治療藥物監(jiān)測TDM

治療藥物監(jiān)測TDM第1頁/共19頁

治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM）又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring,CPM）。近年來，世界衛(wèi)生組織（WHO）及我國衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料均顯示，因用藥不當而致死者遠遠高于同期死于各種傳染病的人數(shù)。而用藥不當死亡者中，大多是劑量不當所致?？梢哉f隨著醫(yī)療技術(shù)整體水平的提高，在TDM的指導下制定和調(diào)整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學發(fā)展的必然趨勢。另一方面，也應看到TDM工作的開展，使歷來主要為診斷服務(wù)的臨床化學實驗室工作，開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領(lǐng)域。在藥動學原理的指導下，應用靈敏可靠的分析技術(shù)，測定病人血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性之間的關(guān)系，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案，以保證藥物治療的有效性和安全性。研究背景第2頁/共19頁TDM的臨床意義1.使給藥方案個體化理論上講，所有藥物都有都有一個治療濃度范圍。治療濃度范圍窄、個體差異大的藥物需要TDM指導用藥。我國主要用于下列藥物器官移植用抗排斥藥抗癲癇藥某些抗腫瘤藥第3頁/共19頁TDM的臨床意義2.診斷和處理藥物過量中毒：需大劑量用藥的患者，監(jiān)測血藥濃度對于防止過量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％。3.節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率：癲癇發(fā)作的控制率從47％提高到74％。4.進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案5.降低治療費用6.避免法律糾紛第4頁/共19頁目前醫(yī)院開展情況北京市朝陽醫(yī)院開展的血藥濃度監(jiān)測的藥物：他克莫司（KF506）、環(huán)孢素A、雷帕霉素、地高辛、萬古霉素、甲氨喋呤、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英9個藥物。衡陽市中心醫(yī)院開展的血藥濃度監(jiān)測的藥物：萬古霉素、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥5個藥物。監(jiān)測方法：高效液相色譜法、收費標準：100元（峰濃度或谷濃度）第5頁/共19頁名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍第6頁/共19頁TDM的臨床指征⑴藥物的有效血濃度范圍狹窄：地高辛，氨基糖苷類、茶堿、環(huán)孢素⑵同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、普魯卡因胺；⑶具有非線性藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；⑷肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時；⑸長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；⑹懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的：抗心律失常藥、苯妥英鈉⑺合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；第7頁/共19頁需進行TDM的藥物

分類

藥品強心甙地高辛、洋地黃毒苷抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等第8頁/共19頁4鹽酸普萘洛爾286利巴韋林注射液39華法林鈉326鹽酸利多卡因注射液47氨茶堿片438去乙酰毛花注射液65地高辛片483鹽酸去甲萬古霉素99鹽酸利多卡因片524注射用丙戊酸鈉120卡馬西平片544苯巴比妥片125異煙肼563苯妥英鈉片173二羥丙茶堿注射液656丙戊酸鈉緩釋片207甲氨喋呤片932環(huán)孢素軟膠囊223硫酸慶大霉素943注射用伏立康唑252氨茶堿注射液261苯巴比妥注射液我院住院患者藥品使用量排名第9頁/共19頁TDM的實施方法（一）TDM流程申請取樣：血漿、唾液、腦脊液、其他體液測定：精密度、靈敏度、專屬性、價格、測定標本所需時間數(shù)據(jù)處理：模型、藥動學參數(shù)計算、合理用藥方案的設(shè)計結(jié)果的解釋：綜合判斷第10頁/共19頁(二)取樣時間單劑量給藥時，根據(jù)藥物的動力學特點，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時取血。多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑用藥劑量偏高，應在穩(wěn)態(tài)峰值濃度時采血；懷疑用藥劑量不足，應在穩(wěn)態(tài)谷值濃度或偏谷濃度采血懷疑中毒或急救時，隨時采血。緩釋制劑或半衰期長的藥物，可在兩次給藥之間的任意時間點采血第11頁/共19頁（三）測定對象1.原形藥物濃度，多為血清或血漿，少數(shù)需測全血（環(huán)孢素）。2.游離藥物濃度：平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。靈敏度較低3.活性代謝物：撲米酮（苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼?。?-羥基奎尼?。藴势份^少。4.對映體的監(jiān)測：5.作用部位藥物濃度的測定：硝苯地平、維拉帕米第12頁/共19頁血藥濃度的測定方法1.光譜法：紫外分光光度法、熒光分光光度法優(yōu)缺點：靈敏度低、所需樣品量大。適合用于樣品量較大或濃度較高的體液樣品的檢測2.色譜法：薄層層析（重復性和靈敏度較差）、液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）氣相色譜（高選擇性、高靈敏度、取樣少、分析速度快、樣品需一定的揮發(fā)性或熱穩(wěn)定性）高效液相色譜法（HPLC）（靈敏度、精密度高、專一性強；樣品前處理要求高，操作繁瑣）3.免疫法：放射免疫法(RIA)、熒光偏振免疫法(FPIA)、受體結(jié)合法(RBA)、微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)缺點：樣品處理簡單、檢測時間快；價格較貴第13頁/共19頁

萬古霉素是20世紀50年代從鏈霉菌中分離得到的糖肽類抗生素，主要阻礙細菌細胞壁的合成，對革蘭陽性球菌具有強大的抗菌作用早在1956年，本品就開始應用于新生兒,但由于其突發(fā)的皮疹和靜脈炎（也稱紅人綜合癥）、耳聾和腎臟功能損傷等不良反應，1960年其禁用于新生兒

80年代起，凝固酶陰性的葡萄球菌成為新生兒敗血癥的主要菌群，加上MRSA和表皮葡萄球菌的出現(xiàn)，萬古霉素開始在臨床重新使用。萬古霉素血藥濃度監(jiān)測第14頁/共19頁萬古霉素類別抗菌譜適應癥糖肽類抗生素革蘭陽性菌是治療MRSA感染的一線藥第15頁/共19頁萬古霉素血藥濃度監(jiān)測在20世紀50年代中期，國外學者提出，對萬古霉素推薦進行治療藥物監(jiān)測（TDM）也有研究認為，萬古霉素的TDM在腎功能正?；颊咧袥]有必要，根據(jù)現(xiàn)有的臨床藥代動力學公式和醫(yī)師經(jīng)驗給藥，基本可以控制患者血藥濃度在達標的范圍內(nèi)第16頁/共19頁萬古霉素藥動學：

萬古霉素主要為靜脈注射，體內(nèi)極少代謝，大多數(shù)以原型經(jīng)腎臟排出體外，所以萬古霉素的藥動學特征主要體現(xiàn)在分布期（t1/2α）和消除期（t1/2β）分布：成人0.5～1小時兒童最短0.05～0.49小時，最長4小時，平均2.8～3.7小時清除：成人t1/2β為4～6小時，兒童的t1/2β為4～10小時萬古霉素血藥濃度監(jiān)測方法

色譜條件：色譜柱：VP-ODSC18（4.6×150L）；流動相：乙腈：KH2PO4溶液（0.05mol/L）=9：91；柱溫：25℃；檢測波長：236nm；流速：1.0ml/min.第17頁/共19頁考察條件：樣品處理：患者血樣，離心（3500r/min