如何進(jìn)行原料藥的研發(fā)演示文稿

如何進(jìn)行原料藥的研發(fā)演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有75頁\編輯于星期二（優(yōu)選）如何進(jìn)行原料藥的研發(fā)現(xiàn)在是2頁\一共有75頁\編輯于星期二立項(xiàng)立項(xiàng)目標(biāo)要清晰市場(chǎng)、類別、時(shí)間各公司都有自己的方式重點(diǎn)-研發(fā)要與市場(chǎng)相結(jié)合-注冊(cè)要與專利相結(jié)合-立項(xiàng)要經(jīng)過詳細(xì)的論證-立項(xiàng)完成后要有相應(yīng)的記錄和報(bào)告現(xiàn)在是3頁\一共有75頁\編輯于星期二路線設(shè)計(jì)流程具體項(xiàng)目指標(biāo)設(shè)計(jì)合成路線專利確認(rèn)注冊(cè)確認(rèn)項(xiàng)目終止項(xiàng)目終止小試啟動(dòng)現(xiàn)在是4頁\一共有75頁\編輯于星期二路線設(shè)計(jì)-文獻(xiàn)檢索對(duì)API性質(zhì)的研究-原研說明書的研究：溶解度，pKa,最大劑量等信息-專業(yè)數(shù)據(jù)庫：如Dialog、Thomson-其他專利文獻(xiàn)信息對(duì)合成路線的研究-各條路線、合成專利和文獻(xiàn)報(bào)告

目的：列出各條路線的優(yōu)缺點(diǎn)、檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持?，F(xiàn)在是5頁\一共有75頁\編輯于星期二路線設(shè)計(jì)-產(chǎn)品設(shè)計(jì)（1）目的：評(píng)估目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況-QTTP(QualityTargetProductProfile)對(duì)于API來說，QTTP一般關(guān)注以下幾點(diǎn)-與API化學(xué)性質(zhì)相關(guān)

雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)\殘留溶劑\殘留試劑-大于定量限的雜質(zhì)，不能高于原研-其他：符合既定藥典或者ICH要求

含量：98.0%-102.0%

其他指標(biāo)：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、等等現(xiàn)在是6頁\一共有75頁\編輯于星期二

路線設(shè)計(jì)-產(chǎn)品設(shè)計(jì)（2）-與制劑劑型相關(guān)的物理性質(zhì)顆粒度晶型、鹽類-影響可壓性、溶解性-與穩(wěn)定性相關(guān)一般要求：室溫狀態(tài)能保存2年以上特殊產(chǎn)品根據(jù)性質(zhì)制定保存條件現(xiàn)在是7頁\一共有75頁\編輯于星期二路線設(shè)計(jì)概況:參與人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊(cè)、專利好的路線具有的特征-經(jīng)濟(jì)性-綠色安全-起始原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控不同市場(chǎng)，可能采取不同的開發(fā)策略。-各國(guó)家的注冊(cè)法規(guī)有差異-各國(guó)的專利法規(guī)有差異現(xiàn)在是8頁\一共有75頁\編輯于星期二路線設(shè)計(jì)概況路線設(shè)計(jì)實(shí)例-鹽類的選擇-合成路線選擇-基因毒性風(fēng)險(xiǎn)-中間體控制現(xiàn)在是9頁\一共有75頁\編輯于星期二2023/4/13路線選擇案例-錯(cuò)誤的鹽（1）概述產(chǎn)品A為了避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成所有的開發(fā)驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)殘留溶劑檢測(cè)有2個(gè)未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng)GC-MS確定后，認(rèn)為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對(duì)工藝進(jìn)行梳理，確定工藝合成路線中可能會(huì)產(chǎn)生以下兩個(gè)遺傳毒性物質(zhì)。溴甲烷：中間體用到的甲醇?xì)埩粼诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生；異溴丙烷：中間體精制過程中用到的異丙醇?xì)埩粼诔甥}工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生?，F(xiàn)在是10頁\一共有75頁\編輯于星期二2023/4/13路線選擇案例-錯(cuò)誤的鹽（2）重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測(cè)定結(jié)果數(shù)據(jù)可以看出溴甲烷和異溴丙烷在API和制劑中殘留量都很高，此該項(xiàng)目由于產(chǎn)品選擇了錯(cuò)誤的鹽而終止。雜質(zhì)名稱檢測(cè)限

