第2章毒理學(xué)基本概念

第二章毒理學(xué)基本概念

(BasicToxicologyTerminology)FOODTOXIOLOGY現(xiàn)在是1頁\一共有61頁\編輯于星期日掌握毒理學(xué)重要概念、劑量-反應(yīng)關(guān)系掌握常用毒性指標及意義熟悉安全限值指標及意義了解劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換目的要求FOODTOXICOLOGY現(xiàn)在是2頁\一共有61頁\編輯于星期日毒性、毒物和毒作用基本概念劑量-反應(yīng)關(guān)系及曲線常用毒性指標及意義安全限期指標及意義主要內(nèi)容FOODTOXICOLOGY現(xiàn)在是3頁\一共有61頁\編輯于星期日第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第二節(jié)劑量-反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第四節(jié)安全限值現(xiàn)在是4頁\一共有61頁\編輯于星期日

毒物（toxicant/poison）

是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的外源性化學(xué)物質(zhì)。毒物是一個相對的概念，與非毒物之間并無絕對界限。一、毒物及其分類現(xiàn)在是5頁\一共有61頁\編輯于星期日毒素（toxin）

是一種特殊毒物，由活的機體產(chǎn)生的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)尚不完全清楚。由植物產(chǎn)生的毒素稱為植物毒素（pytotoxin）；由動物產(chǎn)生的毒素成為動物毒素（zootoxin）；由細菌產(chǎn)生的毒素稱為細菌毒素（bacterialtoxin），存在于細菌細胞內(nèi)的毒素稱為內(nèi)毒素（endotoxin）；由細菌細胞合成后排出菌體的毒素稱為外毒素（exotoxin）；由某些霉菌產(chǎn)生的毒素稱為霉菌素（mycotoxin）凡通過叮咬或螯刺釋放的動物毒素稱為毒液(venom）?，F(xiàn)在是6頁\一共有61頁\編輯于星期日（一）按毒物的用途及分布范圍分類工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品中有毒成分農(nóng)用化學(xué)物嗜好品（日用化學(xué)品）生物毒素醫(yī)用藥物軍事毒物放射性物質(zhì)（二）按化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)芳香胺鹵代碳氫化學(xué)物按理化性質(zhì)氣體液體粉塵等毒物的分類

現(xiàn)在是7頁\一共有61頁\編輯于星期日

可分為劇毒、高毒、低毒等（三）按毒性級別分類

可分為巰基抑制劑、高鐵蛋白形成劑等。（四）按毒作用的生理生化機制分類（五）按毒作用性質(zhì)和部位分類按毒物生物學(xué)效應(yīng)致癌物致畸物致突變物等按毒作用主要部位肝毒物腎毒物神經(jīng)毒物等現(xiàn)在是8頁\一共有61頁\編輯于星期日

是指生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。中毒(Poisoning)食物中毒（FoodPoisoning）指攝入了含有生物性、化學(xué)性有毒有害物質(zhì)的食品，或把有毒有害物質(zhì)當(dāng)作食品攝入后所出現(xiàn)的非傳染性（不屬于傳染?。┘毙?、亞急性疾病?，F(xiàn)在是9頁\一共有61頁\編輯于星期日根據(jù)病變發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為：急性:

一次或24h內(nèi)多次

亞急性:小于或等于1個月

亞慢性:3個月左右

慢性:大于6個月現(xiàn)在是10頁\一共有61頁\編輯于星期日

毒性（toxicity）是化學(xué)物質(zhì)能夠造成機體損害的能力。

毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的數(shù)量，則可對機體造成一定的損害；而毒性較低的物質(zhì)，需要較多的數(shù)量，才呈現(xiàn)毒性。二、毒性及其分級毒性1現(xiàn)在是11頁\一共有61頁\編輯于星期日影響毒性的因素現(xiàn)在是12頁\一共有61頁\編輯于星期日

指一種化學(xué)物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具毒性作用。許多化學(xué)物具有選擇毒性。20世紀60年代，“反應(yīng)停事件”藥物：沙立度胺，反應(yīng)停；治療:妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價。選擇毒性（selectivetoxicity）2RS現(xiàn)在是13頁\一共有61頁\編輯于星期日物種和細胞學(xué)差異不同生物或組織器官對化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異

