右美托咪定在腎科ICU應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)分享

右美托咪定在腎科ICU應(yīng)用南京軍區(qū)南京總醫(yī)院許書添現(xiàn)在是1頁\一共有67頁\編輯于星期一內(nèi)容提要腎科ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛1右美托咪啶腎科ICU應(yīng)用3藥物選擇2現(xiàn)在是2頁\一共有67頁\編輯于星期一疼痛--自身傷病、氣管及其它各種插管、長期臥床、保護(hù)性制動……環(huán)境--燈光長明，晝夜不分，各種噪音、睡眠剝奪、鄰床病人的搶救或去世……憂慮--疾病預(yù)后、死亡恐懼、費(fèi)用、對家人的思念與擔(dān)心……現(xiàn)在是3頁\一共有67頁\編輯于星期一重癥患者的心理對未來命運(yùn)的憂慮隱匿性疼痛自身嚴(yán)重疾病的影響環(huán)境因素現(xiàn)在是4頁\一共有67頁\編輯于星期一應(yīng)激環(huán)境NOISE!現(xiàn)在是5頁\一共有67頁\編輯于星期一疾病因素現(xiàn)在是6頁\一共有67頁\編輯于星期一應(yīng)激產(chǎn)生不良影響應(yīng)激源身體不適心理不適應(yīng)激反應(yīng)焦慮、躁動自行拔管傷口裂開血壓升高心律失常心肌缺血神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂氧供氧耗現(xiàn)在是7頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)靜是ICU治療最基本的環(huán)節(jié)使危重病患者維持在一個理想的舒適和安全水平是所有危重病臨床醫(yī)生的普遍追求和目標(biāo)......使用鎮(zhèn)靜藥保持患者安全和舒適是ICU治療最基本的環(huán)節(jié)。

————《美國危重病患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物持續(xù)應(yīng)用的臨床實(shí)踐指南》現(xiàn)在是8頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)靜應(yīng)作為ICU病人的常規(guī)治療重癥醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)該時刻牢記，我們在搶救生命、治療疾病的過程中，必須同時注意盡可能減輕病人的痛苦與恐懼感，使病人不感知或者遺忘其在危重階段的多種痛苦,并不使這些痛苦加重病人的病情或影響其接受治療。故此，鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜應(yīng)作為ICU內(nèi)病人的常規(guī)治療。

——《ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指南》現(xiàn)在是9頁\一共有67頁\編輯于星期一重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療指征

1．疼痛2．焦慮3．躁動4．譫妄5．睡眠障礙現(xiàn)在是10頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療應(yīng)作為ICU治療的重要組成部分

消除焦慮和緊張

增加鎮(zhèn)痛效果

幫助睡眠

增加病人對氣管插管和機(jī)械通氣的耐受

允許有創(chuàng)傷性治療監(jiān)測操作的開展

消除不良的記憶，減輕痛苦

減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)臟器的功能現(xiàn)在是11頁\一共有67頁\編輯于星期一ICU醫(yī)生的追求與目標(biāo)舒適和安全現(xiàn)在是12頁\一共有67頁\編輯于星期一2013鎮(zhèn)靜IPAD指南對于接受機(jī)械通氣的成年ICU患者，建議使用非苯二氮卓類(鎮(zhèn)靜藥物（異丙酚[propofol]或右美托咪定[dexmedetomidine]）而不是苯二氮卓類(benzodiazepine)藥物（咪達(dá)唑侖[midazolam]或勞拉西泮[lorazepam]），以改善臨床預(yù)后(+1A)。既往指南推薦短期鎮(zhèn)靜可考慮使用苯二氮卓，而長時間鎮(zhèn)靜建議使用異丙酚無論鎮(zhèn)靜時間長短，新指南不再推薦使用苯二氮卓類藥物，轉(zhuǎn)而推薦異丙酚或右美托咪啶現(xiàn)在是13頁\一共有67頁\編輯于星期一譫妄治療（2013IPAD指南）對于有發(fā)生譫妄危險(xiǎn)的接受機(jī)械通氣治療的成年ICU患者，與輸注苯二氮卓類藥物相比，輸注右美托咪定可能減少譫妄的罹患率(B)?，F(xiàn)在是14頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶

