抗體藥物行業(yè)企業(yè)市場現狀及競爭格局

抗體藥物行業(yè)企業(yè)市場現狀及競爭格局

全球抗體藥物行業(yè)現狀抗體又稱免疫球蛋白，是由B淋巴細胞接受刺激后產生的糖蛋白，結構呈Y字型，具有特異性結合抗原的功能，在人體抵御外界感染性病原體中發(fā)揮重要作用。從全球角度看，全球治療性抗體行業(yè)市場規(guī)模持續(xù)增長，2021年全球治療性抗體市場規(guī)模超過2000億美元，達到2054億美元，同比增長15．98%。中國抗體藥物行業(yè)現狀（一）市場規(guī)模隨著行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，抗體藥物研發(fā)生產技術逐漸成熟與完善，抗體藥物在生物治療藥物的市場上占據重要地位。數據顯示，2017-2021年期間，中國治療性抗體市場規(guī)模保持高速增長，2021年其市場規(guī)模達到585億元，五年復合增速為49．22%。（二）獲批數量國內抗體加速進入商業(yè)化階段，有望快速推動高端無血清培養(yǎng)基市場放量增長。國內抗體藥物的近三年獲批數量快速增加，從2019年的9個增長至2021年的37個；同時早期臨床抗體藥物的研發(fā)數量還在不斷增長，IND數目從2019年到2021年有超過4倍的增長。單克隆抗體藥物行業(yè)整體情況（一）單克隆抗體藥物單克隆抗體是由B細胞產生的高度均一，并能特異性靶向特定抗原的免疫球蛋白。單克隆抗體藥物具有靶向性強、療效好、副作用小的優(yōu)勢，以革命性的速度改進了癌癥、自身免疫系統疾病等重點疾病領域的臨床治療方法，是目前技術發(fā)展成熟、商業(yè)化成功的一類抗體藥物。除Fc融合蛋白外，抗體藥物的研發(fā)都開始于可變區(qū)（V區(qū)）的發(fā)現，抗體V區(qū)的發(fā)現策略主要有以下三種：①動物免疫；②人抗體基因文庫的構建和篩選；③人B細胞的單細胞培養(yǎng)和測序。根據其免疫原性，單克隆抗體可以分為鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗以及全人源化單抗。全人源化單抗就是完全來源于人類抗體基因的工程抗體，這類抗體在人體內引起人抗鼠抗體反應的理論概率最小，是單抗藥物的發(fā)展方向。（二）全球單克隆抗體藥物市場自2016年以來，單克隆抗體藥物一直占據全球生物藥市場的最大份額，占比達50．95%，并在近年一直持續(xù)增長。2020年，全球單克隆抗體市場規(guī)模為1，703億美元，占全球生物藥市場的58．54%，5年復合增長率為12．08%。隨著全球患者基數的不斷增長，臨床需求持續(xù)釋放，同時，科學技術的發(fā)展促使生物技術不斷取得突破，預計全球單克隆抗體藥物市場將持續(xù)增長。預計到2025年，全球單克隆抗體藥物的市場規(guī)模將增至2，762億美元，5年復合增長率為10．15%。（三）中國單克隆抗體藥物市場由于在歐美市場的許多單克隆抗體藥物尚未在中國獲批，同時，中國患者的支付能力有限，因此，相較于全球市場，中國單克隆抗體藥物市場尚處于起步階段。2015年，中國單克隆抗體藥物市場僅占中國生物藥市場的5．85%。近年來，隨著國內抗體藥物的密集獲批，中國生物藥物治療水平開始與世界接軌。