定量限檢測(cè)結(jié)果API對(duì)應(yīng)制劑溴甲烷2.2ppm7.7ppm44ppm薄膜包衣片：45.0ppm片芯：43.0ppm異溴丙烷1.6ppm5.3ppm19ppm薄膜包衣片：15.0ppm片芯：14.2ppm現(xiàn)在是11頁\一共有75頁\編輯于星期二路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)（1）概述企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了兩條路線，從這個(gè)項(xiàng)目可以一窺各個(gè)官方和制劑用戶對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)逐漸重視的過程。2005年開始研發(fā)并申報(bào)的工藝1，使用的起始原料、中間體和試劑有7個(gè)后來被評(píng)估為具潛在遺傳毒性。除此此外，還有一個(gè)潛在的遺傳毒性雜質(zhì)氯乙烷。現(xiàn)在是12頁\一共有75頁\編輯于星期二路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)（2）名稱來源2009年前限度2009年后限度硝基吡咯中間體≤30ppm≤30ppm對(duì)氟硝基苯物料≤30ppm氯乙烷副產(chǎn)物≤30ppm≤30ppm吡咯酯中間體≤30ppm氨基吡咯副產(chǎn)物≤30ppm≤30ppm硫脲物料≤30ppm丙烯酸甲酯物料≤30ppm≤30ppm亞硝酸鈉物料≤30ppm≤30ppm雜質(zhì)控制水平如下：現(xiàn)在是13頁\一共有75頁\編輯于星期二路線選擇案例-高遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)（3）在2010年以后，隨著對(duì)遺傳毒性的認(rèn)識(shí)，客戶和官方對(duì)于存在遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品越來越敏感。因此，企業(yè)重新研發(fā)新的一條遺傳毒性雜質(zhì)少的合成工藝路線。路線2包含兩個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)，一個(gè)是甲磺酰氯，另一個(gè)是甲磺酰氯與乙醇的反應(yīng)副產(chǎn)物甲磺酸乙酯。自2011年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用工藝2代替工藝1。現(xiàn)在是14頁\一共有75頁\編輯于星期二路線選擇-控制策略產(chǎn)品C開發(fā)初期，為了控制成本，成品前4步的中間體全是油狀物或者不分離直接向后反應(yīng)。存在問題：中間體中含有大量的溶劑、雜質(zhì)殘留（超過2%的雜質(zhì)有9個(gè)）。雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊(cè)文件描述非常難度。綜合評(píng)估后，將其中的兩個(gè)中間體提純拿出固體；另兩個(gè)中間體按不分離的中間體的方式加中間控制，產(chǎn)品順利注冊(cè)成功?，F(xiàn)在是15頁\一共有75頁\編輯于星期二打通路線流程小試合成中間體、成品樣品確認(rèn)注冊(cè)路線評(píng)估晶型確認(rèn)工藝優(yōu)化項(xiàng)目終止項(xiàng)目是否繼續(xù)中間體、成品分析結(jié)果注冊(cè)路線確認(rèn)單晶型評(píng)估報(bào)告項(xiàng)目節(jié)點(diǎn)報(bào)告現(xiàn)在是16頁\一共有75頁\編輯于星期二打通路線（1）合成研發(fā)人員-按設(shè)計(jì)的路線實(shí)驗(yàn)，拿到產(chǎn)品-確定合成步驟

以X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護(hù)、氫化、水解、成鹽反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物分析人員-前期中間體分析：NMR、Mass-反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法-原料、中間和成品：初步建立日常分析方法雛形現(xiàn)在是17頁\一共有75頁\編輯于星期二打通路線（2）晶型研發(fā)人員-晶型篩選的工作越早啟動(dòng)越好-晶型篩選樣品來源小試合成樣品外購(gòu)樣品以化合物專利趕樣從制劑提取現(xiàn)在是18頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化流程優(yōu)化工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝特性研究質(zhì)量研究設(shè)計(jì)優(yōu)化方案根據(jù)QTTP\CQA\雜質(zhì)譜確定關(guān)鍵工序正交試驗(yàn)確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)單因素試驗(yàn)確認(rèn)參數(shù)設(shè)計(jì)范圍破壞性試驗(yàn)確認(rèn)工藝的耐受性評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確認(rèn)控制策略現(xiàn)在是19頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-概況（1）工藝優(yōu)化約占整個(gè)項(xiàng)目50%以上的時(shí)間QbD貫穿整個(gè)研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的QbD會(huì)以文件的形式體現(xiàn)出來主要工作-通過減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最