(dexmedetomidine)(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑

右美托咪啶現(xiàn)在是15頁\一共有67頁\編輯于星期一腎上腺素能受體現(xiàn)在是16頁\一共有67頁\編輯于星期一高選擇性α2-腎上腺素受體激動劑右美托咪啶與α2和α1受體的親和力比率為1620:1作用于突觸前α2受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)突觸前遞質(zhì)的釋放現(xiàn)在是17頁\一共有67頁\編輯于星期一作用機(jī)制右美托咪啶減少去甲腎上腺素的釋放，降低藍(lán)斑核去甲腎上腺素能細(xì)胞的活性，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠，抗焦慮作用藍(lán)斑核是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的去甲腎上腺素能神經(jīng)支配部位，與覺醒、睡眠及焦慮有密切關(guān)系現(xiàn)在是18頁\一共有67頁\編輯于星期一作用機(jī)制KamibayashiT,etal.Anesthesiology,2000,93:1345–1349鎮(zhèn)靜、催眠---藍(lán)斑核抗傷害性感受---脊髓后角抗交感活性---中樞現(xiàn)在是19頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定獨(dú)特的鎮(zhèn)靜睡眠機(jī)制不同種類催眠藥物并非聚到睡眠通路的同一位點(diǎn)：-α2激動劑作用于腦干藍(lán)斑核α2腎上腺素能，通過調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)覺醒作用的神經(jīng)核團(tuán)的活性而產(chǎn)生睡眠效應(yīng)---自然睡眠，不破壞睡眠結(jié)構(gòu)-擬GABA藥物作用于下丘腦(苯巴比妥)α2激動劑與擬GABA藥物引起不同性質(zhì)的催眠反應(yīng)現(xiàn)在是20頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定鎮(zhèn)痛作用機(jī)制激動脊髓后角α2受體，抑制感覺神經(jīng)遞質(zhì)(如P物質(zhì))的釋放；通過激動α2c受體亞型與阿片類藥協(xié)同作用；與膽堿能、嘌吟及五羥色胺疼痛系統(tǒng)相互作用有關(guān)；右美單獨(dú)不能滿足ICU病人鎮(zhèn)痛的需要，它只能降低嗎啡的用量（50%）。降低阿片類藥的副作用初級傳入纖維硬膜外或鞘內(nèi)注射α2激動劑皮層丘腦中腦延髓投射神經(jīng)元脊髓現(xiàn)在是21頁\一共有67頁\編輯于星期一消除半衰期短---適于ICU鎮(zhèn)靜

分布半衰期(t1/2)約為6分鐘清除半衰期(t1/2)約為2小時穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)約為118升清除率約為39L/h現(xiàn)在是22頁\一共有67頁\編輯于星期一臨床使用鎮(zhèn)靜藥物對比現(xiàn)在是23頁\一共有67頁\編輯于星期一Alpha-2受體激動劑可樂定選擇性2:1

200:11三室藥代動力學(xué)模型t1/210mint1/28hrs1口服，貼片和硬膜外2抗高血壓1輔助鎮(zhèn)痛1右美托咪定選擇性2:1

1620:13三室藥代動力學(xué)模型t1/26mint1/22hrs3靜脈制劑3鎮(zhèn)靜－鎮(zhèn)痛31.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.現(xiàn)在是24頁\一共有67頁\編輯于星期一主要藥代動力學(xué)參數(shù)t1/26mint1/22hr時量相關(guān)半衰期（CSHT,t1/2cs）隨著輸注時間延長而明顯延長持續(xù)輸注10min，t1/2cs:4min持續(xù)輸注8hr，t1/2cs:250min提示：長時間輸注后清除變得緩慢現(xiàn)在是25頁\一共有67頁\編輯于星期一主要藥效動力學(xué)指標(biāo)起效時間：10~15min作用高峰：25~30min起效比較緩慢輸注過程不宜頻繁更換輸注濃度現(xiàn)在是26頁\一共有67頁\編輯于星期一5060708090100pre102030405060tests0.51tests1.5234testsModerate,0.6Low,0.2PlaceboInfusionPeriod(min)RecoveryPeriod(hr)BIS

HallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699右美托咪定：ICU鎮(zhèn)靜中喚醒現(xiàn)在是27頁\一共有67頁\編輯于星期一總結(jié)：右美托咪定鎮(zhèn)靜的優(yōu)點(diǎn)有明確的量效關(guān)系鎮(zhèn)靜過程容易被喚醒病員合作配合醫(yī)護(hù)人員有助于評估病人的全身狀況：循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等減輕隔絕感呼吸抑制輕微鎮(zhèn)痛藥物的用量明顯減少可以逆轉(zhuǎn)（atipamezole，阿替美唑）現(xiàn)在是28頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用機(jī)制比較復(fù)雜脊髓背角的2受體心理和情感因素硬膜外注射快速彌散進(jìn)入腦脊液5~20min顯效全身用藥鎮(zhèn)痛效果報(bào)道不一致明顯的阿片類藥物的節(jié)儉作用，阿片類藥物的用量可以減少50%現(xiàn)在是29頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定對呼吸的影響類似于自然睡眠對呼吸的影響減少分鐘通氣量保持對二氧化碳增高的通氣反應(yīng)不增強(qiáng)阿片類藥物的呼吸抑制支氣管擴(kuò)張呼吸中樞驅(qū)動力降低上呼吸道梗阻現(xiàn)在是30頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定對心血管功能的影響Alpha-2受體激動劑的心血管作用阻斷交感活性降低循環(huán)中兒茶酚胺的含量降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞血壓降低心率減慢現(xiàn)在是31頁\一共有67頁\編輯于星期一靜脈注射右美托咪定出現(xiàn)兩相反應(yīng)第一相：血壓增高，心率減慢機(jī)制：激動突觸前2B和突觸后

1受體第二相：典型的突觸前

2受體激動血壓下降心率減慢現(xiàn)在是32頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定適應(yīng)證（FDA,USA）1999ICU氣管插管機(jī)械通氣患者24hrs鎮(zhèn)靜2008非插管患者術(shù)前和術(shù)中或檢查時鎮(zhèn)靜現(xiàn)在是33頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定適應(yīng)證（SFDA,China）2009年6月（新晨制藥申報(bào)）用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機(jī)械通氣時的鎮(zhèn)靜現(xiàn)在是34頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定的臨床應(yīng)用（1）全麻誘導(dǎo)：血流動力學(xué)平穩(wěn)誘導(dǎo)前給與負(fù)荷劑量0.5~1.0g/kg（10~15min）全麻維持：與全身麻醉藥物有明顯的協(xié)同作用持續(xù)泵注0.2~0.4g·kg-1·h-1

全麻蘇醒預(yù)防蘇醒期躁動手術(shù)結(jié)束前40分鐘給予負(fù)荷劑量：0.8g/kg如術(shù)中持續(xù)靜脈泵注，手術(shù)結(jié)束前40~60分鐘停藥現(xiàn)在是35頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定的臨床應(yīng)用（2）區(qū)域阻滯時鎮(zhèn)靜持續(xù)泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1

有創(chuàng)檢查鎮(zhèn)靜負(fù)荷劑量1g/kg維持劑量0.2~0.7g·kg-1·h-1

重癥機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜持續(xù)泵注0.2~0.7g·kg-1·h-1，通常0.4g·kg-1·h-1使用時間不超過72小時現(xiàn)在是36頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定的臨床應(yīng)用（3）特殊人群或手術(shù)的應(yīng)用困難插管和纖支鏡檢查時鎮(zhèn)靜功能神經(jīng)外科手術(shù)麻醉維持期用藥心血管手術(shù)麻醉中應(yīng)用孕產(chǎn)婦：不推薦使用小兒：不推薦說明書以外的使用肝腎功能障礙患者阿片類藥物或酒精成癮引起的撤藥綜合征患者術(shù)后譫妄的老年患者

