藥用科研試劑行業(yè)產(chǎn)銷需求與投資預(yù)測

藥用科研試劑行業(yè)產(chǎn)銷需求與投資預(yù)測

生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈生物醫(yī)藥上游包括原料藥的生產(chǎn)、生物醫(yī)藥的研發(fā)，其中研發(fā)是很重要的一個環(huán)節(jié)，生物醫(yī)藥的誕生離不開研發(fā)、實(shí)驗(yàn)。另外，上游還應(yīng)該包括人才培養(yǎng)、技術(shù)交流等。中游主要是生物醫(yī)藥的生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)，另外，還包括生物醫(yī)藥設(shè)備生產(chǎn)和銷售。生物醫(yī)藥下游是其產(chǎn)業(yè)鏈的末端，是生物醫(yī)藥流通的終點(diǎn)，現(xiàn)階段生物醫(yī)藥的終端渠道主要包括醫(yī)院、診所、藥店等，電子商務(wù)渠道則是未來的一個發(fā)展趨勢。生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系發(fā)展歷程1958至1959年，Reinert和Steward分別由胡蘿卜細(xì)胞誘導(dǎo)形成了胚狀體，并獲得了再生植株，證明了植物細(xì)胞的全能性，植物細(xì)胞工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)了突破。1960年，英國科學(xué)家Cocking建立了植物原生質(zhì)體培養(yǎng)和體細(xì)胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功；1983年，Zambryski等用農(nóng)桿菌介導(dǎo)法獲得了世界上首例轉(zhuǎn)基因植物；1987年，Sanford等發(fā)明了基因槍法。20世紀(jì)90年代，植物遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)陸續(xù)取得重大突破，農(nóng)桿菌介導(dǎo)法先后在玉米、水稻、大麥、小麥上實(shí)現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化。以植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用重組蛋白在國際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），相對于目前現(xiàn)有的微生物表達(dá)體系和動物表達(dá)體系，植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好和規(guī)?；菀椎膬?yōu)勢，但早期以煙草葉片為主的葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī)?；щy等技術(shù)門檻，阻礙了植物表達(dá)體系的進(jìn)一步發(fā)展。（一）生物技術(shù)制藥技術(shù)萌芽期與期望膨脹期，1989-2005年1989年，Hiatt等人首次報(bào)道了利用煙草生產(chǎn)重組抗體，植物分子醫(yī)藥的概念隨之誕生。此后的一段時間，該領(lǐng)域迅猛發(fā)展，針對不同的植物，包括陸生植物（煙草、水稻、小麥等）、水生植物、苔蘚等的概念驗(yàn)證研究層出不窮。繁多的植物表達(dá)系統(tǒng)意味著不同的蛋白產(chǎn)品可以選擇最適宜的表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)，植物表達(dá)體系相比于動物表達(dá)體系而言具有諸多優(yōu)勢：如成本更低、產(chǎn)量更大；植物瞬時表達(dá)系統(tǒng)相比于基于發(fā)酵的大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和酵母表達(dá)系統(tǒng)等而言，產(chǎn)能放大的周期更短。此外，基于尚無任何證據(jù)表明植物病毒可與人或動物共患病，植物作為蛋白藥物的表達(dá)系統(tǒng)也具有更好的安全性。植物表達(dá)體系根據(jù)其目的蛋白的用途不同，可分為重組藥用蛋白和重組非藥用蛋白。重組藥用蛋白的研究旨在利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用蛋白，如抗體、疫苗、血液制品、酶等，而非藥用蛋白研究旨在生產(chǎn)工業(yè)用酶和實(shí)驗(yàn)試劑等。非藥用蛋白分支方面，美國ProdiGene在20世紀(jì)90年代后期因其開發(fā)和商業(yè)化水解酶方面的開創(chuàng)性工作，使得利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)工業(yè)蛋白相比藥用蛋白率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。與此同時，加拿大SemBioSysGenetics、美國VentriaBioscience、冰島ORFGenetics利用紅花、水稻、大麥生產(chǎn)的化妝品原料和科研試劑也成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。另一方面，藥用分支領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，據(jù)Twyman等人報(bào)道，2005年，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域至少有50家企業(yè)正在推動其相關(guān)技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程，其中大多數(shù)都專注于醫(yī)藥領(lǐng)域。（二）生物技術(shù)制藥泡沫破裂谷底期，約2005-2010年相較于利用動物或微生物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)藥用重組蛋白，植物表達(dá)體系具有生產(chǎn)成本低、可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白、便于貯藏和運(yùn)輸以及安全性較高等優(yōu)勢，這使得企業(yè)對植物分子醫(yī)藥產(chǎn)生了較高的預(yù)期。