無菌模擬灌裝工藝驗證

無菌模擬灌裝工藝驗證第1頁/共43頁人員培養(yǎng)基灌裝日常監(jiān)控

EM&PM操作規(guī)程HVAC

，水QA/QC無菌保證廠房設施滅菌工藝第2頁/共43頁內(nèi)容1.

培養(yǎng)基灌裝的目的2.

法規(guī)要求3.

不同制劑工藝的培養(yǎng)基灌裝（液體、凍干產(chǎn)品，干粉分裝產(chǎn)品）4.

風險分析5.

實驗設計6.

審計要點第3頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝試驗的定義定義

:培養(yǎng)基灌裝－采用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品，按照正常生產(chǎn)的程序來進行無菌灌裝工藝驗證。第4頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝試驗目的目的：–

評估在既定無菌生產(chǎn)環(huán)境和過程控制條件下生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的能力–

證明指定的無菌工藝設計和變更是否可行–

證明無菌工藝過程中的相關操作是否可行–

評估無菌工藝人員的操作水平（資格確認組成部分）–

QAR

調查的手段–

證明符合

cCMP

的要求–

發(fā)現(xiàn)無菌工藝過程中潛在的微生物污染因素第5頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝試驗應用范圍?

無菌藥品和生物制劑的生產(chǎn)?

用無菌工藝進行醫(yī)療器械，人和動物保健品的生產(chǎn)第6頁/共43頁法規(guī)要求

2010GMP?????????????第四十七條

無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。應當根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調查，可考慮重復試驗；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調查；2.有2支污染，需調查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調查。第四十八條

應當采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。第7頁/共43頁其它法規(guī)要求?

EU–

guidelines

in

Annex

1

to

UK

cGMP’s–

PICS

publication

PE

002-2

“Recommendation

on

the

Validation

of

Aseptic

Processes”(

April

2000

)?

USA–

“Guideline

on

Sterile

Drug

Products

Produced

by

Aseptic

Processing”

FDA

1987–

Reissued

with

updates

in

2004第8頁/共43頁其它組織要求?

PDA

Technical

Report

No

22

“Process

Simulation

Testing

for

Aseptically

Filled

Products”

1996

(2011

revised)?

PDA

Technical

Report

No

36

“Current

Practices

in

the

Validation

of

Aseptic

Processing”2002第9頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝的前提?

潔凈室環(huán)境達到設計要求

–

通風系統(tǒng)（

HVAC

）的確認?

設備驗證狀態(tài)確認–

生產(chǎn)線設備安裝、運行和性能確認–

設備的清洗和消毒

CIP,SIP–

濕熱、干熱滅菌工藝–

除菌過濾的驗證–

容器

/

膠塞密閉性測試（

CCIT

）?

人員培訓–

無菌操作，無菌室行為–

無菌更衣資格確認–

無菌環(huán)境取樣資格確認第10頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝設計?????????????定義被模擬的工藝定義使用的房間，灌裝線和設備使用的容器和密封的類型灌裝線的速度灌裝數(shù)量、批量模擬過程中的干擾和中斷的數(shù)目和類型參與的人員數(shù)目使用的培養(yǎng)基灌裝到容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積培養(yǎng)條件，培養(yǎng)溫度，培養(yǎng)時間進行的環(huán)境監(jiān)測進行的測試及接受標準選擇的最差條件及其原理第11頁/共43頁培養(yǎng)基選擇–

適應廣譜微生物生長–

較好的澄明度，較小的粘度–

可除菌過濾

\

滅菌

(

對于液體產(chǎn)品應采用和產(chǎn)品一致的滅

菌方法

;

粉末產(chǎn)品應采用經(jīng)過驗證的滅菌方法

)–

在某些情況下應該考慮使用厭氧性培養(yǎng)基–

常用培養(yǎng)基：

TSB\FTM–

應進行促生長實驗，

5

天培養(yǎng)（應包括惰性物質使用濃度的確認）＜

100CFUUSP

標準菌株環(huán)境分離菌株第12頁/共43頁惰性介質的選擇

(

粉末分裝

)?

應采用無菌的惰性填充劑灌裝

(PEG

6000,PEG

8000

、甘露醇、乳糖

)?

填充量應該不能抑制微生物生長?

填充在添加液體培養(yǎng)基后，應保證惰性介質全部溶解第13頁/共43頁不同劑型對培養(yǎng)基灌裝的要求

液體和凍干制劑

?

從藥液除菌過濾

/

滅菌開始，到完成無菌灌裝并包括部分

凍干程序

?

培養(yǎng)基灌裝凍干模擬步驟：容器灌裝好培養(yǎng)基，半壓塞狀態(tài)裝載凍干機

凍干機部分抽真空，室溫放置一定的時間用無菌空氣破壞真空（不使用惰性氣體），全壓塞壓塞后軋蓋第14頁/共43頁不同劑型對培養(yǎng)基灌裝的要求無菌粉末分裝?