小化、收率最大化并固定合成方法-確定正確的晶型-評(píng)估產(chǎn)品的工藝特性

確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并制定各個(gè)步驟的控制策略。現(xiàn)在是20頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-概況（2）路線優(yōu)化小試DOE放大實(shí)驗(yàn)工藝特征研究工藝確定現(xiàn)在是21頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-前期工作團(tuán)隊(duì)

-預(yù)評(píng)估產(chǎn)品的CQA并將CQA按重要性進(jìn)行順序合成步驟：難控制的雜質(zhì)結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型-預(yù)評(píng)估雜質(zhì)譜1.合成的機(jī)理和各個(gè)中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步

畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜2.根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定

雜質(zhì)合成的先后順序-根據(jù)雜質(zhì)的走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控的

步驟。現(xiàn)在是22頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-確定起始物料（1）起始物料：優(yōu)化工藝的起點(diǎn)起始物料選擇考慮-是藥物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)片段-商業(yè)化可供的一般化學(xué)品，市場(chǎng)上至少有

2-3家以上的生產(chǎn)供應(yīng)商-反應(yīng)步驟，在起始原料和最終的中間體之間

至少2-3步，而且有相應(yīng)的純化和分離步驟-化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，如有一到兩個(gè)以上

手性中心一般認(rèn)為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，建議考慮

將手性形成前的物料作為SM現(xiàn)在是23頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-確定起始物料（2）外購(gòu)VS自己合成：研發(fā)和注冊(cè)之間的平衡-研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期-注冊(cè)人員：能長(zhǎng)則長(zhǎng)，減少注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)解決方式：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-起始物料前端的物料的特性或者操作條件的更改對(duì)成品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響-影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能在工藝中精制去除的）的原料包含在注冊(cè)步驟中。

由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水平的來源（不得大于0.1%）-供應(yīng)商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度

現(xiàn)在是24頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-溶劑、試劑等物料的確定原則-提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量-易去除、易回收-綠色環(huán)保重點(diǎn)考慮-貴金屬的回收套用-溶劑的回收套用-母液的回收套用現(xiàn)在是25頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-標(biāo)準(zhǔn)品的制備工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員的挑戰(zhàn)之一包括API工作標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品方法-外購(gòu)：USP\EP\中檢所，標(biāo)準(zhǔn)品\試劑公司-精制：原料、中間體、成品-母液提取-破壞性試驗(yàn)-重新合成；設(shè)計(jì)雜質(zhì)合成路線-制備色譜現(xiàn)在是26頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究分析方法的開發(fā)破壞性試驗(yàn)預(yù)穩(wěn)定性試驗(yàn)原研片的研究

注：質(zhì)量研究工作與工藝特性研究穿插并行，無先后次序現(xiàn)在是27頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（1）分析方法開發(fā)平臺(tái)評(píng)估參數(shù)參數(shù)范圍色譜柱5根不同類型色譜柱水相pH值pH=2~7選擇5個(gè)值有機(jī)相乙腈/甲醇（%X/%Y）梯度程序時(shí)間（分）:0303040流動(dòng)相B%

:59055流速（ml/min）1.0柱溫（℃）40UV掃描范圍（nm）190~400質(zhì)譜儀掃描范圍100~1000現(xiàn)在是28頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（2）檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇-要兼顧主峰和雜質(zhì)的吸收-難以取舍時(shí)盡量取雜質(zhì)吸收強(qiáng)的波長(zhǎng)色譜柱-保留時(shí)間、保留值、分離度、對(duì)稱因子流動(dòng)相pH和有機(jī)相的選擇-對(duì)色譜柱的影響-對(duì)待分析樣品的影響-洗脫時(shí)間現(xiàn)在是29頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（3）各組份在優(yōu)化條件下得到的重要方法指標(biāo)-分離度-拖尾因子-精確度系統(tǒng)適應(yīng)性參數(shù)初選分析方法確認(rèn)現(xiàn)在是30頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_分析方法研發(fā)（4）要求項(xiàng)目要求標(biāo)準(zhǔn)分離度（Rs）(主峰與雜質(zhì))Rs>2.0分離度（Rs）（雜質(zhì)之間）Rs>1.5峰拖尾因子0.9-1.8LOQ（S/N≥10）低于報(bào)告限度的50%流動(dòng)相質(zhì)譜兼容性必須兼容HPLC柱不同批號(hào)柱子能高度重復(fù)分析結(jié)果方法專一性是溶液穩(wěn)定性在室溫下有一天的穩(wěn)定性分析時(shí)間比最后峰出峰時(shí)間再至少長(zhǎng)2倍柱死時(shí)間首峰保留時(shí)間第一個(gè)雜質(zhì)出峰時(shí)間至少不短于2倍柱死時(shí)間柱溫35℃-50℃現(xiàn)在是31頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預(yù)強(qiáng)降解試驗(yàn)?zāi)康?評(píng)估雜質(zhì)對(duì)成品質(zhì)量的影響-評(píng)估環(huán)境參數(shù)變化對(duì)成品質(zhì)量的影響-為包裝材料以及貯存條件選擇提供依據(jù)試驗(yàn)內(nèi)容-強(qiáng)酸、強(qiáng)堿-高溫、高濕-強(qiáng)光（強(qiáng)紫外光、日照光）