然而，發(fā)展產(chǎn)業(yè)化遇到了諸多技術(shù)瓶頸，例如：以葉片為生物反應(yīng)器的生物總量表達(dá)系統(tǒng)中存在規(guī)?；a(chǎn)、與下游技術(shù)GMP符合性等問題，這些技術(shù)瓶頸影響了植物分子醫(yī)藥的規(guī)?；a(chǎn)，進(jìn)一步影響了植物分子醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化。以植物細(xì)胞作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥用重組蛋白的核心優(yōu)勢在于成本低廉，但這僅指種植植物的生產(chǎn)成本。然而通常種植成本僅構(gòu)成其總成本的有限部分，植物分子醫(yī)藥的主要成本體現(xiàn)在純化工藝上。以葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)為例，由于表達(dá)量低、葉片宿主細(xì)胞蛋白近萬種等問題，導(dǎo)致純化工藝非常復(fù)雜，故而相比于基因工程植物低成本的上游環(huán)節(jié)，下游環(huán)節(jié)中建立GMP/cGMP、提取純化表達(dá)產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量控制等成本很大。植物分子醫(yī)藥下游環(huán)節(jié)所需要的高成本，對植物分子醫(yī)藥的商業(yè)化發(fā)展造成了一定困難。由于藥物開發(fā)周期長，投資大，風(fēng)險高等特點(diǎn)，植物生物反應(yīng)器技術(shù)在產(chǎn)量、純化工藝和規(guī)?；确矫嫔刑幱谠缙陔A段，與產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的技術(shù)亟待突破；此外，由于從事植物分子醫(yī)藥的企業(yè)以科學(xué)家為主，對醫(yī)藥研發(fā)周期和資金需求估計(jì)不足，疊加公眾的科學(xué)認(rèn)知和市場接受度等社會因素以及植物分子醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化政策發(fā)展滯后和資本市場當(dāng)時尚未成熟等原因，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)容易出現(xiàn)資金鏈問題，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥的發(fā)展受挫。由于工業(yè)界已習(xí)慣于使用大腸桿菌、酵母及哺乳動物細(xì)胞表達(dá)體系，即使植物表達(dá)體系在安全、成本、規(guī)?；铜h(huán)保等方面具有優(yōu)勢，仍然難以撼動已有幾十年應(yīng)用歷史并廣泛使用的微生物及哺乳動物細(xì)胞表達(dá)體系。工業(yè)界不愿意嘗試這一新興的、尚無完善監(jiān)管審評制度和質(zhì)量體系的技術(shù)。綜上，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域在經(jīng)歷了技術(shù)萌芽期和期望膨脹期后，隨著研究和商業(yè)化的失敗，處于泡沫破裂谷底期。（三）生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系的商業(yè)化高等植物屬于真核生物，其表達(dá)系統(tǒng)具有翻譯后的加工修飾體系，表達(dá)的外源蛋白更接近于天然蛋白，表達(dá)產(chǎn)物具有與高等動物細(xì)胞相近的生物活性。同時植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好的優(yōu)勢。植物生物反應(yīng)器已經(jīng)在藥用輔料、體外診斷試劑、培養(yǎng)基、高級食品添加劑、科研試劑等多個領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用，植物生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)制備的重組蛋白藥物也于近年來陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，絕大多數(shù)采用以煙草葉片為主的生物總量表達(dá)體系來生產(chǎn)重組蛋白，由于其存在表達(dá)量低（mg級/kg）、純化工藝復(fù)雜（葉片蛋白種類上萬種）、規(guī)模化困難（瞬時表達(dá)和新鮮葉片需要立即加工）等問題，阻礙了植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。全球采用水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)商業(yè)化的企業(yè)主要有美國的VentriaBioscience。VentriaBioscience主要進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)重組蛋白用于細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充劑和無血清細(xì)胞培養(yǎng)基，其藥用輔料產(chǎn)品已獲美國FDA登記；VentriaBioscience研發(fā)的重組乳鐵蛋白用于口服補(bǔ)液鹽（OralRehydrationSalt，ORS）的添加劑處于III期臨床試驗(yàn)階段。（四）人血清白蛋白藥品行業(yè)發(fā)展概況人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）是血液或血漿中主要蛋白成分，由肝臟細(xì)胞生產(chǎn)，占血漿總蛋白的60%，對維持血漿滲透壓、保持血管內(nèi)外液體平衡具有重要的作用；正常人體內(nèi)的血清白蛋白濃度維持在一定范圍內(nèi)，低于正常水平會導(dǎo)致低白蛋白血癥，是許多常見臨床疾病的并發(fā)癥。