（eg.小鼠對黃曲霉毒素B1的致癌性有一點的抵抗能力）3.不同組織器官對化學(xué)毒物親和力的差異（蓄積能力）

（eg.放射性131碘治療甲亢

）4.不同組織器官對化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異產(chǎn)生選擇毒性的原因：現(xiàn)在是14頁\一共有61頁\編輯于星期日至今國際上尚無統(tǒng)一的毒性分級標準。我國化學(xué)物急性毒性分級有一些暫行標準或建議標準。參考WHO,FDA等。毒性分級3現(xiàn)在是15頁\一共有61頁\編輯于星期日歸因危險度：是指人群或動物群接觸某因素而發(fā)生有害效應(yīng)的可能頻率

危險性（risk）

也稱為危險度或風(fēng)險度，是指在特定的接觸條件下終生接觸某環(huán)境因素引起個體或群體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡）的預(yù)期頻率，具有統(tǒng)計學(xué)含義。三、危險性和安全性相對危險度:是指接觸組與對照組的危險度的比值。

現(xiàn)在是16頁\一共有61頁\編輯于星期日

危險度的決定因素

化學(xué)物的毒性大小與機體接觸的可能性大小與機體的接觸程度現(xiàn)在是17頁\一共有61頁\編輯于星期日安全性（safety）

是指無危險或危險度,可為社會接受（即危險度可忽略），指在通常條件下接觸化學(xué)物對人體和人群健康不會引起有害作用。與危險性是一個相對的概念。現(xiàn)在是18頁\一共有61頁\編輯于星期日

危害性（hazard）是指定性表示外源化學(xué)物對人或動物健康引起的有害作用。四、危害性

危害性和危險性的區(qū)別？現(xiàn)在是19頁\一共有61頁\編輯于星期日毒作用（toxiceffect）又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)損害，故又稱損傷作用或損害作用。

毒作用是化學(xué)物質(zhì)本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。四、毒作用及其分類毒作用1現(xiàn)在是20頁\一共有61頁\編輯于星期日毒作用特點

動物機體接觸化學(xué)毒物以后，表現(xiàn)出各種功能障礙，應(yīng)激能力下降，維持機體穩(wěn)態(tài)能力降低，對環(huán)境中的其它有害因素的敏感性增高。1、特異性指標：特異性、多樣性

如：亞硝酸鹽中毒癥狀2、死亡指標：簡單、易于觀察反應(yīng)毒性作用的指標現(xiàn)在是21頁\一共有61頁\編輯于星期日毒作用分類2速發(fā)或遲發(fā)性毒作用局部與全身毒作用可逆與不可逆毒作用高敏感性與高耐受性毒作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)現(xiàn)在是22頁\一共有61頁\編輯于星期日

指機體接觸化學(xué)物質(zhì)后，中毒癥狀缺乏或雖有中毒癥狀但似已恢復(fù)，經(jīng)過一定時間間隔才表現(xiàn)出來的毒性作用。如CO和有機磷農(nóng)藥中毒遲發(fā)性毒作用

指化學(xué)毒物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)，

如氰化物中毒速發(fā)性毒作用按毒作用發(fā)生時間現(xiàn)在是23頁\一共有61頁\編輯于星期日某些外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。如強酸和強堿的腐蝕作用局部毒性作用指化學(xué)物質(zhì)經(jīng)血液循環(huán)到達其他組織器官引起的毒作用。引起全身毒性的毒物并非能引起所有組織器官損害，僅限于靶器官。如CO引起全身性缺氧，甲基汞—腦（水俁?。┤矶拘宰饔冒炊咀饔冒l(fā)生部位現(xiàn)在是24頁\一共有61頁\編輯于星期日指停止接觸毒物后，毒性作用可逐漸消退。

機體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。可逆毒作用指停止接觸毒物后，毒性作用繼續(xù)存在，甚至損害可進一步發(fā)展。高劑量、長時間接觸引起，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、致畸、致癌作用一般為不可逆損傷。例如外源化學(xué)物引起的肝硬化、腫瘤等不可逆毒作用按機體損傷恢復(fù)情況現(xiàn)在是25頁\一共有61頁\編輯于星期日指某一群體在接觸較低劑量的特定化學(xué)毒物后，當(dāng)大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)中毒。高敏感性

與高敏感性相反，即接觸某一化學(xué)物的群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受遠高于其它個體所能耐受的劑量。高耐受性按機體對化學(xué)毒物敏感性現(xiàn)在是26頁\一共有61頁\編輯于星期日是機體對外源性化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。某些化學(xué)物可以作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合成抗原，從而激發(fā)抗體產(chǎn)生，反復(fù)接觸該物質(zhì)后，可產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起典型的、與一般毒性表現(xiàn)明顯不同的過敏癥狀。也稱為變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）。