-氧化現(xiàn)在是32頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_預(yù)穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康?初步考察產(chǎn)品物化性質(zhì)的穩(wěn)定性-考察包裝材料的適應(yīng)性-為制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，特別是強(qiáng)降解物質(zhì)的放行標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)-為確定正式的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案提供支持試驗(yàn)條件-穩(wěn)定性試驗(yàn)加速條件或者更苛刻檢測(cè)項(xiàng)目-雜質(zhì)以及從預(yù)強(qiáng)降解試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定因素，如：產(chǎn)品容易吸水-晶型指標(biāo)現(xiàn)在是33頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-質(zhì)量研究_原研片研究研究原研片的雜質(zhì)情況-制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)指標(biāo)原研有的大于定量限度的，雜質(zhì)不得超過原研含量原研沒有的，按ICH要求確定-為工藝優(yōu)化提供目標(biāo)雜質(zhì)總體水平與原研靠近現(xiàn)在是34頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（1）需要理解的要素QualityTargetProductProfile(QTPP)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況CriticalQualityAttributes(CQA)關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalMaterialAttributes(CMA)關(guān)鍵物料屬性CriticalProcessParameters(CPP)關(guān)鍵工藝參數(shù)DesignSpace(DS)設(shè)計(jì)空間ControlStrategy(CS)控制策略現(xiàn)在是35頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究概況（2）起始物料單元操作產(chǎn)品CMAsCSCPPsDSCSCQAsOTTPCS現(xiàn)在是36頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究目的識(shí)別和建立關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)建立有效的生產(chǎn)工藝參數(shù)的范圍建立生產(chǎn)控制范圍-不必建立臨界范圍建立起始原料和中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性現(xiàn)在是37頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究方法分析各個(gè)參數(shù)是否會(huì)有放大效應(yīng)或者是與設(shè)備選型相關(guān)-無關(guān)的參數(shù)：在小試階段進(jìn)行試驗(yàn)，摸索相應(yīng)的工藝可接受參數(shù)范圍（PAR）-先優(yōu)化再放大-有關(guān)的參數(shù)：待kg級(jí)放大、試產(chǎn)后考慮進(jìn)行PAR的試驗(yàn)-先放大再優(yōu)化

（具體的關(guān)鍵工藝參數(shù)確定方法在“原料藥的工藝研究與放大”課程中有詳細(xì)介紹）現(xiàn)在是38頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（1）起始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性-根據(jù)起始物料的合成路線以及產(chǎn)品特性，

確定起始物料的雜質(zhì)情況研發(fā)人員的化學(xué)知識(shí)與供應(yīng)商的溝通

-根據(jù)起始物料雜質(zhì)對(duì)下一步的影響確定起

始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般為實(shí)際存在的雜質(zhì)情況

-在優(yōu)化過程中，使用不同質(zhì)量的起始物料

進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，考驗(yàn)工藝的耐受性并根據(jù)

結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始物料

的雜質(zhì)指標(biāo)