人血清白蛋白有多重生理功能，包括：①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；②運(yùn)輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；③維持毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。人血清白蛋白的主要用途包括：①藥品用途，主要用來改善低白蛋白血癥，應(yīng)用人血清白蛋白的部分主要場景包括：肝硬化腹水、嚴(yán)重膿毒癥、惡性腹水、透析內(nèi)低血壓。②藥用輔料用途，人血清白蛋白在疫苗和細(xì)胞治療藥品中作為藥物穩(wěn)定劑或保護(hù)劑以穩(wěn)定或保護(hù)其有效成分，防止其降解或失去活性；人血清白蛋白作為藥物載體，與藥物偶聯(lián)后可控制藥物釋放速度，延長藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長效化；還可以用作其他藥用輔料，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）以人血清白蛋白為輔料制備。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，人血清白蛋白作為藥用輔料需要獲得CDE關(guān)聯(lián)審評通過。③科研用途，主要包括細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿基質(zhì)對照封閉劑和酶保護(hù)劑等。（五）人血清白蛋白藥物的制備目前，絕大多數(shù)國內(nèi)外企業(yè)從血漿中分離純化人血清白蛋白采用低溫乙醇法。低溫乙醇法是以混合血漿為原料，通過逐級降低酸度（從pH7．0降到pH4．0）、提高乙醇濃度（從0%升到40%）、降低溫度（從2°C降到-2°C）的方式，使得各種蛋白在不同分離條件下分步從溶液中析出，并通過離心或者過濾的方法獲得各目標(biāo)組分。以此方法從血漿中得到人血清白蛋白原液后，經(jīng)超濾、配制、巴氏滅活、除菌過濾分裝等處理，可得到人血清白蛋白成品。由于市場需求量大，單靠人血漿提取人血清白蛋白難以滿足市場的需求。近年來，國內(nèi)外學(xué)者正積極開發(fā)研究采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取pHSA的技術(shù)。盡管生化提取法來源廣泛，但其普遍存在產(chǎn)量低、純化難、成本高、可能存在傳播血源性疾病的潛在風(fēng)險等問題。相較而言，通過基因工程法獲得的重組人血清白蛋白純度高、免疫原性低、過敏反應(yīng)少且能進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。因此，蛋白藥物的生產(chǎn)方式呈現(xiàn)出以生物技術(shù)制備取代生化提取的趨勢。自1981年以來，國際上試圖采用基因工程技術(shù)來生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，但在技術(shù)上一直沒有獲得突破。主要原因是：①人血清白蛋白在臨床上使用劑量高、用量大（10g至20g級別），對重組人血清白蛋白的安全性和成本要求極高，重組人血清白蛋白技術(shù)不僅要求純度高（>99．9999%），且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好；②由于市場需求量巨大，對規(guī)?；a(chǎn)和環(huán)保要求也非常高。在形成上百噸人血清白蛋白產(chǎn)能規(guī)模的同時，在經(jīng)濟(jì)上也要求重組人血清白蛋白生產(chǎn)成本低，且對環(huán)境影響小。（六）中國人血清白蛋白的市場需求人血清白蛋白藥品的臨床需求量十分可觀，2016年至2021年，我國人血清白蛋白藥品的批簽發(fā)量逐年上升，但受限于原料來源、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機(jī)制等問題，相比于臨床上的用藥需求而言，我國人血清白蛋白市場仍存在較大缺口。2020年，中國人血清白蛋白治療藥物市場規(guī)模達(dá)到258億元人民幣，2025年預(yù)計(jì)達(dá)到425億元人民幣，復(fù)合年均增長率10．5%，2030年市場規(guī)模預(yù)計(jì)570億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長率6．0%。截至2022年11月30日，我國乃至全球市場尚未有重組人血清白蛋白藥品在售，市場上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。目前，在國內(nèi)有三款重組人血清白蛋白藥品處于臨床試驗(yàn)階段。重組人血清白蛋白藥品憑借其產(chǎn)量大、療效好、安全性佳、成本低的優(yōu)勢，我國人血清白蛋白治療藥物市場的臨床需求缺口將得到填補(bǔ)，進(jìn)口依賴的現(xiàn)象也將得到改善，故人血清白蛋白治療藥物市場的規(guī)模將相應(yīng)快速增長。非藥用白蛋白產(chǎn)品包括藥用輔料、培養(yǎng)基級別等的人血清白蛋白產(chǎn)品。其中，人血清白蛋白作為藥用輔料是理想的藥物載體、保護(hù)劑，且可以作為藥物長效化的有效手段，預(yù)計(jì)將隨著蛋白藥物、疫苗、細(xì)胞和基因治療以及長效化藥物產(chǎn)品等市場的快速發(fā)展而需求量上升，由此驅(qū)動，藥用輔料的人血清白蛋白市場將穩(wěn)步增長。在培養(yǎng)基應(yīng)用方面，人血清白蛋白是許多無血清細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的重要成分之一，由于其不含有動物源成分，可減少動物源病毒傳播和污染的潛在風(fēng)險，加之良好的產(chǎn)品均一性、批間一致性和規(guī)模效應(yīng)帶來的成本優(yōu)勢，預(yù)計(jì)培養(yǎng)基級別的人血清白蛋白需求量將穩(wěn)步提升。2020年，中國非藥用人血清白蛋白市場規(guī)模達(dá)25億元人民幣，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到56億元人民幣，復(fù)合年均增長率為17．8%，2030年市場規(guī)模預(yù)計(jì)90億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長率為10．