《傳染病學(xué)教學(xué)課件》3、4.肝炎PPT課件2

1病毒性肝炎

VIRALHEPATITIS重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病學(xué)教研室任紅教授2概述病毒性肝炎（viralhepatitis）由多種嗜肝病毒引起以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病主要通過口或體液而傳播主要表現(xiàn)：疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常部分病例：黃疸，無癥狀感染常見甲肝和戊肝主要表現(xiàn)為急性肝炎乙、丙、丁肝：慢性肝炎→肝硬化→重肝/細(xì)胞癌3A“Infectious”“Serum”ViralhepatitisEntericallytransmittedParenterallytransmittedotherE“NANB”BDC病毒性肝炎研究歷史G?4HAV病毒

微小RNA病毒全球只有一個血清型一般只導(dǎo)致急性和無癥狀感染，而無慢性感染其抗體具終身免疫力5HEPATITISAVIRUSHAV掃描電鏡圖61965年,Dr.Blumberg發(fā)現(xiàn)了所謂“AustralianAntigen”.即“澳抗”，這就是后來的乙肝病毒表面抗原．HepatitisB:ABriefHistory:7電子顯微鏡下的乙肝病毒顆粒HepatitisBvirus8Dane顆粒柱狀顆粒小球形顆粒Dane’filament/tubularsphere乙肝病毒顆粒模式圖：9HBV基因結(jié)構(gòu)圖GeneProteinpre-S1pre-S1pre-S2pre-S2SHBsAgpre-C/CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAgHBsAgpre-S2pre-S110病原學(xué)：HBV基因組的突變

mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對酶HBVDNA序列易發(fā)生突變S區(qū)突變：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性乙肝P區(qū)突變：HBV復(fù)制停止X區(qū)突變：HBxAg合成障礙前C區(qū)突變：HBeAg陰性／抗-HBe陽性乙肝11HBV生活周期圖HBsAgenvelopePartialdouble-strandDNAA(n)InfectiousHBVparticle(-)-DNAmRNAcccDNADNApolymerasereversetranscriptase

EnvelopedpregenomemRNAInfectiousHBVparticle12HCV病毒：13HCV模擬結(jié)構(gòu)圖14HCV基因結(jié)構(gòu)圖15Quasispecies:closelyrelatedbutneverthelessheterogeneousgenomesHCV基因的異質(zhì)性：準(zhǔn)種的概念16HBsAgRNAdantigenHDV(Delta)病毒：17HEV病毒：18甲肝感染的全球分布情況Epidemiology19各種體液中HAV的濃度Source: ViralHepatitisandLiverDisease1984;9-22 JInfectDis1989;160:887-890FecesSerumSalivaUrine1001021041061081010BodyFluidsInfectiousDosespermL20EndemicityDiseaseRatePeakAgeofInfectionTransmissionPatternsEarlychildhoodLatechildhood/youngadultsYoungadultsHighModerateLowVerylowLowtohighHighLowVerylowAdultsPersontoperson;outbreaksuncommonPersontoperson;foodandwaterborneoutbreaksPersontoperson;foodandwaterborneoutbreaksTravelers;outbreaksuncommonHAV的傳播方式21

密切生活接觸

(e.g.,householdcontact,sexcontact,childday-carecenters)受污染的食物或水源

(e.g.,infectedfoodhandlers)血液暴露(少見)

(e.g.,injectiondruguse,rarelybytransfusion)

HAV傳播方式22RISKFACTORSASSOCIATEDWITHREPORTEDHEPATITISA(1990-2000,UNITEDSTATES)Source:NNDSS/VHSP23HBsAgPrevalence38%-High2-7%-Intermediate<2%-LowEpidemiology慢性HBV感染的全球分布24HBsAgPrevalence9%4~6%7~8%HBsAg+9.09%HBVrelatedcost:100billionRMBHBsAg+(adult)

1.3billion7.18%

=0.09334billionChronicHB:

20million~HBVrelateddeath:300000/year中國慢性HBV感染現(xiàn)狀25262728慢性HBV感染的自然史痊愈穩(wěn)定失代償肝硬化慢性攜帶者死亡死亡HBV的傳染途徑(1)各種體液中HBV顆粒的濃度High:Blood,serum,woundexudatesMedium:saliva,semen,andvaginalsecretionsLow/notdetectable:urine,feces,sweat,tears,breastmilk圍產(chǎn)期

