第34頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94第35頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二抗體滴度升高的患者的比例

利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人GLP-1高度同源97%

氨基酸序列與人同源

53%

氨基酸序列與人同源Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽第36頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二新型降糖藥物：DPP—IV抑制劑DPP—IV：可裂解GLP-1，導致GLP-1迅速水解GLP-1DPP—IVGLP-1無活性產物DPP—IV抑制劑目前常見：Januvia–磷酸西格列?。ń葜Z維）第37頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二腸促胰素治療的優(yōu)勢

葡萄糖濃度依賴性調節(jié)胰島素及胰高糖素的分泌不增加體重或有效降低體重不增加低血糖風險潛在對β細胞的保護作用第38頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二Contents糖尿病口服藥治療1糖尿病胰島素治療2第39頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二以往認為胰島素治療是糖尿病治療中最后的壁壘近年來人們逐漸認識到－胰島素治療不是2型糖尿病最后別無選擇的手段－早期胰島素強化治療可使新診斷的2型糖尿病患者β細胞功能在一定程度的恢復－胰島素治療是2型糖尿病患者最有效的治療選擇方式，可以保護肝腎功能，延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病治療觀念：已從單純降糖轉變到注重胰島功能的保護，胰島素則扮演了極其重要的角色胰島素治療觀念的改變第40頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病有如下情況時可應使用胰島素治療：

－口服藥治療無效、失效－新發(fā)、病重、消瘦、胰島功能差－合并急性或嚴重慢性并發(fā)癥

－處于應激狀態(tài)－合并重要器官活動性病變

－大、中型手術圍手術期

2型糖尿病胰島素治療的適應征第41頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二中國2型糖尿病胰島素治療路線圖口服藥失效+基礎胰島素+預混胰島素基礎＋餐時第42頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病胰島素治療

胰島素的分類

胰島素的臨床應用未來胰島素第43頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素第44頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二生理胰島素模式:基礎胰島素餐時相關的胰島素峰值生理胰島素作用模式短效胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素預混胰島素可以模擬基礎和餐時胰島素分泌…但這些加起來仍不能重新構建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點NPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑第45頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二吸收加速速效胰島素類似物（如門冬胰島素）化學修飾、突變普通人胰島素基礎與餐時胰島素的結合雙相胰島素類似物（如諾和銳?30）長效胰島素類似物（如地特胰島素）胰島素類似物的分類吸收減緩第46頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

胰島素的分類胰島素的臨床應用

未來胰島素第47頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的不良反應低血糖體重增加水腫（4-6周）眼屈光不正皮下脂肪萎縮或肥大過敏第48頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療的適應證1型糖尿病2型糖尿病

口服降糖藥失效急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激狀態(tài)妊娠糖尿病各種繼發(fā)糖尿病

朱禧星.現代糖尿病學。上海:復旦大學出版社.7:208第49頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病的胰島素治療方案隨著2型糖尿病病程的進展：大多數患者需要補充胰島素來控制血糖在口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力的時候，可采用口服降糖藥和基礎或預混胰島素的聯合治療（補充治療）當聯合治療效果仍差時，可完全停用口服藥，改為胰島素替代治療，采用每日多次胰島素注射或連續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵治療）。

第50頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病胰島素治療方案

胰島素補充治療胰島素替代治療第51頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二

方法：繼續(xù)使用口服降糖藥物睡前1次中效或長效胰島素；必要時每天2次注射適用于：

β細胞功能尚可的2型糖尿病患者空腹血糖升高明顯，且餐后血糖升幅不高不愿接受胰島素多次注射的患者方案一：口服降糖藥＋基礎胰島素方案胰島素補充治療第52頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二OHA＋每日一次基礎胰島素示意圖早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜間NPH或長效胰島素類似物（如諾和平）在每日1~3種口服降糖藥的基礎上加用每日一次基礎胰島素第53頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二OHA＋基礎胰島素方案優(yōu)勢和不足優(yōu)勢：有效控制空腹血糖每日注射次數少，患者依從性好適于內生胰島素功能尚可的患者不足：不能補充足夠餐時胰島素，餐后血糖常不能有效控制，尤其對中國患者而言第54頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二方案二：每日兩次預混胰島素治療

適應癥2～3種口服藥失效的患者可直接起始預混方案由口服藥＋基礎胰島素方案轉換而來：療效欠佳，內生胰島功能很差補充的外源胰島素用量接近生理劑量胰島素補充治療第55頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二預混胰島素每日兩次注射治療方案示意圖早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜間RRNPHNPH預混胰島素或類似物(諾和銳30)預混胰島素或類似物(諾和銳30)第56頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二每日兩次預混胰島素治療方案：優(yōu)勢和不足優(yōu)點：同時提供餐時胰島素和基礎胰島素較強化治療每天注射次數少只需一種胰島素注射不足：中短效胰島素比例固定，少數人血糖難控制第57頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病胰島素治療方案胰島素補充治療胰島素替代治療第58頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二胰島素補充治療轉換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療停用口服降糖藥，改為胰島素替代胰島素替代后，如果日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯合口服藥，如增敏劑、雙胍類等第59頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預混胰島素優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥3）晚餐前NPH用量過大，可能導致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可導致FPG控制不滿意第60頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（2）四次注射諾和銳

諾和銳

諾和銳

諾和平

睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療第61頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二替代治療方案（3）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴第62頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二胰島素強化治療-基于血糖強化達標的替代治療適應癥1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病禁忌癥有嚴重低血糖危險增加的病人幼年和高年齡患者有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)有其它縮短預期壽命的疾病或醫(yī)療情況酒精中毒和有藥物成癮者精神病或精神遲緩者第63頁，共71頁，2023年，2月20日，星期二類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素MDIRIRIRINPHCSII