第十二章核酸與核苷酸代謝

第十二章核酸與核苷酸代謝第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二主要內(nèi)容一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝三、核苷酸的生物合成第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶戊糖代謝分解排出小腸第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二主要內(nèi)容一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝三、核苷酸的生物合成第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二核苷酸的基本結(jié)構(gòu)AMPdCMP腺嘌呤D-核糖磷酸核苷胞嘧啶D-脫氧核糖磷酸脫氧核苷腺苷一磷酸脫氧胞苷一磷酸第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二一、核酸的分解

核酸(DNA和RNA)核苷酸Dnase/RNaseDNA酶（DNase）：水解DNA的酶RNA酶（Rnase）：水解RNA的酶第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、單核苷酸的分解

核酸(DNA和RNA)核苷酸Dnase/RNase核苷或脫氧核苷磷酸核苷酸酶戊糖堿基核苷磷酸化酶/核苷水解酶第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘌呤的分解嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物：尿酸AMPGMP鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二尿酸與痛風癥(gout)

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，從尿中排出。但尿酸的水溶性較差，當血中濃度超過8mg/dL時可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、腎臟等導致的疾病，稱為痛風癥。

治療痛風癥藥物——別嘌呤醇(allopurinol)：鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二四、嘧啶的分解胞嘧啶-NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶CO2+NH3β-氨基異丁酸乙酰CoATAC肝尿素β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸琥珀酰CoATAC糖異生第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二主要內(nèi)容一、核酸的消化與吸收二、核酸的分解代謝三、核苷酸的生物合成第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二一、核糖的來源與5-磷酸核糖焦磷酸的生成

P磷酸戊糖通路磷酸核糖焦磷酸(PRPP)+AMP6-磷酸葡萄糖（G-6-P）5-磷酸核糖（R-5-P）ATP第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成NH2CH2COOHCOOHCH2CHNH2COOHCO(CH2)2CHNH2COOHNH2N10-CHO-FH4123456789嘌呤環(huán)合成的原料第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（denovosynthesis）途徑

從頭合成途徑的概念

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為從頭合成途徑，是體內(nèi)提供核苷酸的主要來源。合成器官：主要是肝，其次是小腸粘膜、胸腺。第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（途徑）原料：戊糖：磷酸核糖氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺一碳單位：N10-CHO-FH4CO2其他：ATP等（色氨酸）第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成途徑1.IMP的合成5-磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)由谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸逐步合成嘌呤堿基環(huán)。IMP(次黃嘌呤核苷酸)5′-磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶P第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二嘌呤核苷酸合成特點：在核糖基礎(chǔ)上環(huán)合堿基第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二2.AMP和GMP的合成黃嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸循環(huán)第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二3.ATP和GTP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑（salvagepathway）1.補救合成途徑的概念

利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成途徑。2.場所：腦、骨髓等組織3.參與酶：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑4.原料：嘌呤堿、嘌呤核苷、PRPP等5.合成過程：腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二先天缺乏HGPRT——自毀容貌癥第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二自毀容貌癥的發(fā)生機制（尿酸）—：負反饋抑制+：前饋調(diào)節(jié)病因：HGPRT遺傳缺陷，使得分解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆積，PRPP促進嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解產(chǎn)物－尿酸增高。第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二先天缺乏ADA━重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）ADA：adenosinedeaminase,腺苷脫氨酶病因:主要是T淋巴細胞DNA合成代謝受阻,不能分化成成熟的T細胞，導致嚴重的免疫缺陷！第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成代謝（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑6.補救途徑的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進行補救合成。第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成（三）嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用1.嘌呤核苷酸抗代謝物的概念 一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物以競爭性抑制等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成，這些物質(zhì)稱為核酸抗代謝物。 腫瘤細胞的核酸、蛋白質(zhì)合成十分旺盛，這些核酸抗代謝物具有抗腫瘤作用。第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二二、嘌呤核苷酸的合成代謝（三）嘌呤核苷酸類似物的抗代謝作用2.嘌呤核苷酸抗代謝物的主要類型嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤(6MP)6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤(MTX)等第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二次黃嘌呤與6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)次黃嘌呤6-巰基嘌呤SH第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代謝物作用機理表示抑制=第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（一）尿嘧啶核苷酸的從頭合成1.尿嘧啶核苷酸的合成合成器官：主要是肝合成原料戊糖：磷酸核糖氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸CO2其他：ATP等。第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二嘧啶堿基合成原料N35CC26CC41NHOOCCH2CH2H2NCOOH天冬氨酸CO2二氧化碳嘧啶環(huán)谷氨酰胺C-NH2CH2CHNH2COOHCH2O第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二（1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成

嘧啶從頭合成途徑谷氨酰胺

+

HCO3-+H2O氨基甲酰磷酸合成酶II（CPSII）2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸NH4+

+HCO3-

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSI)（N-乙酰谷氨酸，Mg2+）氨基甲酰磷酸2ATP2ADP+Pi胞液線粒體線粒體？尿素第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二嘧啶核苷酸從頭合成途徑特點:先環(huán)合堿基再與核糖相連氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氫乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ二氫乳清酸酶二氫乳清酸脫氫酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸核苷酸脫羧酶第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二2.胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUMP第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（二）嘧啶核苷酸的補救合成途徑嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用-嘧啶類似物

胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用——核苷類似物第37頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二三、嘧啶核苷酸的合成（三）嘧啶核苷酸類似物的抗代謝作用——作用機理

UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸表示抑制=第38頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二四、脫氧核苷酸的生成（一）核糖核苷酸的還原脫氧核苷酸是在核苷二磷酸水平上進行還原（NADPH+H+）生成。dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP核糖核苷酸還原酶NADP+NADPH+H+dNDP

NDP

第39頁，共41頁，2023年，2月20日，星期二（二）脫氧胸腺嘧