。

現(xiàn)在是39頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_起始物料（2）要完成此研究，需要-研發(fā)人員合成/購(gòu)置相應(yīng)的雜質(zhì)-分析人員開發(fā)檢測(cè)方法-供應(yīng)鏈培育合格供應(yīng)商注意點(diǎn)：起始物料的質(zhì)量研究不是一勞永逸的，也是貫穿整個(gè)研發(fā)過程的。-產(chǎn)品TT的案例現(xiàn)在是40頁\一共有75頁\編輯于星期二API-起始物料的質(zhì)量研究案例簡(jiǎn)述-產(chǎn)品TT在2011年底（研發(fā)階段），因供求問題，更換了起始物料Tf-8的供應(yīng)商。小試確認(rèn)小試確認(rèn)結(jié)束，有穩(wěn)定未知雜質(zhì)。-在2012年產(chǎn)品的試產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)（雜質(zhì)X）遠(yuǎn)超過我們?cè)瓉碇贫ǖ膯蝹€(gè)未知雜質(zhì)指標(biāo)0.10%（約0.27%），重新進(jìn)行相應(yīng)研發(fā)工作

對(duì)雜質(zhì)X進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)，確定為一個(gè)溴取代雜質(zhì)確定其來源試驗(yàn)工藝去除能力現(xiàn)在是41頁\一共有75頁\編輯于星期二API-起始物料的質(zhì)量研究(2)-為了在成品中能控制此溴代雜質(zhì)，我們著手：

取不同含量的溴代雜質(zhì)進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，最終確定如果要得到合格的成品，這個(gè)雜質(zhì)在起始物料中必須控制在0.07%以內(nèi)。

與供應(yīng)商進(jìn)行接觸，讓供應(yīng)商從其工藝及物料的屬性出發(fā)來降低此雜質(zhì)含量?，F(xiàn)在是42頁\一共有75頁\編輯于星期二API-起始物料的質(zhì)量研究(3)最終，我們對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，重新修訂起始物料標(biāo)準(zhǔn)，將溴代雜質(zhì)控制在0.05%以內(nèi)，如下：原先標(biāo)準(zhǔn)更改后標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)（HPLC）有關(guān)物質(zhì)（HPLC）單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.5%溴代雜質(zhì)不得過0.05%雜質(zhì)總和不得過1.0%其它單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.2%雜質(zhì)總和不得過1.0%現(xiàn)在是43頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（1）中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性-雜質(zhì)以及中間體穩(wěn)定性研發(fā)需要做的工作-根據(jù)雜質(zhì)譜，合成分離雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品-考察中間體雜質(zhì)最高承受量，為制定中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)-考察中間物料的暫存時(shí)間，為生產(chǎn)時(shí)間安排提供依據(jù)反應(yīng)液兩個(gè)單元操作之間分離的中間體現(xiàn)在是44頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（2）需分析配合建立有效的中控方法（建議采用定量方法）-雜質(zhì)含量-異構(gòu)體含量-使用外標(biāo)法測(cè)體系內(nèi)收率-反應(yīng)完全度現(xiàn)在是45頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（3）根據(jù)各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，確定產(chǎn)品雜質(zhì)譜以及各物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建立有關(guān)的控制策略。注意事項(xiàng)-不僅雜質(zhì)的來源要確認(rèn)清楚，其去向也要作說明現(xiàn)在是46頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（4）6-氯代雜質(zhì)7-氯代雜質(zhì)6-氯代雜質(zhì)+7-氯代雜質(zhì)≤0.2%現(xiàn)在是47頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_中間體（5）雜質(zhì)B和C均在第六步形成，后面兩步工序無法有效去除，這兩個(gè)雜質(zhì)只能在前面控制，在第五步的時(shí)候通過控制反應(yīng)時(shí)間，將反應(yīng)液中的含量控制在0.%以內(nèi)，確保中間體中的含量小于0.2%雜質(zhì)B雜質(zhì)CEB-06/07/08工藝不能去除EB-06/07/08工藝不能去除EB-06工序控制（≤0.15%）EB-06工序控制（≤0.15%）EB-05控制氯代雜質(zhì)含量≤0.2%反應(yīng)溫度確認(rèn)，控制反應(yīng)終點(diǎn)70℃反應(yīng)50-70min時(shí)間氯代雜質(zhì)30min0.13%60min0.25%90min0.40%120min0.54%現(xiàn)在是48頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性根據(jù)以上的研究結(jié)果，可以確定產(chǎn)品與合成相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性-API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一是雜質(zhì)，但并不是所有的雜質(zhì)都是關(guān)鍵的，要結(jié)合控制策略確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)

降解物質(zhì)難以除去的雜質(zhì)

難以控制的雜質(zhì)