同時，從2017年開始，國家醫(yī)療保險制度在單克隆抗體藥物覆蓋方面顯著擴大，將6種療效確切、副作用少、需求迫切但價格相對較高的單克隆抗體藥物首次納入醫(yī)保乙類藥物名單，2019年至2020年間，四款國產PD-1單抗藥物均被納入國家醫(yī)保目錄，這將顯著提高患者的支付能力并提升單克隆抗體藥物的市場滲透率。2020年，中國單克隆抗體藥物市場規(guī)模增至410億元，占中國生物藥市場的11．89%，5年復合增長率高達為36．98%。隨著中國患者基數的不斷增長、新型單抗藥物的推出、抗體藥物滲透率的提高，預計中國單克隆抗體藥物市場將快速增長。預計到2025年，中國單克隆抗體市場規(guī)模將達到1，810億元，5年復合增長率為34．58%。（四）單克隆抗體藥物競爭情況我國單克隆抗體藥物起步較晚，自2000年我國批準首個進口的利妥昔單抗至2021年9月，共批準42個進口抗體藥物；其中，2017年之前僅批準11個，2018年至2021年9月批準31個。近年來，隨著表達產量、大規(guī)模生產等技術壁壘的突破，以及受益于我國藥品審評審批制度改革，我國的抗體藥物產業(yè)也有了迅速的發(fā)展，其中有21個為2018年之后獲批。中國單克隆抗體藥物進入快速發(fā)展階段。中國抗體藥物市場快速發(fā)展國內抗體藥物起步較晚，但我國腫瘤的發(fā)病和死亡率在逐年上升，因此國內對抗體藥物的需求巨大。國內抗體藥物的市場飛速發(fā)展，2014年抗體藥物市場規(guī)模及108億元，2019年增至375億元?？贵w藥物廣泛應用于不同治療領域，包括腫瘤、自身免疫性疾病、神經病學及骨質疏松癥，預計2020年市場規(guī)模達548億元，2022年擴大至890億元?？贵w藥物行業(yè)面臨的機遇和挑戰(zhàn)（一）抗體藥物行業(yè)面臨的機遇1、抗體藥物行業(yè)生物技術的不斷突破生物技術不斷突破帶動抗體藥物產業(yè)的新增長。如單克隆抗體及雙特異性抗體等具有靶向性、特異性的特點，能夠有針對性地結合指定抗原，在治療過去無有效治療方法的多種疾病方面均有良好的臨床效果。同時，隨著科技進步帶來的藥物發(fā)現能力提升，有望發(fā)現越來越多的藥物新靶點并應用于臨床治療中，滿足不斷增長的各類臨床需求，帶動抗體藥物產業(yè)的新增長。2、抗體藥物行業(yè)臨床需求的持續(xù)增加從2010年到2021年，中國65歲以上人口從2010年的1．18億人增長到2021年的2．01億人，人口老齡化問題持續(xù)加深，同時，隨著不健康生活方式、污染等因素的推動，中國及全球慢性病病人群體不斷擴大。盡管新治療手段取得進展，癌癥、免疫、感染等仍是現代醫(yī)學的具有挑戰(zhàn)領域，在中國較大未滿足臨床需求。3、抗體藥物行業(yè)支付能力不斷提升中國居民人均可支配收入不斷提升，已從2015年的21，966元增長到2021年的35，128元，未來隨著中國經濟的持續(xù)發(fā)展，人均可支配收入有望進一步提高。創(chuàng)新生物藥被納入醫(yī)保目錄可擴大相關藥物的患者范圍。隨著更多創(chuàng)新抗體藥物被列入國家醫(yī)保藥品目錄及患者援助項目的推出，預期創(chuàng)新抗體藥物的可承受能力將會增加。人均可支配收入增加和醫(yī)保覆蓋范圍擴大提高了居民對重癥醫(yī)療的支付能力，驅動抗體藥物行業(yè)發(fā)展。4、抗體藥物行業(yè)鼓勵性政策的出臺抗體創(chuàng)新藥通過新靶點或新作用機制可以更有效地治療疾病，滿足不斷增長的臨床需求。