干粉制劑–

從產(chǎn)品加入灌裝機一直到灌裝結束–

步驟

:?

用無菌的惰性填充劑灌裝替代藥物粉末

(PEG

6000,乳糖

)?

再用無菌液體培養(yǎng)基（

TSB

）灌裝–

也可以先灌

TSB

，再加

PEG

8000

或乳糖第15頁/共43頁設計過程中風險評估?

確定、鑒別和評估無菌工藝過程步驟和干涉操作是否潛在的影響產(chǎn)品的無菌保證水平?

分析工藝流程，確定風險因素，選擇合理的

“

最

差

條件

”

。用最差條件來對整個無菌工藝體系進行挑

戰(zhàn)，從而確定無菌保證的可靠性。這些

“

最差條件

”

包括

:

容器尺寸、結構、生產(chǎn)速度、批量大小以及操作條件等?

風險評估結果應該和組織中股東和管理者進行交流包括質量部門，并應該進行記錄第16頁/共43頁名詞解釋：最差條件?

培養(yǎng)基模擬灌裝的最差條件是在正常生產(chǎn)條件的上限或下限情況下進行，但不是指在超出工藝要求范圍并可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件下進行。第17頁/共43頁最差條件的設計（

1

）儲存時間

Holding

time?

灌裝

/

分裝設備、灌裝

/

分裝部件、儲罐、無菌物料、藥液

/

藥粉在實際灌裝前能夠放置的最長時間–

1.

灌裝

/

分裝設備、灌裝

/

分裝部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌的時間間隔–

Worst

case:

用最長允許儲存時間的灌裝設備、灌裝部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌裝–

2.

產(chǎn)品從無菌過濾到灌裝加塞全部完成所需要的時間–

Worst

case

：無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基到實際生產(chǎn)時產(chǎn)品的最大儲存時間后再灌裝?

產(chǎn)品的儲存時間應在培養(yǎng)基灌裝中驗證第18頁/共43頁最差條件的設計（

2

）無菌灌裝時間

Aseptic

Processing

time?

最傳統(tǒng)的設計：在培養(yǎng)基灌裝中模擬按照正常批量生產(chǎn)所需要的時間，其中包括正常的干擾時間（換班、必要的設備更換）?

其他可行的設計：?

1.

在生產(chǎn)完成后馬上進行培養(yǎng)基灌裝?

2.

為了減少灌裝瓶數(shù)，在前后灌裝培養(yǎng)基，中間

空運行灌裝

/

分裝機以達到實際生產(chǎn)所需要的時間第19頁/共43頁最差條件的設計（

3

）灌裝批量

Number

of

units培養(yǎng)基灌裝批量應足以保證評價無菌工藝過程的有效性?

灌裝數(shù)量沒必要總是和正常生產(chǎn)批量一致–

慣例：小批量

(

＜

5000units)

，至少要和商業(yè)批量一致大批量

(

＞

5000units)

，一般至少

5000

瓶?

應該考慮手工灌裝和全自動隔離無菌工藝區(qū)別手工灌裝應考慮全批量進行模擬灌裝?

其它方面考慮，如跨班次生產(chǎn)等第20頁/共43頁最差條件的設計（

4

）灌裝速度

&

瓶子規(guī)格

Line

speed

&Containerconfiguration?

灌裝速度和瓶子規(guī)格的關系–

最大的瓶子規(guī)格，最慢的速度

(

最大暴露時間

)–

最小的瓶子規(guī)格，最快的速度

(

很難操作

,

更容

易出現(xiàn)生產(chǎn)異常情況

,

增加人為干預的機會

)第21頁/共43頁最差條件的設計（

5

）人員

Personnel?

培養(yǎng)基灌裝時模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù)?

無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌裝?

不是每個人員都要參與最差條件的模擬?

看，不是參與第22頁/共43頁最差條件的設計（

6

）設備安裝

Process

Set-up?

更多的人為干預

,

動作多?

對灌裝區(qū)環(huán)境產(chǎn)生直接影響第23頁/共43頁最差條件的設計（

7

）干擾

interventions?

日常常的干擾

(routine/Inherent/planed)

是指在經(jīng)常在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的操作，如：灌裝線裝配，稱量調節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測等?

非日常的

(non-routine/Corrective/Unplaned)

是指不經(jīng)常，不會在每批生產(chǎn)中都會出現(xiàn)的操作，如：設備故障，灌裝線堵塞，膠塞堵塞、

j

軌道調節(jié)，拆卸

/

替換破損的部件等注：?

操作規(guī)程中應列出哪些干擾是容許的，正常干擾應該每次模擬灌裝都進行，非正常的干擾至少每年模擬灌裝進行一次?