0%。（七）中國人血清白蛋白的供給及市場競爭2016年至2021年，我國人血清白蛋白批簽發(fā)量穩(wěn)步增長，從2016年的400．0噸增長至2021年的645．2噸。按產(chǎn)地拆分，進(jìn)口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，呈現(xiàn)出嚴(yán)重依賴進(jìn)口的情況。2020年受新冠疫情的影響，我國國產(chǎn)人血清白蛋白的批簽發(fā)量與2019年基本持平，國產(chǎn)占比略有下降。2021年我國國產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量較2019年及2020年得到大幅提升，國產(chǎn)占比也有所增加。中國人血清白蛋白藥品市場中，排名前四的均為境外企業(yè)。2021年，這四家境外企業(yè)生產(chǎn)的人血清白蛋白批簽發(fā)量占整體市場的60．8%，進(jìn)口依賴較為嚴(yán)重。國產(chǎn)企業(yè)中，天壇生物為最大的人血清白蛋白藥品生產(chǎn)企業(yè)，但僅占據(jù)了7．3%的市場份額。國內(nèi)人血清白蛋白藥品平均中標(biāo)價多年來一直維持在380元（50ml:10g規(guī)格）左右，主要原因：①中國人血清白蛋白市場長期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，2001年后國家無新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)，且新建單采血漿站門檻較高，血漿供給端的短缺導(dǎo)致人血清白蛋白藥品存在較大的市場缺口。②國產(chǎn)血液制品主要采用院外銷售模式，院外市場銷售占比在一半左右，價格受帶量采購政策的影響較小。2022年1月19日，廣東11省聯(lián)盟公布了276個帶量采購品種。日本田邊三菱制藥株式會社通過畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物，但是由于該藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，全球市場上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。國內(nèi)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白作為藥用輔料進(jìn)入臨床階段的為華北制藥通過酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血白蛋白。華北制藥于2011年啟動重組人血白蛋白在中國健康受試者中的耐受性和安全性研究的臨床試驗(yàn)。臨床總結(jié)顯示其生產(chǎn)的重組人血白蛋白對中國健康受試者安全性和耐受性達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。進(jìn)一步其重組人血白蛋白產(chǎn)品作為藥用輔料與遼寧成大生物股份的狂犬疫苗組合開展了III期臨床試驗(yàn)，根據(jù)CDE公開信息，試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中。除了作為藥品或者藥用輔料，用于科研試劑及其他方面的植物源重組人血清白蛋白商業(yè)化市場中，全球較為成熟且有一定市場認(rèn)可度的主要生產(chǎn)方包括禾元生物、VentriaBioscience、賽多利斯集團(tuán)（Albumedix）等企業(yè)。生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展趨勢隨著人口老齡化的不斷加劇，中國居民經(jīng)濟(jì)水平的提高，疾病宣傳科普力度的加大、人民健康意識的提高、基層診療規(guī)范度的提升以及伴隨診斷等疾病檢測技術(shù)的不斷普及，我國生物技術(shù)藥物市場需求快速增長。中國生物技術(shù)藥物市場從2015年的1，453億人民幣增長到2020年的3，457億人民幣。受到病人群體擴(kuò)大、支付能力提升等因素的驅(qū)動，未來生物技術(shù)藥物市場增速將高于同期化學(xué)藥市場。生命科學(xué)和生物技術(shù)經(jīng)過幾十年的迅猛發(fā)展，特別是隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞技術(shù)水平的不斷提高，重組蛋白藥物的研發(fā)速度、產(chǎn)量和質(zhì)量等快速提高，生產(chǎn)周期大幅縮短。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，特別是CRISPR/Cas9等新型技術(shù)的應(yīng)用，載體工程取得新的突破，未來越來越多特定改造的細(xì)胞系和植物株系將被用于重組蛋白藥物的生產(chǎn)。重組蛋白藥物的重要性顯現(xiàn)也同時推動著蛋白純化工藝的提升，從單柱色譜純化，到混合模式色譜純化，再到多維色譜純化系統(tǒng)（MDGC）和多柱逆流溶劑梯度純化（MCSGP）技術(shù)，大大提高了重組蛋白藥物的純度和回收率，進(jìn)一步縮短了純化時間。一系列基礎(chǔ)技術(shù)創(chuàng)新推動了重組蛋白藥物產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)進(jìn)程，進(jìn)一步提高重組蛋白藥物的應(yīng)用空間和市場滲透率。部分重組蛋白藥物半衰期短，臨床給藥頻率高，且大多為注射給藥，嚴(yán)重影響患者使用依從性。故而，對蛋白質(zhì)藥物進(jìn)行改造或修飾，延長重組蛋白藥物的半衰期，實(shí)現(xiàn)長效以減少給藥頻率，解決大分子蛋白質(zhì)藥物血液中半衰期短、給藥途徑單一、免疫原性和毒副反應(yīng)等問題，增強(qiáng)藥物活性、提高藥效等，是近年來生物技術(shù)藥物發(fā)展的重要趨勢之一，推動創(chuàng)新長效重組蛋白藥物開發(fā)及專利布局是未來該領(lǐng)域的發(fā)展方向。重組蛋白藥物實(shí)現(xiàn)長效化通常通過4種方式：化學(xué)修飾、構(gòu)建突變體、蛋白融合、脂肪酸修飾達(dá)成，其中蛋白融合技術(shù)設(shè)計(jì)簡單、靈活，主要采取Fc融合蛋白或人血清白蛋白融合蛋白的方式進(jìn)行。