由于激烈的市場競爭、國家政策的扶持、對健康與新藥創(chuàng)新研發(fā)投入的增加、經濟持續(xù)快速發(fā)展等影響因素，大力發(fā)展創(chuàng)新藥將成為生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。有利的政府政策助推生物藥物行業(yè)持續(xù)放量。5、抗體藥物行業(yè)資本投入的增加生物制藥屬于知識密集型行業(yè)，新產品的研發(fā)是行業(yè)發(fā)展的關鍵。與小分子藥物相比，其藥物開發(fā)過程較為困難且對資金投入要求較高。隨著全球和中國的生物制藥研發(fā)投入不斷增加，更多的產品將會被推向市場；隨著新產品的不斷推出以及生物制藥企業(yè)的不斷涌現，生物藥市場的發(fā)展將實現進一步增長。（二）抗體藥物行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)1、抗體藥物行業(yè)研發(fā)及生產工藝開發(fā)難度大與通過化學合成方式的小分子藥相比，生物藥主要通過細胞培養(yǎng)生成，其分子量大數百至數千倍。同時生物藥的分子結構也比小分子藥更為復雜，例如，基于蛋白質的生物藥物具有一級結構（氨基酸序列）、二級結構（如α螺旋、β折疊等）和更復雜的三級結構，有的蛋白分子之間三級結構的穩(wěn)定結合還會形成四級結構。綜合來看，生物藥的研發(fā)及生產工藝相較于小分子藥物難度大。2、抗體藥物行業(yè)新藥研發(fā)和商業(yè)化競爭激烈與歐美等發(fā)達國家或地區(qū)相比，我國生物藥行業(yè)整體研發(fā)投入相對不足、研究成果轉化率相對較低、研究水平相對落后，研發(fā)和創(chuàng)新實力還存在一定差距，一定程度上制約了生物藥行業(yè)的發(fā)展。同時，生物藥企業(yè)未來尋求研發(fā)或商業(yè)化的任何藥品均面臨及可能將面臨來自全球的大型制藥企業(yè)和生物科技企業(yè)的競爭。許多制藥企業(yè)正在營銷、銷售或研發(fā)具有相同適應癥或基于相似科學方法的藥物。而潛在的競爭對手還包括進行研究、尋求專利保護以及為研發(fā)、生產和商業(yè)化建立合作安排的學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構。3、抗體藥物行業(yè)藥企面臨藥物成本上升及藥品降價的雙重壓力由于生物藥工藝的高要求，為滿足GMP要求，保證藥品的高質量，國內生物藥企業(yè)通常選用進口設備及原材料，生產成本呈現不斷上漲的趨勢。同時，在我國新一輪醫(yī)療體制改革中，藥品與醫(yī)療服務價格形成機制的改革是其中的重要內容，國家醫(yī)保藥物談判、《關于印發(fā)推進藥品價格改革意見的通知》、帶量采購等一系列藥品價格調控政策的出臺，藥品整體的價格水平不斷下降，眾多藥企經營壓力日益增加。藥企一方面面臨著藥物成本增加的壓力，另一方面也面臨著藥品降價的壓力。4、抗體藥物行業(yè)臨床試驗受試者招募困難藥物臨床研究離不開受試者的招募，臨床試驗受試者的招募是藥物研發(fā)的重要組成部分。在整個臨床試驗過程中，面臨的最大挑戰(zhàn)是如何尋找、招募和留住受試者，并確保受試者順利完成試驗。受試者的入組效率在一定程度上直接影響臨床試驗的完成。注冊計劃完成得越早，藥物的速度就越快。即使臨床試驗能招募到足夠的受試者，但受試者招募的延遲仍可能增加成本或可能影響計劃臨床試驗的時間或結果，進而可能阻礙此類試驗的完成并對在研藥物的開發(fā)產生不利影響。