干擾的頻率次數(shù)應該能夠代表正常生產(chǎn)時發(fā)生的次數(shù)?

同過環(huán)境監(jiān)控和模擬灌裝來評價干預過程是不科學的，應該在無菌工藝設計階段就應該考慮避免干擾第24頁/共43頁最差條件的設計總結?

在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中因盡可能和實際分裝工藝過程相一致，包括設備，工藝，人員參與以及工藝要求的關鍵保留時間等。?

在培養(yǎng)基模擬灌裝設計中不僅需要考慮上述最差條件，而且更重要的是設計如何完成它。?

任何的設計都應該有支持性文件說明理由第25頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝過程監(jiān)控?

環(huán)境監(jiān)控空氣浮游菌沉降菌接觸碟

/

棉簽法?

人員監(jiān)控位為點選擇：考慮對產(chǎn)品構成最大風險的位置，如產(chǎn)品暴露位置、直接接觸表面?

物料微生物負荷監(jiān)控第26頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝過程記錄?

環(huán)境監(jiān)測，人員監(jiān)測的數(shù)據(jù)?

參與培養(yǎng)基灌裝的人員?

培養(yǎng)基灌裝過程事件記錄，包括：人員干擾操作，中斷，異常情況，空機運轉等。發(fā)生開始時間和結束時間?

培養(yǎng)基促生長實驗結果?

陽性瓶細菌鑒定的結果?

調查報告?

過程錄像第27頁/共43頁培養(yǎng)–

培養(yǎng)條件：

20-25

℃

條件下培養(yǎng)

7

天（培養(yǎng)真菌）

and

30-35

℃培養(yǎng)

7

天（培養(yǎng)細菌）–

培養(yǎng)前：確保瓶內(nèi)壁和瓶塞充分接觸培養(yǎng)基–

培養(yǎng)前：應檢查瓶密封完整性、缺損狀態(tài)，非正常狀態(tài)的瓶應剔出不進行培養(yǎng)，正常狀態(tài)的瓶都應該進行培養(yǎng)，任何不作培養(yǎng)的瓶都應該說明原因并記錄–

培養(yǎng)結束后，取培養(yǎng)基灌裝過程中開始、中間、結束的樣品進行促生長實驗–

目檢應該由有資質的人員進行第28頁/共43頁計數(shù)培養(yǎng)基灌裝過程要進行物料平衡–

總共灌裝的數(shù)量–

在培養(yǎng)前總共剔出的數(shù)量–

總共進行培養(yǎng)的數(shù)量–

在培養(yǎng)結束總共進行檢查的數(shù)量第29頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝結束后的清場和清洗應當采取妥善措施保證培養(yǎng)基灌裝驗證不會對后續(xù)的生產(chǎn)帶入污染的風險。?

培養(yǎng)基的處理?

房間和設備應在

4

小時內(nèi)進行清掃第30頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝試驗的頻次

-

初始驗證對象：新的無菌生產(chǎn)工藝?

至少連續(xù)

3

次合格的培養(yǎng)基灌裝?

3

天或

3

個獨立的班?

有足夠的時間模擬實際生產(chǎn)時的操作?

液體從產(chǎn)品認為無菌開始，固體從產(chǎn)品加入料斗開始第31頁/共43頁

培養(yǎng)基灌裝試驗的持續(xù)過程評估對每條無菌灌裝線現(xiàn)行再驗證

–

每班次，每年進行兩次再驗證，間隔

5-7

個月

–

每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小尺寸的容器?

以下變更情況需要進行再驗證生產(chǎn)線發(fā)生重大改變；直接接觸產(chǎn)品的設備、容器改變；空調系統(tǒng)的重大改變（影響空氣質量和氣流方向）參與生產(chǎn)的主要生產(chǎn)人員改變；首次增加生產(chǎn)班次；無菌實驗失敗，調查結論需要進行培養(yǎng)基灌裝試驗環(huán)境監(jiān)測結果明顯異常，調查結論需要進行培養(yǎng)基灌裝試驗?

任何情況下對培養(yǎng)基灌裝進行的再驗證都要經(jīng)過評估，由工廠質量和

生產(chǎn)部負責人來決定培養(yǎng)基灌裝的次數(shù)。第32頁/共43頁分裝數(shù)量50005000到10000大于10000行動污染的個數(shù)污染的個數(shù)污染的個數(shù)調查1調查&考慮重新驗證1根據(jù)調查結果，并進行再驗證122培養(yǎng)基灌裝的接受標準培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：第33頁/共43頁陽性結果調查

當培養(yǎng)基灌裝出現(xiàn)陽性結果時，不管是符合驗證可接受標準，都必須啟動工廠偏差程序進行調查。判斷：?