-晶型和顆粒度受設(shè)備影響大，主要在放大試驗(yàn)中重點(diǎn)考慮?，F(xiàn)在是49頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略雜質(zhì)譜雜質(zhì)去向分析控制策略-原料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-反應(yīng)參數(shù)-反應(yīng)終點(diǎn)判斷現(xiàn)在是50頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析圖現(xiàn)在是51頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)去向分析表序號(hào)雜質(zhì)名稱雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況1去氟化合物有機(jī)雜質(zhì)副產(chǎn)物1、該雜質(zhì)在工藝中最后轉(zhuǎn)化為去氟雜質(zhì)；2、該雜質(zhì)在異丙醇中有較好的溶解性，異丙醇精制可以去除，此雜質(zhì)在丙酮精制中可以除去；3、SM1中去氟結(jié)構(gòu)雜質(zhì)按限度0.1%日常監(jiān)控4、該雜質(zhì)在下一步工藝會(huì)發(fā)生反應(yīng)，其產(chǎn)物按0.3%的限度日常監(jiān)控，粗品中對(duì)相應(yīng)結(jié)構(gòu)的去氟雜質(zhì)按限度0.3%日常監(jiān)控和成品中對(duì)此雜質(zhì)按0.3%日常監(jiān)控2甲磺酸酯潛在基因毒性雜質(zhì)副產(chǎn)物1、TLC點(diǎn)板判斷反應(yīng)的進(jìn)行情況2、該雜質(zhì)易于水解，在水洗和氫氧化鈉洗滌可以去除3、中間體1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常監(jiān)控3甲基磺酸有機(jī)雜質(zhì)副產(chǎn)物1、該雜質(zhì)易溶于水，水洗可以去除4SM2有機(jī)雜質(zhì)起始原料1、SM2易和氫氧化鈉成鹽，該物質(zhì)易溶于水，水洗可以去除5三乙胺有機(jī)雜質(zhì)原料1、三乙胺以三乙胺鹽酸鹽和三乙胺形式溶于水除去6四丁基溴化銨有機(jī)雜質(zhì)起始原料1、易溶于水，水洗可以去除7異丙醇?xì)埩羧軇┚迫軇?、烘干可以除去2、中間體1按干失0.5%日常監(jiān)測(cè)，成品按2000ppm控制8氯化鈉無機(jī)雜質(zhì)洗滌1、水洗可以去除現(xiàn)在是52頁\一共有75頁\編輯于星期二53工藝優(yōu)化-工藝特性研究_整體控制策略-雜質(zhì)控制策略雜質(zhì)名稱結(jié)構(gòu)來源中間體2控制中間體3控制在成品中的控制水解產(chǎn)物（雜質(zhì)C）降解、副產(chǎn)物控制氫化物水解物≤0.5%控制氫化物水解物≤0.2%≤0.3%二酮（雜質(zhì)D）降解產(chǎn)物N/AN/A≤0.3%環(huán)己基雜質(zhì)（雜質(zhì)H）副產(chǎn)物控制環(huán)己基氫化物≤0.1%控制環(huán)己基氫化物≤0.5%≤0.3%現(xiàn)在是53頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝優(yōu)化后成果小試總結(jié)-盡量參考CTD格式-滿足放大的所有信息支持-個(gè)別項(xiàng)目可以獨(dú)立出來形成單獨(dú)文件質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告分析方法研究報(bào)告專利報(bào)告產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性以及控制報(bào)告現(xiàn)在是54頁\一共有75頁\編輯于星期二中試立項(xiàng)文件準(zhǔn)備DOE物料準(zhǔn)備設(shè)備準(zhǔn)備試產(chǎn)方案是否批準(zhǔn)實(shí)施試產(chǎn)是否批準(zhǔn)項(xiàng)目完成項(xiàng)目終止試產(chǎn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告放大流程工藝安全和工藝控制調(diào)查表、工藝安全論證表、已有潛在的副反應(yīng)調(diào)查表、EHS論證申請(qǐng)表、安全周知卡、工藝培訓(xùn)物料代號(hào)申請(qǐng)、采購(gòu)申請(qǐng)單、原料中間體成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備確認(rèn)表、工藝流程圖試產(chǎn)方案、試產(chǎn)批記錄、取樣方案、工藝參數(shù)確認(rèn)方案、清洗方法、清洗檢測(cè)方案、三廢處理方案、溶劑回收方案試產(chǎn)總結(jié)、物料平衡、生產(chǎn)日?qǐng)?bào)、現(xiàn)場(chǎng)技術(shù)指導(dǎo)、GMP跟蹤關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)方案現(xiàn)在是55頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝放大（1）放大注意事項(xiàng)-工藝逐級(jí)放大