現(xiàn)在是37頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定的臨床應(yīng)用（4）說明書以外的使用（得到重視）右美托咪定：處理氣道問題纖支鏡插管鎮(zhèn)靜拔除氣管導(dǎo)管，預(yù)防蘇醒期躁動清醒鎮(zhèn)靜清醒開顱頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)嬰幼兒和兒童（甚至包括成年人）拔管前預(yù)防躁動處理撤藥綜合征酒精、阿片、精神依賴藥物、ICU鎮(zhèn)靜劑依賴等現(xiàn)在是38頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪定慎用于老年病人主要在腎臟排泄，老年人的腎功能降低＞65歲使用時易出現(xiàn)低血壓和心動過緩降低劑量低血容量傳導(dǎo)障礙肝腎功能減退糖尿病和慢性高血壓使用血管擴(kuò)張藥物或抑制心肌收縮力藥物懷孕及哺乳期婦女18歲以下的青少年安全性未經(jīng)證實(shí)現(xiàn)在是39頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜藥物選擇鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療包括兩方面：即藥物治療和非藥物治療。實(shí)施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療之前，應(yīng)盡可能以非藥物手段祛除或減輕導(dǎo)致疼痛、焦慮和躁動的誘因。鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療并不等同，對于同時存在疼痛因素的患者，應(yīng)首先實(shí)施有效的鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)靜治療原則是在已祛除疼痛因素的基礎(chǔ)之上幫助患者克服焦慮，誘導(dǎo)睡眠和遺忘的進(jìn)一步治療現(xiàn)在是40頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)靜藥理想的鎮(zhèn)靜藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)：