–經(jīng)胎盤傳播,少見(2-5%)性傳播

–缺乏保護(hù)措施的性活動29HBV的傳染途徑(2)經(jīng)皮傳播

–共用吸毒針頭,針刺傷,穿耳洞，紋身，醫(yī)療器械消毒不嚴(yán)等密切生活接觸

–30HBV的傳染途徑(3)超過１／４的急性感染沒有相關(guān)危險因子不會通過噴嚏＼咳嗽＼共用餐具等傳播.31RiskofDevelopingChronicHepatitisBbyAgeatInfection3233有癥狀的急性感染慢性感染AgeatInfectionChronicInfection(%)SymptomaticInfection(%)Birth1-6months7-12months1-4yearsOlderChildrenandAdults020406080100100806040200HBV感染年齡與臨床結(jié)局間的關(guān)系34HCV感染的全球分布Epidemiology351a,1b

2a,2b,3a1a,1b

2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.HCV基因型的分布1a,1b,2b,3a2a最近研究發(fā)現(xiàn)：我國HCV流行基因型主要為1，2，3和6型，沒有發(fā)現(xiàn)4和5型。大陸地區(qū)最常見的為1b和2a，流行率為73.1%和18.5%，其次為3a，6a，3b，6n和1a。3型和6型的地理分布越來越廣。36丙型肝炎的自然史:輸血后丙型肝炎的控制情況AllvolunteerdonorsHBsAgDonorScreeningforHIVRiskFactorsAnti-HIVALT/Anti-HBcAnti-HCVImprovedHCVTestsAdaptedfromHJAlterandToblerandBusch,ClinChem19973738HDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslandsEpidemiologyHDV感染的全球分布39EpidemiologyHEV感染的全球分布OutbreaksorConfirmedInfectionin>25%ofSporadicNon-ABCHepatitis40大多數(shù)爆發(fā)流行與被糞便污染的水源有關(guān)人與人之間很少傳播發(fā)達(dá)國家的病例往往與跨國旅行有關(guān)

EpidemiologyHEV感染的流行病學(xué)特征41

Sourceofvirusfecesblood/blood-derivedbodyfluidsblood/blood-derivedbodyfluidsblood/blood-derivedbodyfluidsfecesRouteoftransmissionfecal-oralpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalpercutaneouspermucosalfecal-oralChronicinfectionnoyesyesyesnoPreventionpre/post-exposureimmunizationpre/post-exposureimmunizationblooddonorscreening;riskbehaviormodificationpre/post-exposureimmunization;riskbehaviormodificationensuresafedrinkingwaterEpidemiology病毒性肝炎小結(jié)TypeofHepatitisABCDE42臨床表現(xiàn)：急性甲肝

黃疸前期:起病急;發(fā)熱乏力象感冒;消化癥狀更突出; 納差、厭油、惡心、嘔吐、上腹痛、肝區(qū)痛、腹瀉、尿色加深;本期持續(xù)1～21日，平均5～7日黃疸期:熱退黃疸現(xiàn)，癥狀有所減，肝大有壓痛持續(xù)2～6周恢復(fù)期:黃疸消退，癥狀減輕或消失，肝、脾回縮,肝功能恢復(fù)正常持續(xù)2周至4個月;總病程約2～4個月43HEPATITISB-OverviewSerious:Causesdeathfromliverdiseaseinupto25%ofthoseinfectedatbirth.Cancerrelated:LivercancerespeciallyprevalentinareasofworldwherehepatitisBiscommon.4445慢性HBV感染臨床分類

-慢性乙型肝炎（1）HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（2）HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg

陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。46慢性HBV感染臨床分類

-乙型肝炎肝硬化（1）代償期肝硬化：一般屬Child-PughA級。影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。（2）失代償期肝硬化：一般屬Child-PughB、C級?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。47慢性HBV感染臨床分類

-攜帶者

（1）慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異常。（2）非活動性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。48慢性HBV感染臨床分類

-隱匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙肝臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。49臨床表現(xiàn)：慢性乙肝

輕度：病情較輕，癥狀不明顯,生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大,無門脈高壓,白蛋白≤32g/L、膽紅素≥85.5μmol/L、PTA40%-60%(三項(xiàng)之一)

50嬰幼兒期HBV感染的自然史4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復(fù)制期和再活動期。51525354臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn)

乙肝/丙肝起病緩，常無發(fā)熱丙肝黃疸發(fā)生率及ALT升高程度較乙肝為低，但慢性化達(dá)70％-80％,常見肝外表現(xiàn)甲肝/戊肝發(fā)熱常見戊肝淤膽癥狀及病情較甲肝重，尤其是妊娠后期 戊肝部分病例可轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝祝慷「?協(xié)同感染:少見，與HBV同時感染，病情輕，5%轉(zhuǎn)為慢性 重疊感染：在HBV感染基礎(chǔ)上感染HDV，病情重, 70％轉(zhuǎn)為慢性