盡管當(dāng)前大型藥企在全球醫(yī)藥市場中仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，但未來他們將面臨來自中小型創(chuàng)新藥企的巨大挑戰(zhàn)。創(chuàng)新型的中小型藥企通常在某一個細(xì)分治療領(lǐng)域擁有強(qiáng)大的研發(fā)能力及更靈活的研發(fā)模式，他們從藥企內(nèi)部研發(fā)為主拓展至外部研發(fā)、合作研發(fā)、專利授權(quán)及研發(fā)外包等多種組合形式，多元化的研發(fā)模式實(shí)現(xiàn)了研發(fā)資源的共享，提高了研發(fā)效率，潛在提高專注在該細(xì)分領(lǐng)域研發(fā)出重磅藥品的機(jī)率。生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展概況1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)揭開了生命科學(xué)劃時代的一頁，此后的20年中科學(xué)家們又研究出了一系列與DNA有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，為分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的建立和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，尤其包括限制性內(nèi)切酶等工具酶的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，推動了重組DNA技術(shù)的快速發(fā)展。1974年，美國的Boyer和Cohen首次在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移，為基因工程開啟了通向現(xiàn)實(shí)的大門。1978年，基因泰克的科學(xué)家宣布在大腸桿菌中成功表達(dá)人胰島素，1982年，禮來獲得基因泰克授權(quán)的重組人胰島素獲FDA批準(zhǔn)，成為首個基因工程藥物，開啟了生物技術(shù)制藥的序幕，從此使用超過60年的動物提取胰島素逐步退出市場。極大彌補(bǔ)了當(dāng)時已有治療方式在安全性和產(chǎn)量上的不足。20世紀(jì)90年代后隨著基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和發(fā)酵工程技術(shù)的快速發(fā)展，生物技術(shù)制藥大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，并進(jìn)入了高速發(fā)展期。與合成藥物不同，生物技術(shù)藥物的活性藥物成分主要是重組蛋白和核酸。目前，絕大多數(shù)商業(yè)化的生物技術(shù)藥物以重組蛋白為其活性藥物成分。重組蛋白藥物是指采用DNA重組技術(shù)，對編碼目的蛋白的基因通過載體（質(zhì)粒等）導(dǎo)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞中，從而在宿主細(xì)胞中表達(dá)目的蛋白，之后經(jīng)提取、純化等技術(shù)制備具有生物活性的蛋白制劑，可用于疾病的治療、預(yù)防和診斷。1982年FDA批準(zhǔn)禮來的重組胰島素產(chǎn)品（Hnmulin，中文名優(yōu)泌林）是全球第一個重組蛋白藥物；1992年中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所與上海生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)的注射用重組人干擾素α-1b獲得國家一類新藥證書，是我國第一個獲得國家批準(zhǔn)的重組蛋白藥物。隨著DNA重組技術(shù)在制藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，生物制品由早期的從動物組織或血漿中提取制備逐步被重組DNA技術(shù)生產(chǎn)所替代。從血液中制備的干擾素、凝血因子等均逐步被基因工程產(chǎn)品所取代，目前僅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙種球蛋白等因技術(shù)難度較高還暫未被基因工程產(chǎn)品所取代，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，基因工程生產(chǎn)的重組產(chǎn)品取代從組織或血漿制備的生物制品是必然趨勢。重組蛋白藥物制備的表達(dá)體系是利用細(xì)胞作為蛋白生產(chǎn)車間來生產(chǎn)目的蛋白，各類表達(dá)體系和系統(tǒng)可統(tǒng)稱為生物反應(yīng)器。重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）按照宿主細(xì)胞不同可以分為原核表達(dá)體系與真核表達(dá)體系，原核表達(dá)體系主要以大腸桿菌為主；真核表達(dá)體系采用真核細(xì)胞表達(dá)，主要包括酵母細(xì)胞、桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞、哺乳動物細(xì)胞等；同時，重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）又可細(xì)分為微生物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）、動物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）和植物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)是應(yīng)用廣泛，較為成熟，亦是相對最簡單的蛋白表達(dá)系統(tǒng)。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)中使用最多、最常見的是大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，主要適合表達(dá)非糖基化蛋白和（或）高級結(jié)構(gòu)比較簡單的蛋白質(zhì)。