每次放大的倍數(shù)要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果確定，建議控制在20倍以內(nèi)放大參考工藝優(yōu)化過程中制定的工藝、識(shí)別關(guān)鍵工藝步驟和確定的參數(shù)可接受范圍進(jìn)行-由于參數(shù)還沒有充足的數(shù)據(jù)支持，可以根據(jù)設(shè)備狀況調(diào)整，以拿到合格產(chǎn)品為主要目標(biāo)-放大的設(shè)備與后期的驗(yàn)證的設(shè)備要保持一致-盡可能多的增加取樣點(diǎn)和取樣頻次-關(guān)注安全風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)在是56頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝放大（2）識(shí)別工藝-針對(duì)放大過程中的參數(shù)偏移重新進(jìn)行工藝優(yōu)化-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析更有針對(duì)性-參數(shù)直接與生產(chǎn)檢測(cè)儀器掛鉤-雜質(zhì)分析與實(shí)際生產(chǎn)一致現(xiàn)在是57頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝放大_質(zhì)量研究工藝放大過程使用了商業(yè)化的原料-關(guān)注供應(yīng)商起始原料的一致性，特別是不同批次雜質(zhì)情況是否相當(dāng)；-放大批次的中間體質(zhì)量能否重復(fù)小試水平，不僅僅是符合標(biāo)準(zhǔn)，包括雜質(zhì)個(gè)數(shù)、含量；-成品重新走全梯度，觀察是否有異常雜質(zhì)出現(xiàn)，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；與放大效應(yīng)相關(guān)屬性的研究-晶型是否有轉(zhuǎn)化-影響PSD的因素，包括打粉工藝現(xiàn)在是58頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化驗(yàn)證流程驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證文件實(shí)施驗(yàn)證驗(yàn)證總結(jié)注冊(cè)動(dòng)態(tài)核查是否完成驗(yàn)證方案、工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、批記錄、清洗方案、清洗規(guī)程、清洗記錄、驗(yàn)證取樣方案驗(yàn)證報(bào)告、生產(chǎn)總結(jié)、穩(wěn)定性方案、清洗驗(yàn)證報(bào)告、工藝參數(shù)確認(rèn)報(bào)告現(xiàn)在是59頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化驗(yàn)證-驗(yàn)證前準(zhǔn)備工作工作量主要集中在分析部門-工作標(biāo)準(zhǔn)品和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)定-分析方法驗(yàn)證-設(shè)備的清洗檢測(cè)方法驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)工作：QA\QC\RA\EHS\RD\生產(chǎn)相關(guān)-確定生產(chǎn)批量：商業(yè)化驗(yàn)證批次：供申報(bào)用，從上市后的合理批量反推初次驗(yàn)證的批量客戶申報(bào)階段需要的量

-確定生產(chǎn)場(chǎng)地：滿足注冊(cè)要求-確定注冊(cè)路線,對(duì)于路線很長(zhǎng)的產(chǎn)品，確認(rèn)合理的中試方案-各項(xiàng)的驗(yàn)證相關(guān)的方案起草現(xiàn)在是60頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化驗(yàn)證-新指南與傳統(tǒng)驗(yàn)證的區(qū)別（1）FDA工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則-GuidanceforIndustryProcessValidation:-GeneralPrinciplesandPractices,FDA,January2011-FDA不要求一定驗(yàn)證三批-有足夠數(shù)據(jù)支持的時(shí)候，驗(yàn)證一批即可新的驗(yàn)證指南