55黃疸JAUNDICEManifestationofhepatitis肝炎的體征:56肝掌RednessofhandscontrolManifestationofhepatitis57蜘蛛痣spiderangioma58慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):FeaturemildmoderatesevereALTand/orAST(IU/L)≤3＞3＞3BIL(umol/L)≤2＞2～5＞5ALB(g/L)≥35＜35～＞32≤32A/G≥1.4＜1.4～＞1.0≤1.0γ-EP(%)≤21＞21～＜26≥26PTA(%)＞7070～60＜60～＞40CHE(U/L)＞54005400～＞5400≤4500Manifestationofhepatitis59臨床表現(xiàn)：重型肝炎

PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L急重肝(暴發(fā)性肝炎):急黃肝起病，于發(fā)病10日內(nèi)發(fā)生明顯肝性腦病(≥II度)

黃疸急劇加深、肝界縮小、腦水腫及明顯出血傾向，一般無腹水亞重肝：急黃肝起病，于發(fā)病11日-8周陷入肝衰竭慢重肝：擬似亞急重肝，在慢肝或活動性肝硬化基礎(chǔ)上惡化而成60臨床表現(xiàn)：重型肝炎國外:PTA≤40%、膽紅素≥171μmol/L,肝性腦病≥Ⅱ度急性肝衰竭（AHF）：起病后4周內(nèi)出現(xiàn)的肝衰竭亞急性肝衰竭（SHF）:起病后4周于6個月發(fā)生的肝衰竭61臨床表現(xiàn)：淤膽型肝炎

（毛細(xì)膽管炎型肝炎）

較長期（≥2～4個月）肝內(nèi)梗阻性黃疸皮膚瘙癢、糞便顏色變淺、肝腫大、ALP及GGT↑

62

肝硬化:腹水及門脈高壓Manifestationofhepatitis63實(shí)驗(yàn)室檢查分析:THELAB64實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能檢查

ALT(GPT)存在于細(xì)胞漿 升高≥2倍有診斷價值酶膽分離：重肝黃疸迅速加深而ALT反而下降 機(jī)理：肝細(xì)胞大量壞死，ALT生成耗竭AST(GOT)存在于細(xì)胞器(線粒體),特異性較ALT為低

65實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時間（PT）

凝血酶原主要由肝合成肝損害程度判斷最特異的指標(biāo)凝血酶原活動度(PTA)≤40％提示重肝或肝衰竭PTA如何計算?66實(shí)驗(yàn)室檢查：白／球（A／G）比值

肝臟合成白蛋白功能下降致其濃度下降肝臟對來自門靜脈的抗原性物質(zhì)處理能力降低后者刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量Ig而導(dǎo)致球蛋白↑結(jié)果：白／球（A／G）比值下降，甚至倒置蛋白電泳可印證A／G比值，靈敏反映δ球蛋白百分比有助于慢性肝炎和肝硬化診斷重肝發(fā)病2周內(nèi)白蛋白低常不明顯，為什么？

67病毒學(xué)指標(biāo)檢測-PCR1IU/mL≈5.6copies/mL68原發(fā)性肝癌與HBV-DNA載量ChenCJetalJAMA2006;295:69012345678910111213WeekResponseClinicalillnessALTIgMIgGHAVinstoolInfectionViremiaHAV感染過程中臨床指標(biāo)的變化70SymptomsHBeAganti-HBeTotalanti-HBcIgManti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100急性HBV感染過程中臨床指標(biāo)的變化weeksafterexposureTiter71IgManti-HBcTotalanti-HBcHBsAgAcute(6months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652Years慢性HBV感染過程中臨床指標(biāo)的變化weeksafterexposureTiterSymptoms+/-TimeafterxposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA急性HCV感染過程中臨床指標(biāo)的變化72Symptoms+/-TimeafterxposureTiteranti-HCVALTNormal01234561234YearsMonthsHCVRNA慢性HCV感染過程中臨床指標(biāo)的變化7374Titeranti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDV同時感染:TypicalSerologicCourse

TimeafterExposure75TiterJaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDV重疊感染TypicalSerologicCourse

TimeafterExposure76

TiterSymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213WeeksafterExposure急性HEV感染過程中臨床指標(biāo)的變化77影像學(xué)資料:超聲成像78withnocontrastenhancementwitharterialphasecontrastenhancementwithvenousphasecontrastenhancement影像學(xué)資料:CT79慢性病毒性肝炎肝活檢與病理學(xué)資料8081肝活檢與病理學(xué)資料82

病毒性肝炎治療:概述

尚缺乏特效治療以適當(dāng)休息、合理營養(yǎng)為主、藥物療法為輔避免飲酒及使用對肝臟有害的藥物用藥宜簡不宜繁

83慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)