大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)除了可以用于生產(chǎn)重組蛋白以外，還可以生產(chǎn)一些其他類型的化合物用作藥物。用于重組蛋白表達(dá)的酵母表達(dá)系統(tǒng)包括巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母、釀酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克魯維酵母和博伊丁假絲酵母等。目前，藥物開發(fā)中使用較多的有巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母和釀酒酵母等。動物表達(dá)體系通常分為哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)和動物表達(dá)系統(tǒng)。哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是目前重組蛋白藥物研發(fā)和生產(chǎn)中使用最多的表達(dá)系統(tǒng)。目前可用的哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)包括中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）、嚙齒類動物細(xì)胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人細(xì)胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）是重組蛋白藥物生產(chǎn)的主要選擇。昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)介于細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)和哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)之間。動物表達(dá)系統(tǒng)是將外源目的基因以一定方式導(dǎo)入動物基因組，構(gòu)建基因工程動物，通過基因工程動物的某種組織或體液表達(dá)目的蛋白。目前應(yīng)用最普遍的是哺乳動物的乳腺生物反應(yīng)器，常用于制備乳腺生物反應(yīng)器的動物主要有小鼠、兔、豬、綿羊、山羊和牛等。葉片表達(dá)系統(tǒng)包括兩種體系，即生物總量表達(dá)系統(tǒng)（Biomass）和葉綠體表達(dá)系統(tǒng)。生物總量表達(dá)系統(tǒng)常用煙草、生菜等植物葉片來進(jìn)行表達(dá)，通過農(nóng)桿菌介導(dǎo)將目的基因?qū)肴~片，瞬時表達(dá)獲得大量重組蛋白。美國的IconGenetics2014年利用煙草葉片生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)性新藥曾治愈了在利比亞感染埃博拉病毒的兩位患者。葉綠體表達(dá)系統(tǒng)是通過葉綠體基因組來合成重組蛋白，葉綠體是植物細(xì)胞中具有自主遺傳信息的重要細(xì)胞器，葉綠體表達(dá)系統(tǒng)需要利用葉綠體轉(zhuǎn)化技術(shù)將目的基因?qū)爰?xì)胞葉綠體中，并經(jīng)過多代純化和富集，獲得穩(wěn)定工程葉綠體用于表達(dá)。植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是指將外源基因?qū)胫参锛?xì)胞中，經(jīng)誘導(dǎo)愈傷組織后，進(jìn)行植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)植物來源生物醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)的系統(tǒng)。ELELYSO?注射液作為酶替代療法用于I型戈謝病的治療。ELELYSO?是全球首個植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)制備的人用藥物，其表達(dá)載體為經(jīng)基因修飾的胡蘿卜植物根系懸浮細(xì)胞。植物種子生物反應(yīng)器是利用禾本科植物的胚乳細(xì)胞作為生物反應(yīng)器，采用組織特異性啟動子使得目的基因在胚乳細(xì)胞中特異性轉(zhuǎn)錄、翻譯并大量積累儲存。植物種子生物反應(yīng)器構(gòu)建的一般詳細(xì)技術(shù)路徑為：將介導(dǎo)目的基因表達(dá)的胚乳特異性表達(dá)盒構(gòu)建到農(nóng)桿菌Ti質(zhì)粒中，將重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染農(nóng)桿菌，通過農(nóng)桿菌感染植物愈傷組織，并在含有選擇壓力的培養(yǎng)基上進(jìn)行篩選，利用植物細(xì)胞全能型的特性，經(jīng)過誘導(dǎo)、分化和再生獲得完整植株，在植物開花成熟后，篩選胚乳細(xì)胞高表達(dá)目的蛋白的單株，經(jīng)過2-3代選育，獲得穩(wěn)定遺傳的純合株系和品系。常用于種子表達(dá)系統(tǒng)的植物有水稻、大麥、玉米等。綜上，每個系統(tǒng)用于重組蛋白藥物制備都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。因此，需要根據(jù)目標(biāo)重組蛋白藥物的特點(diǎn)選擇合適的表達(dá)系統(tǒng)。生物醫(yī)藥在國外的發(fā)展美國是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個國家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術(shù)公司（占全世界生物技術(shù)公司的三分之二），生物技術(shù)市場資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場的生物工程藥物40多個，已成功地創(chuàng)造出35個重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段；1995年生物藥品市場銷售額約為48億美元，1997年超過60億美元，年增長率達(dá)20%以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快，英、法、德、俄羅斯等國在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績斐然，在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過美國。