包含3各階段

工藝設(shè)計(jì)工藝確認(rèn)/驗(yàn)證持續(xù)改進(jìn)-著重對(duì)工藝的評(píng)估和理解現(xiàn)在是61頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化驗(yàn)證-新指南與傳統(tǒng)驗(yàn)證的區(qū)別（2）傳統(tǒng)工藝-重點(diǎn)關(guān)注文件和記錄-忽略對(duì)工藝的理解-為保證產(chǎn)品額質(zhì)量，工藝最好維持不變現(xiàn)在是62頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化驗(yàn)證-質(zhì)量研究產(chǎn)品無法性質(zhì)研究報(bào)告：工藝的穩(wěn)定性-溶解度、顆粒度、晶型-雜質(zhì)情況正式的穩(wěn)定性試驗(yàn)-加速-ZoneIV-長(zhǎng)期現(xiàn)在是63頁\一共有75頁\編輯于星期二商業(yè)化轉(zhuǎn)移立項(xiàng)-市場(chǎng)因素注冊(cè)相關(guān)的內(nèi)容-場(chǎng)地變更-工藝變更-設(shè)備變更關(guān)注內(nèi)容-更大規(guī)模的放大效應(yīng)-更多部門的協(xié)調(diào)-人員的影響-偏差的影響-工業(yè)化設(shè)備對(duì)工藝的沖突現(xiàn)在是64頁\一共有75頁\編輯于星期二工藝的持續(xù)改進(jìn)細(xì)節(jié)對(duì)工藝的影響-之前不重要的物料屬性會(huì)變更-產(chǎn)品A:鹽酸鹽，最后產(chǎn)品中溴含量超標(biāo)。原因：氯化氫中

含溴化氫-產(chǎn)品B：鹽酸與一個(gè)無機(jī)鹽反應(yīng)后形成一個(gè)弱酸，再向后

反應(yīng)，產(chǎn)品發(fā)黃。

原因：鹽酸氣中氯氣含量超標(biāo)-根源：不同廠家有不同的工藝，造成了雜質(zhì)的不同氯氣+氫氣；三氯氧磷；濃硫酸+氯化鈉；副產(chǎn)氣。

-最終解決將相應(yīng)的影響因素定入指標(biāo)監(jiān)控規(guī)定工藝試驗(yàn)的物料的合成工藝現(xiàn)在是65頁\一共有75頁\編輯于星期二注冊(cè)以及缺陷典型有關(guān)研發(fā)的缺陷有：-起始物料的選擇-雜質(zhì)控制限度-晶型控制-研發(fā)報(bào)告具體案例現(xiàn)在是66頁\一共有75頁\編輯于星期二API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（1）企業(yè)坎地沙坦酯申報(bào)是以C6為起始物料，后經(jīng)上四氮唑、上保護(hù)基、酯化、脫保護(hù)基四步化學(xué)反應(yīng)，以及一步精制得到API，企業(yè)選擇的理由有：C6是最終結(jié)構(gòu)坎地沙坦酯的顯著組成部分；C6是商業(yè)化可得的化學(xué)合成品，主要用于藥品合成；從坎地沙坦酯仍有4步合成反應(yīng)，1步精制反應(yīng)，每個(gè)中間體均是分離的并建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以達(dá)到對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制?，F(xiàn)在是67頁\一共有75頁\編輯于星期二API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（2）申報(bào)過程中，還是有些官方認(rèn)為坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦環(huán)合物（C6）結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，不適合作為起始原料，要求合成步驟往前推，重新定義一個(gè)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)作為起始原料。從C6的合成路線來看，和C6結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)在C4就已經(jīng)形成?，F(xiàn)在是68頁\一共有75頁\編輯于星期二API研發(fā)缺陷—起始物料選擇（3）考慮到C6的結(jié)構(gòu)確實(shí)較為復(fù)雜，雖然也符合作為起始原料的條件，但是為了能夠更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，降低對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)，我們決定按照官方的要求將控制步驟提前。將按GMP條件生產(chǎn)的路線提前3步；對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行了重新評(píng)估；并對(duì)這3步的工藝進(jìn)行驗(yàn)證；重新研究了新定義的起始物料的潛在的工藝雜質(zhì)和殘留溶劑，并對(duì)其中的工藝雜質(zhì)和殘留溶劑帶入成品中的情況進(jìn)行了討論?，F(xiàn)在是69頁\一共有75頁\編輯于星期二API研發(fā)缺陷—雜質(zhì)控制限度（1）產(chǎn)品的O的起始原料DMDO-Cl中原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定雜質(zhì)1≤5.0%，總雜≤10.0%，相應(yīng)的驗(yàn)證批次DMDO-Cl檢測(cè)數(shù)據(jù)如下：雜質(zhì)LODLOQ批號(hào)D1168-11001D1168-12001D1168-13001雜質(zhì)10.0004%0.001%0.63%0.63%1.54%單個(gè)未知雜質(zhì)0.003%0.01%0.35%0.18%0.34%總雜質(zhì)—