5、抗體藥物行業(yè)規(guī)?；a對工藝技術要求高生物大分子的分子量大、結構復雜，對生產過程和儲存環(huán)境的變化高度敏感，增加了對質量控制的挑戰(zhàn)。規(guī)?；a對工藝技術的要求很高，且建立符合GMP的生物藥生產設施的投資大、建設周期長。隨著市場需求的增加，能否保證生物藥產品的及時、高質量供應成為了生物藥商業(yè)化成功的挑戰(zhàn)之一。抗體藥物行業(yè)發(fā)展概況（一）抗體藥物基本情況治療性生物大分子藥物按照分子量和復雜程度的不同，可以分為分子量小于5，000的多肽藥物（如胰島素）、介于10，000-70，000的蛋白質藥物（如γ-干擾素），以及介于15，000~200，000的抗體藥物（如阿達木單抗）?，F代抗體藥物的基礎是具有疾病治療或預防作用的單克隆抗體或其衍生物。以單抗為基本結構骨架，又可衍生出雙／多特異性抗體、抗體偶聯物和Fc融合蛋白等大分子藥物。近年來從羊駝、駱駝和鯊魚中發(fā)現的單域抗體（納米抗體），也成為抗體藥物研發(fā)的熱點。（二）抗體藥物的優(yōu)缺點1、抗體藥物的優(yōu)點以單抗分子為代表的現代抗體藥物與傳統的小分子化學藥物相比，具有明顯的優(yōu)越性。①好的抗體藥物的專一性和安全性極高，很少產生脫靶毒性，所以它們在臨床上的成功率明顯高于化學藥物。在美國，約有25%~30％的大分子藥物在進入臨床試驗階段以后，最終被批準；而化學藥物的相應成功率只有7%~10%。②抗體藥物的半衰期較長，從幾天到幾十天不等。相較于多數只能在體內存在數小時的小分子藥物，抗體藥物可大大減少患者的用藥頻次。③抗體藥物受藥物專利過期的影響要明顯小于小分子藥物。這是因為抗體藥物無法精確仿制，只能做生物類似藥，由于生物類似藥的研發(fā)難度和研發(fā)成本顯著高于化學仿制藥，這嚴重地限制了生物類似藥的商業(yè)回報。④在抗體藥物的研發(fā)過程中，科學家可以直接對可能致病的靶分子進行定向研發(fā)，而不需要對龐大的化合物文庫進行海量篩選，分子改造的工作量也遠遠小于化學藥物開發(fā)過程中的經典的結構和活性關系研究。2、抗體藥物的缺點與小分子化學藥物相比，抗體藥物也存在不足之處。①抗體藥物尚無法有效地進入細胞內部，因此，目前只能針對分泌型和細胞膜表面抗原，而無法有效地調節(jié)細胞內激酶和轉錄因子的活性。②普通抗體藥物難以穿越血腦屏障，在中樞神經系統的分布往往只有血漿濃度的1/300甚至更低。③抗體藥物本身屬于蛋白質抗原，易引起人體抗藥物免疫反應，導致藥效消失。④這類藥在體內的半衰期長，一旦發(fā)生毒副作用的話，難以進行補救。⑤抗體藥在室溫下不如化學藥穩(wěn)定，大多需要冷藏。⑥抗體藥多需要皮下或靜脈注射給藥，不如口服藥方便。⑦抗體藥物生產設備投資大，單位生產成本明顯高于化學藥物。創(chuàng)新抗體藥物的開發(fā)風險和研發(fā)投入均明顯小于創(chuàng)新小分子化學藥物，而一個成功的抗體藥物和一個成功的化學藥物的平均市場收益基本持平，創(chuàng)新單抗藥物的投資收益明顯高于創(chuàng)新小分子藥物。根據EricDavid等發(fā)表的經濟模型，在歐美國家進行創(chuàng)新型小分子藥物研發(fā)的投資收益率僅為7．5%，而創(chuàng)新型大分子藥物研發(fā)的收益率則為可觀的13%。