過敏原：引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物質(zhì)。

過敏性反應(yīng)現(xiàn)在是27頁\一共有61頁\編輯于星期日過敏性與高敏感性的區(qū)別？高敏感性不是免疫反應(yīng)，不需要預(yù)先接觸相同和類似的化學(xué)毒物，其中毒表現(xiàn)與高劑量時，該群體中其它個體的表現(xiàn)相同。過敏反應(yīng)難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系，低劑量下外源化學(xué)物即可引起過敏反應(yīng)?，F(xiàn)在是28頁\一共有61頁\編輯于星期日

指某些有先天性遺傳缺陷的個體對于某些外源化學(xué)物表現(xiàn)出的異常反應(yīng)。缺乏擬膽堿酯酶：給予肌松劑丁二酰膽堿后，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛，甚至窒息高鐵血紅蛋白癥：對亞硝酸和高鐵血紅蛋白劑異常敏感，缺乏NADPH-高鐵血紅蛋白還原酶特異體質(zhì)反應(yīng)29現(xiàn)在是29頁\一共有61頁\編輯于星期日

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffect)：是指機體接觸外源化學(xué)物后，由于化學(xué)物的性質(zhì)和劑量不同，可引起機體多種變化。五、毒效應(yīng)譜現(xiàn)在是30頁\一共有61頁\編輯于星期日死亡臨床中毒亞臨床反應(yīng)意義不明的生理、生化改變機體對外源化學(xué)物的負荷增加外源化學(xué)物對機體的毒效應(yīng)譜表現(xiàn)現(xiàn)在是31頁\一共有61頁\編輯于星期日靶器官（targetorgan）是指外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的組織器官。靶器官與儲存器官：靶器官不一定是毒物濃度最高的場所。毒作用的強弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機制可能不同某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。

六、靶器官現(xiàn)在是32頁\一共有61頁\編輯于星期日七、生物學(xué)標志（biologicalmarker)生物學(xué)標志：指針對通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標。接觸生物學(xué)標志效應(yīng)生物學(xué)標志易感生物學(xué)標志現(xiàn)在是33頁\一共有61頁\編輯于星期日接觸標志（biomarkerofexposure)測定組織、體液或排泄物中吸收的外源性化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供關(guān)于暴露于外源性化學(xué)物的信息，用于人群可定量確定個體的暴露水平?，F(xiàn)在是34頁\一共有61頁\編輯于星期日效應(yīng)標志（biomarkerofeffect)測定機體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反應(yīng)與不同劑量外源性化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息

-鉛接觸者出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，

-低濃度苯可改變紅細胞膜脂流動性等35現(xiàn)在是35頁\一共有61頁\編輯于星期日易感性標志（biomarkerofsusceptibility)

機體暴露于某種特定的外源化合物時，由于其先天遺傳性或后天獲得性缺陷而反映出其反應(yīng)能力的一類生物標志物。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性、DNA修復(fù)酶缺陷、其他遺傳易感性素質(zhì)。是反映機體對外源性化學(xué)物的生物敏感性的指標現(xiàn)在是36頁\一共有61頁\編輯于星期日生物學(xué)標志從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標志的關(guān)系接觸標志效應(yīng)標志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標志現(xiàn)在是37頁\一共有61頁\編輯于星期日生物學(xué)標志的意義：通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系，和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮?，F(xiàn)在是38頁\一共有61頁\編輯于星期日第二節(jié)劑量-反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第四節(jié)安全限值現(xiàn)在是39頁\一共有61頁\編輯于星期日

劑量（dose）：是指給予機體的毒物量或機體接觸的毒物量，提及劑量的時候，必須說明接觸途徑。

一、劑量現(xiàn)在是40頁\一共有61頁\編輯于星期日接觸劑量（exposuredose）：又稱外劑量，是指外源化學(xué)物與機體實際接觸的量，可以是單次接觸或某濃度一定時間的累積接觸

吸收劑量（absorbeddose）：又稱內(nèi)劑量，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進人體內(nèi)的劑量。

到達劑量（delivereddose）：又稱靶劑量（targetdose）或生物有效劑量（biologicallyeffectivedose），是指吸收后到達靶器官（如組織、細胞）的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量?，F(xiàn)在是41頁\一共有61頁\編輯于星期日描述毒作用的強度和發(fā)生率的情況。效應(yīng)（effect)：表示一定劑量外源化學(xué)物與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化。二、效應(yīng)和反應(yīng)現(xiàn)在是42頁\一共有61頁\編輯于星期日量效應(yīng)(gradedeffect):觀察結(jié)果屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。質(zhì)效應(yīng)(quantaleffect):屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。