如德國赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營重點(diǎn)改為生命科學(xué)，俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個科研機(jī)構(gòu)近年來在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹，目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設(shè)用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中，韓國、中國臺灣在該方面也雄心勃勃。國際制藥集團(tuán)與相關(guān)大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了密切的研究開發(fā)模式，有利于新的生物技術(shù)和生物藥品的研制開發(fā)和進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，有利于科學(xué)技術(shù)迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。新的技術(shù)工具箱（toolbox）涌出如基因內(nèi)學(xué)（genomics）、生物信息學(xué)（bioinformatics）、基因圖象（transcriptimaging）、信息傳遞（signaltransduction）、重組化學(xué)（combinatorialchemistly）等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍進(jìn)；國際風(fēng)險資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資；生物技術(shù)工業(yè)對醫(yī)藥業(yè)的影響明顯，前景看好，生物技術(shù)公司被確認(rèn)；FDA本身的改革使得新藥的批準(zhǔn)時間減少，尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準(zhǔn)時間加快。生物技術(shù)制藥的行業(yè)壁壘（一）生物技術(shù)制藥專利壁壘高生物技術(shù)制藥行業(yè)技術(shù)要求高、專利壁壘高，生物技術(shù)制藥企業(yè)均通過全方位多層次的專利保護(hù)形成自己的核心競爭力。（二）生物技術(shù)制藥專業(yè)人才技術(shù)要求高生物技術(shù)制藥屬于知識密集型產(chǎn)業(yè)，新的表達(dá)體系的建立需要基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和（或）發(fā)酵工程的綜合應(yīng)用，需要整合來自多個學(xué)科的專業(yè)知識技能，以執(zhí)行研發(fā)戰(zhàn)略并實(shí)現(xiàn)研發(fā)目標(biāo)。因此，對于較早進(jìn)入并且已建立穩(wěn)定人才隊(duì)伍的企業(yè)，相比后來進(jìn)入者將具備更高的人才壁壘。（三）生物技術(shù)制藥研發(fā)周期長，資金投入大生物技術(shù)藥物從早期研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)是一個漫長的過程，研發(fā)周期長且研發(fā)投入成本大。對于較早進(jìn)入生物技術(shù)制藥行業(yè)并已推動部分產(chǎn)品進(jìn)入后期臨床或商業(yè)化階段的企業(yè)，相比后來者將具備更高的資金投入壁壘。（四）生物技術(shù)制藥監(jiān)管嚴(yán)格生物技術(shù)藥物一般是大分子蛋白或核酸，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，所以監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生物技術(shù)藥物的批準(zhǔn)實(shí)施了更加嚴(yán)格的規(guī)定，包括要求更高的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)、更嚴(yán)格的安全性評價、更全面的臨床研究數(shù)據(jù)（諸如免疫原性等化藥中不需要的臨床研究數(shù)據(jù)）。生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)（一）生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的機(jī)遇1、生物技術(shù)藥物制備技術(shù)不斷突破隨著后基因組時代的到來，蛋白質(zhì)組學(xué)得到了空前的發(fā)展，將推動重組蛋白質(zhì)藥物制備技術(shù)的不斷突破，生物技術(shù)藥物種類不斷豐富，制造成本不斷下降，無藥可用、藥價昂貴的局面將逐步得到改善，更多高質(zhì)量、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥物不斷面世，解決亟待滿足的臨床需求。2、生物技術(shù)制藥臨床需求的持續(xù)增加從2010年到2021年，中國65歲以上人口從1．18億人增長到2．01億人，人口老齡化問題持續(xù)加深，同時，在不健康生活方式、污染等因素的影響下，中國及全球慢性病病人群體不斷擴(kuò)大，臨床需求持續(xù)增加。3、生物技術(shù)制藥支付能力不斷提升中國居民人均可支配收入不斷提升，已從2015年的21，966元增長到2021年的35，128元，未來隨著中國經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人均可支配收入有望進(jìn)一步提高。