無菌工藝過程的可靠性?

對已經(jīng)上市產(chǎn)品可能存在的風險（追溯上一次成功模擬分裝后的產(chǎn)品開始）?

陽性結果產(chǎn)生的原因?

采取必要的補救措施?

是否需要從新進行培養(yǎng)基灌裝實驗第34頁/共43頁污

染

瓶

的

調

查

-

魚

骨

圖陽性結果

&驗證失敗方法物料人員設備-

更衣操作是否科學

-

干擾操作是否科學

-

無菌技術是否科學

-

物料滅菌方法是否驗證-

無菌室無菌狀態(tài)維護方法-

目檢人員資格

-

壓縮空氣過濾完整性

-

液體過濾器完整性-

滅菌設備故障-

溶液罐密封性-

培養(yǎng)基滅菌

/

除菌失敗

-

惰性物質無菌性

-

膠塞無菌性-

容器密封性

-

高效過濾器泄露

-

層流風速達不到要求測量

-

更衣操作是否規(guī)范

-

無菌操作技術是否規(guī)范

-

鑒定陽性結果-

干擾操作是否規(guī)范環(huán)境-

生產(chǎn)環(huán)境不符合要求

-

非活性粒子

-

活性粒子

-

壓差第35頁/共43頁???????????

污染瓶的調查環(huán)境和人員監(jiān)測數(shù)據(jù)滅菌記錄和設備校驗記錄無菌區(qū)及設施的清潔和消毒記錄無菌區(qū)生產(chǎn)操作人員

/

輔助人員培訓記錄高效過濾器完整性測試記錄壓差記錄無菌過濾器的完整性測試記錄鑒定污染菌培養(yǎng)前丟棄的培養(yǎng)基瓶的缺陷類型在陽性瓶灌裝時所模擬的干擾過程在培養(yǎng)基灌裝時發(fā)生的任何偏差和非正常事件第36頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝無效?

無效

=

和無菌工藝無關但影響模擬灌裝有效性的事件發(fā)生?

原因

:–

培養(yǎng)基促生長實驗失敗實驗的原因

or

培養(yǎng)基的原因–

培養(yǎng)條件不正確培養(yǎng)基瓶沒有放在

20

－

25

℃下培養(yǎng)

7

天，然后在

30

－

35

℃下再培養(yǎng)

7

天–

灌裝量沒有達到要求–

非正常操作引起的，如停電，公用設施異常等，最好開始階段就應該終止試驗注意：不能直接將培養(yǎng)基灌裝失敗作為無效，必須給與充分的理由進行說明第37頁/共43頁培養(yǎng)基灌裝后的生產(chǎn)?

培養(yǎng)基灌裝后可以進行生產(chǎn)，但要培養(yǎng)基灌裝合格后產(chǎn)品才能放行（產(chǎn)品有報廢的風險）。?

無效的培養(yǎng)基灌裝后可以進行生產(chǎn)，但生產(chǎn)的批次要在成功培養(yǎng)基灌裝后方可放行?

培養(yǎng)基灌裝失敗

生產(chǎn)線不能用來生產(chǎn)，根據(jù)調查結果決定培養(yǎng)基灌裝的次數(shù)和數(shù)量，培養(yǎng)基灌裝合格后，才能生產(chǎn)。第38頁/共43頁?????

GMP

檢查要點驗證方案

/

批記錄是否包括所有的

重要步驟

，比如計劃安排的打斷操作，模擬分裝的介質種類，體積，分裝的數(shù)量，倒班設計，參與人員的列表等？分裝線的最初驗證或生產(chǎn)線

/

生產(chǎn)工藝的重大變更后，是否至少進行了

連續(xù)三次

成功的模擬分裝？每一條生產(chǎn)線

/

生產(chǎn)工藝

每半年

是否進行了一次成功的模擬分裝？培養(yǎng)基灌裝驗證中是否模擬了無菌生產(chǎn)操作中的常規(guī)和非常規(guī)打斷操作以及最差情況下的行動和條件

(

如

:

西林瓶的大小和開口，生產(chǎn)線的速度，班次的轉換，生產(chǎn)線操作人員的最大人數(shù)

,

最大的分裝時間

)?

打斷操作在批文件中是否被記錄

(

參考美國

FDA

的無菌生產(chǎn)指南中生產(chǎn)特殊關鍵參數(shù)的部分

)

？授權可以進入無菌分裝室的操作人員，包括技術人員和設備維修人員，是否有文件記錄顯示他們每年至少參加了一次模擬分裝？這些人員的操作崗位是否與日常生產(chǎn)中職責保持一致？第39頁/共43頁?????????

GMP

檢查要點（

cont

）分裝的數(shù)量是否至少在

5000

到

10000

之間？如果分裝的數(shù)量少于

5000

或手工灌裝

/