在一定條件下量效應(yīng)可以轉(zhuǎn)換成質(zhì)效應(yīng)現(xiàn)在是43頁\一共有61頁\編輯于星期日反應(yīng)（response)：是指外源性化學(xué)物引起出現(xiàn)質(zhì)效應(yīng)的個體數(shù)在群體中所占的比例。一般以百分率或比值表示。效應(yīng)僅涉及個體，即一個人或動物；可以用一定計量單位來表示其強度。

反應(yīng)則涉及群體，如一組動物或一群人；其強度用百分率或比值表示，如發(fā)病率、死亡率、腫瘤發(fā)生率?，F(xiàn)在是44頁\一共有61頁\編輯于星期日劑量-效應(yīng)關(guān)系

表示化學(xué)毒物的劑量與個體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系

表示化學(xué)毒物的劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系。三、劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship)毒理學(xué)研究的核心現(xiàn)在是45頁\一共有61頁\編輯于星期日

以劑量為自變量，反應(yīng)百分率為因變量在自然數(shù)坐標上作圖所得曲線。Ｓ形曲線（B線）直線型（C線）拋物線型（A線）

劑量-效應(yīng)/反應(yīng)曲線基本類型劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線1劑量-反應(yīng)曲線的三種類型現(xiàn)在是46頁\一共有61頁\編輯于星期日LD50是最敏感的毒性指標84%16%50%以S形曲線最常見，Ｓ形曲線分為對稱或非對稱兩種。S形曲線的中間部分，即反應(yīng)率50%左右，斜率最大，劑量略有變動，反應(yīng)即有較大增減?，F(xiàn)在是47頁\一共有61頁\編輯于星期日對稱S型曲線轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標、劑量為橫坐標，即可變成直線不對稱S型曲線：反應(yīng)率變換為概率單位作縱坐標、劑量變?yōu)閷?shù)劑量作橫坐標，即可變成直線劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換2現(xiàn)在是48頁\一共有61頁\編輯于星期日劑量-反應(yīng)曲線轉(zhuǎn)換圖現(xiàn)在是49頁\一共有61頁\編輯于星期日

在毒理學(xué)研究中，斜率具有重要意義，因為LD50等只是引起50%反應(yīng)率發(fā)生的一個點劑量，不能全面反應(yīng)化學(xué)物的毒性特征。

斜率越大，急性毒性危險性越大。較低劑量時，斜率小的化學(xué)物危險性較大，而在較高劑量時，斜率大的化學(xué)物危險性較大?，F(xiàn)在是50頁\一共有61頁\編輯于星期日第二節(jié)劑量-反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)常見毒性參數(shù)第一節(jié)毒物、毒性與毒作用第四節(jié)安全限值現(xiàn)在是51頁\一共有61頁\編輯于星期日

絕對致死量或濃度（absolutelethaldose,LD100或LC100）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試實驗對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。一、致死劑量或濃度最小致死劑量或濃度（minimallethaldoseMLD，LD01或MLC，LC01）：指化學(xué)物質(zhì)引起受試實驗對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度（maximaltolerancedose,MTD，LD0或MTC，LC0）：指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量或濃度?，F(xiàn)在是52頁\一共有61頁\編輯于星期日

半數(shù)致死劑量/濃度（medianlethaldose,LD50/LC50）：指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量或濃度。

LD50最敏感、最穩(wěn)定，是評價外源化學(xué)物急性毒性最主要的參數(shù)。毒性大小與LD50呈反比。

現(xiàn)在是53頁\一共有61頁\編輯于星期日

LD50受多種因素影響。對于同一種化學(xué)物質(zhì)，不同種屬的動物敏感性不同。接觸途徑不同也可影響LD50的值。在表示LD50時，必須注明動物種屬、性別和接觸途徑。實驗室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實驗者操作技術(shù)的熟練程度等均可對LD50產(chǎn)生影響。LD50是與檢測技術(shù)有關(guān)的近似值。LD50的影響因素

現(xiàn)在是54頁\一共有61頁\編輯于星期日最大無作用劑量(maximalno-effectlevel)即在一定時間內(nèi)，一種外來化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。

又可以稱為未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）二、閾劑量和最大無作用劑量現(xiàn)在是55頁\一共有61頁\編輯于星期日

閾劑量或濃度

指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）或觀察到有害作用的最低劑量（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）

急性閾劑量或濃度（Limac）：一次接觸，急性毒作用慢性閾劑量或濃度（Limch）：長期多次接觸，慢性毒作用現(xiàn)在是56頁\一共有61頁\編輯于星期日