人均可支配收入增加和醫(yī)保覆蓋范圍擴(kuò)大提高了居民的支付能力，驅(qū)動生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展。4、國家鼓勵政策推動生物技術(shù)制藥行業(yè)快速發(fā)展2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》鼓勵我國創(chuàng)新藥快速發(fā)展，2017年我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），2020年修訂《藥品注冊管理辦法》，期間實(shí)施了臨床機(jī)構(gòu)備案、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、完善溝通機(jī)制、接受境外臨床研究數(shù)據(jù)以及全面落實(shí)MAH等制度，大力發(fā)展創(chuàng)新藥將成為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。有利的政府政策助推生物技術(shù)制藥行業(yè)持續(xù)快速成長。（二）生物技術(shù)制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)目前，我國利用植物表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的藥品從表達(dá)、純化到制劑生產(chǎn)均受到GMP法規(guī)的監(jiān)管，但在相關(guān)藥用工業(yè)用基因工程植物種植審批和監(jiān)管方面尚需進(jìn)一步明確。農(nóng)業(yè)農(nóng)村部2015年出臺了對藥用工業(yè)用基因工程植物（植物表達(dá)體系的原料）的生產(chǎn)安全控制國家標(biāo)準(zhǔn)《轉(zhuǎn)基因植物試驗(yàn)安全控制措施（第2部分藥用工業(yè)用轉(zhuǎn)基因植物）》（農(nóng)業(yè)部2259號公告-14-2015）。但以上政策為國家標(biāo)準(zhǔn)文件，并非法律法規(guī)。由于目前尚未有植物基因工程藥物大規(guī)模商業(yè)化，國內(nèi)尚未有針對藥用工業(yè)用基因工程植物種植安全監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)和管理辦法，未對藥用工業(yè)用基因工程植物的行政審批許可進(jìn)行明確規(guī)范，藥用工業(yè)用基因工程植物的相關(guān)監(jiān)管法律、法規(guī)有待進(jìn)一步完善。我國監(jiān)管部門目前已經(jīng)批準(zhǔn)了2個水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)體系的藥物（均為禾元生物產(chǎn)品）進(jìn)入臨床研究階段，但國家藥審部門對植物表達(dá)體系的藥物審批和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步豐富，植物生物反應(yīng)器藥物的相關(guān)配套法規(guī)有待進(jìn)一步明確。植物表達(dá)系統(tǒng)是新興的重組蛋白表達(dá)系統(tǒng)，研發(fā)及生產(chǎn)工藝的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和可參考案例相對于哺乳動物細(xì)胞和大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)較少。科學(xué)家需通過開創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)逐步對植物表達(dá)蛋白體系和技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，研發(fā)出產(chǎn)量更高的重組蛋白表達(dá)技術(shù)，并通過優(yōu)化下游提取純化步驟在簡單工藝步驟下獲得更高純度和回收率的目標(biāo)蛋白。整體來看，植物表達(dá)系統(tǒng)的研發(fā)及生產(chǎn)工藝開發(fā)難度相對較大。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向在歐美市場上，針對現(xiàn)有的重組藥物進(jìn)行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細(xì)胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細(xì)胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動物模型的應(yīng)用等也都有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。國外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動向突出表現(xiàn)在以下幾個方面：克隆技術(shù)。1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類的克隆技術(shù)出現(xiàn)劃時代的革命。更值得注意的是與克隆技術(shù)相關(guān)的一項(xiàng)最新進(jìn)展。1999年4月美國的研究人員將得自成年人骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細(xì)胞。采用該技術(shù)開發(fā)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生藥物將具有龐大的市場，可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。血管發(fā)生。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關(guān)注。1998年5月《紐約時報(bào)》介紹兩種處于臨床前開發(fā)階段的抗血管生長因子一angiostatin（制管張素）和endostatin（內(nèi)皮抑制素）的功效，引起投資者競相購買EntreMed公司的股票，使該公司的市值在一天內(nèi)增加4．87億美元達(dá)到6．35億美元。第三種抗