最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。84

HBVReplicationTimeDetectionLevel(60Iu/mL)APASLguideline2008.Short-termtreatment

goal

initialresponseHBVDNAsuppression

HBeAgseroconversionALTnormalizationLong-termtreatment

goal

durableresponsePreventhepaticdecompensationReduceorpreventprogressiontocirrhosisand/orHCCProlongsurvival慢性乙肝的治療目標(biāo)85IFN&NA間的區(qū)別單一抗病毒作用維持緩解免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式有限的療程抗病毒為主治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋基于免疫調(diào)節(jié)的治療普通IFNα聚乙二醇干擾素alfa-2a(40KD)慢性乙肝:抗病毒治療Interferonalfa:300~500MU,qodor3x/wk,IH,for6~12monthesPEG-IFNalfa:180ug/weekforatleast6monthesLamivudine:100mgqdforatleast2yearAdefovirdipivoxil:10mgqdatleast2yearEntecavir:0.5mgqdatleast2yearTelbivudine:600mgqdatleast2year

8687慢性乙肝治療策略Strategyaccordingtostage&immunoreactivityChronichepatitis(慢性肝炎)EarlyCirrhosis(早期肝硬化)Chronichepatitis,HIV,Dialysis,Transplants(慢性肝炎,HIV,透析,移植)Advancedcirrhosis(晚期肝硬化)IFN(干擾素)Nucleosideanalogues(核苷類似物)88耐藥將改變臨床結(jié)局AdaptedfromLiaw.SeminLiverDis2005;25:40–47;Liawetal.NEngJMed2004;351:1521–1531Wild-type(n=221)Timeafterrandomisation(months)0510152025061218243036PercentageofpatientswithdiseaseprogressionPlacebo(n=215)5%21%M204I/Vmutations(n=209,49%)13%89抗病毒治療的療效影響因素

病程短者優(yōu)于病程長者肝炎活動（ALT異常）優(yōu)于肝炎靜息者HBVDNA低水平優(yōu)于高水平者女性優(yōu)于男性成年期感染優(yōu)于幼兒期感染無肝硬化者優(yōu)于已有肝硬化者抗-HBe陽性慢肝療效差，宜加大劑量主張聯(lián)合療法（IFNα+日達(dá)仙、IFN+單磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）

90慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案:PEG-IFN5MIUsubcutaneouslyRIBAVIRIN1000or1200mg/day

888治療原則的患者，即堅持80%以上佩樂能推薦劑量、80%以上RBV的初始劑量及80%以上的推薦療程，PPV和NPV分別為80%和100%。中國大陸丙肝患者，和干擾素高應(yīng)答相關(guān)的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亞型，占85％。提示PEG-干擾素聯(lián)合利巴韋林可獲得很高SVR。

91（RGT原則）92抗病毒治療是基礎(chǔ)治療首選強(qiáng)效、快速藥物重型乙型肝炎治療93重型肝炎治療:（一般支持療法）

早期治療是提高存活率的關(guān)鍵新鮮冰凍血漿（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纖維連接蛋白）保證營養(yǎng)供給：1500-2000大卡/日,中長鏈脂肪乳劑靜滴?糾正低血糖、低鈉、低鉀、缺氧及堿中毒等

94重型肝炎治療:

（常用療法）

門冬氨酸鉀鎂 促進(jìn)肝細(xì)胞代謝，改善肝功能、降低膽紅素及維持電解質(zhì)平衡還原型谷胱甘肽（泰特、古拉定） 活性基團(tuán)SH鍵可參與解毒和抗氧化反應(yīng)前列腺素E1（PGE1） 提高肝細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而抑制磷酸脂酶對肝細(xì)胞的破壞 抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞釋放TNFα

通過蛋白激酶系統(tǒng)解除核內(nèi)組蛋白對DNA合成的阻遏，促進(jìn)肝細(xì)胞再生 拮抗血栓素，擴(kuò)張小血管，改善肝、腎循環(huán)95重型肝炎治療:（常用療法Ⅱ）

人胎肝細(xì)胞（FLC）懸液肝細(xì)胞生長因子(HGF)和肝細(xì)胞生長刺激物質(zhì)（HSS） 通過刺激DNA合成而促進(jìn)肝細(xì)胞再生 抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞釋放TNFα免疫調(diào)節(jié)劑:胸腺肽α1（日達(dá)仙）抗病毒藥物:拉米夫定等 試用于重型肝炎HBV復(fù)制活躍者獲初步療效

96重型肝炎治療:（防治肝性腦?。?/p>

降低血氨口服乳果糖漿或氟哌酸谷氨酸鹽不易透過血