起效快；

劑量-效應(yīng)可預(yù)測；

半衰期短，無蓄積；

對呼吸循環(huán)抑制最??；

代謝方式不依賴肝腎功能；

抗焦慮與遺忘作用同樣可預(yù)測；

停藥后能迅速恢復(fù)等。但目前尚無藥物能符合以上所有要求。目前ICU最常用的鎮(zhèn)靜藥物為苯二氮革類和丙泊酚(propofol)?，F(xiàn)在是41頁\一共有67頁\編輯于星期一ICU常用鎮(zhèn)靜藥物的藥理現(xiàn)在是42頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)靜作用右美托咪定VS丙泊酚鎮(zhèn)靜治療方案一項(xiàng)多中心，隨機(jī)研究研究結(jié)果顯示：右美托咪啶可提供與丙泊酚相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜評級右美托咪定（n=148）負(fù)荷劑量1μg/kg，緩慢靜注超過20分鐘，維持劑量0.2-0.7μg/kg/h。丙泊酚（n=147）兩組通氣過程中Ramsay評分≥3，拔管后Ramsay評分≥2HerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584現(xiàn)在是43頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)靜作用30例術(shù)后患者，分別接受右美托咪啶μg/kg/h或安慰劑研究結(jié)果顯示：右美托咪啶降低異丙酚的需要量(p<0.01)TriltschAE,eta1.CritCareMed,2002,30:1007-1014維持BIS（雙向腦電監(jiān)測）目標(biāo)值：機(jī)械通氣時60-70脫機(jī)過程中65-95脫機(jī)后85-95現(xiàn)在是44頁\一共有67頁\編輯于星期一鎮(zhèn)痛作用Coldpressortest(handimmersedinicewaterfor1min).Dexmedetomidineprovidedanalgesiaduringandfor1haftertheinfusionperiodHallJE,etal.AnesthAnalg,2000,90:699–705現(xiàn)在是45頁\一共有67頁\編輯于星期一與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相比34例手術(shù)患者，手術(shù)結(jié)束前分別給予右美托咪啶或嗎啡結(jié)果：使用右美托咪啶，患者術(shù)后對嗎啡的需求減少66%。ArainSR,eta1.AnesthAnalg,2004,98:153-158現(xiàn)在是46頁\一共有67頁\編輯于星期一降低血漿去甲腎上腺素濃度血漿去甲腎上腺素濃度TalkeP,etal.AnesthAnalg,2000,90:834–839血管手術(shù)患者41例，輸注右美托咪啶或安慰劑。右美托咪啶安慰劑結(jié)果：右美托咪啶降低血漿去甲腎上腺素濃度?，F(xiàn)在是47頁\一共有67頁\編輯于星期一無呼吸抑制作用右美托咪啶無呼吸抑制作用Venn,RM,etal.CritCare,2000,4:302–308右美托咪啶安慰劑33例已拔管術(shù)后ICU患者使用右美托咪啶(n=16)、安慰劑(n=17)現(xiàn)在是48頁\一共有67頁\編輯于星期一腎功能對藥代動力學(xué)影響小嚴(yán)重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)藥物清除半衰期縮短鎮(zhèn)靜深度增加DeWolfAM,etal.AnesthAnalg,2001,93:1205–1209現(xiàn)在是49頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶在ICU中的應(yīng)用(一)鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛(二)治療譫妄現(xiàn)在是50頁\一共有67頁\編輯于星期一(一)鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)無呼吸抑制作用減少阿片類藥物的用量現(xiàn)在是51頁\一共有67頁\編輯于星期一Dexmedetomidine-BasedVersusPropofol-BasedSedationRegimensPropofolpatientsrequired4timesthemeandoseofmorphinewhileintheICUHerrDJ,etal.JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,2003,5:576-584現(xiàn)在是52頁\一共有67頁\編輯于星期一(二)降低譫妄發(fā)生率，新版指南推薦治療譫妄的有效藥物降低譫妄的發(fā)生率用于治療譫妄有其優(yōu)越性現(xiàn)在是53頁\一共有67頁\編輯于星期一譫妄---ICU機(jī)械通氣患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素ElyEW,eta1.JAMA,2004,291:1753-1762.ICU住院期間出現(xiàn)譫妄的患者6個月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，且ICU留置時間延長現(xiàn)在是54頁\一共有67頁\編輯于星期一降低譫妄的發(fā)生率多中心的隨機(jī)對照研究表明：與咪達(dá)唑侖相比,右美托咪啶明顯降低譫妄的發(fā)生率咪達(dá)唑侖組：76.6%右美托咪定組：54%RikerRR,etal.JAMA,2009,301:489-499現(xiàn)在是55頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶與異丙酚、咪達(dá)唑侖比較3種鎮(zhèn)靜方案中，右美托咪啶能顯著降低譫妄的發(fā)生率MaldonadoJR,etal.Psychosomatics,2009,50:206–217現(xiàn)在是56頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶與嗎啡比較306例老年心臟術(shù)后患者，給予右美托咪啶或嗎啡右美托咪啶減少譫妄的病程，降低需要主動脈球囊反搏患者譫妄的發(fā)生率ShehabiY,etal.Anesthesiology,2009,111:1075-1084現(xiàn)在是57頁\一共有67頁\編輯于星期一治療譫妄較氟哌啶醇優(yōu)越右美托咪啶組患者平均拔管時間明顯縮短(19.9VS42.5h,P=0.016)新版指南明確建議：在成人ICU的與酒精或苯二氮卓類藥物戒斷無關(guān)的譫妄患者持續(xù)輸注右美托咪定，而不是苯二氮卓類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)靜，以在此類患者縮短譫妄的持續(xù)時間（+2B）。20例譫妄、躁動機(jī)械通氣的患者，分別給予右美托咪啶或氟哌啶醇現(xiàn)在是58頁\一共有67頁\編輯于星期一ICU中右美托咪啶常用給藥方案以50kg的體重為例：1支艾貝寧（規(guī)格：2ml:200μg）稀釋到48ml0.9%的氯化鈉水溶液或者5%的葡萄糖水溶液至濃度為4μg/ml，12h內(nèi)。或：2支艾貝寧稀釋到46ml0.9%的氯化鈉水溶液或者5%的葡萄糖溶液至濃度為8μg/ml，24h內(nèi)。維持劑量0.2-0.7μg/kg/h(建議從0.4μg/kg/h開始滴定)與其他鎮(zhèn)靜劑或阿片類藥物同時給藥時，可減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的用量?，F(xiàn)在是59頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶副作用與應(yīng)用限制副作用低血壓、心動過緩和竇性停搏暫時性高血壓應(yīng)用限制嚴(yán)重肝功能損傷心臟傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重的心功能不全現(xiàn)在是60頁\一共有67頁\編輯于星期一右美托咪啶心血管不良反應(yīng)12例機(jī)械通氣患者，平均右美托咪啶應(yīng)用時間達(dá)33h右美托咪啶心血管不良反應(yīng)主要發(fā)生在靜脈輸注負(fù)荷劑量時VeenRM,etal.IntensiveCareMed,2003,29:201–207現(xiàn)在是61頁\一共有67頁\編輯于星期一常見不良反應(yīng)處理方式低血壓：收縮壓<80mmHg,舒張