抗體藥物行業(yè)技術特點及行業(yè)壁壘（一）抗體藥物行業(yè)的技術特點1、抗體藥物的臨床成功率比化學藥高由于生物藥的特異性高、安全性有效性更好，其藥物發(fā)現過程也更多的涉及已經明確的人體信號轉導通路，生物藥的總體臨床成功率比化學藥高。2、抗體藥物行業(yè)生產工藝開發(fā)難度大與化學藥的工藝開發(fā)相比，生物藥工藝開發(fā)的總耗時更長，投入資金更大，結果的不確定性更多，帶來更高的難度和挑戰(zhàn)。3、抗體藥物行業(yè)規(guī)?；a的難度和挑戰(zhàn)生物藥規(guī)?；a的資本投入要求很高，對建立符合GMP標準的生物藥生產設施的投資非常重要，巨額的前期成本以及漫長的建設周期都對生產生物藥造成了巨大障礙。同時，生物藥規(guī)?；a對工藝技術的要求也很高，生物大分子的分子量和結構的復雜性增加了對質量控制的挑戰(zhàn)。除此以外，生物藥規(guī)模化生產的法律法規(guī)監(jiān)管也越來越嚴格，特別是GMP制造標準和更靈敏準確的新檢測技術的應用。（二）抗體藥物的行業(yè)壁壘1、抗體藥物行業(yè)研發(fā)生產質量管理及商業(yè)化技術壁壘高相比化學藥，抗體藥物的分子量更大、分子結構更復雜，使得抗體藥物的研發(fā)難度更大、生產過程更繁瑣、質量管理要求更高。同時，由于企業(yè)可以通過申請專利、作為商業(yè)秘密等方式對研發(fā)、生產、質量管理等相關技術成果進行保護，簡單地復制已經獲得成功的抗體藥物的商業(yè)壁壘也很高。研發(fā)難度方面，抗體藥物的研發(fā)涉及蛋白質結構設計、表達載體構建、抗體親和力篩選、細胞株工藝開發(fā)等多個環(huán)節(jié)，研發(fā)難度更大。生產過程方面，小分子藥一般可通過化學合成得到，抗體藥物則無法直接通過化學合成得到，需借助細胞進行表達和生產。質量管理方面，抗體藥物通常具有較大而復雜的分子結構，其生產流程的細節(jié)可影響所生產的抗體藥物的分子結構，甚至結構略有不同均可能導致其療效及安全性方面存在明顯差異，因此抗體藥物質量管理要求也更高。2、抗體藥物行業(yè)專業(yè)人才技術要求高抗體藥物屬于知識密集型產業(yè)，抗體藥物研發(fā)和商業(yè)化涉及藥物化學，分子生物學、細胞生物學、基因工程、蛋白工程、統計學及臨床醫(yī)學等多個領域，需要整合來自多個學科的專業(yè)知識技能，以執(zhí)行研發(fā)戰(zhàn)略并實現研發(fā)目標。因此，對于較早進入抗體藥物行業(yè)并且已建立穩(wěn)定人才隊伍的企業(yè)，相比后來進入者將具備較高的人才壁壘。3、抗體藥物行業(yè)研發(fā)周期長資金投入大創(chuàng)新抗體藥物從早期研發(fā)到商業(yè)化生產是一個漫長的過程，需經歷包括早期藥物發(fā)現、臨床前研究、I至III期臨床試驗等研發(fā)階段。通常創(chuàng)新抗體藥物從早期藥物發(fā)現到完成臨床試驗往往需要10年甚至更長的時間，研發(fā)周期長且研發(fā)投入成本大。因此，創(chuàng)新抗體藥物的研發(fā)和商業(yè)化是一項漫長且資金投入巨大的過程，對于較早進入抗體藥物行業(yè)并已推動部分產品進入后期臨床或商業(yè)化階段的企業(yè)，相比后來者將具備較高的資金投入壁壘。4、抗體藥物行業(yè)監(jiān)管嚴格因為抗體藥物結構的復雜性，同時，抗體藥物對生產與用藥環(huán)境的變化更為敏感，所以監(jiān)管機構對抗體藥物的批準實施了更加嚴格的規(guī)定，包括要求更全面的臨床研究數據（諸如免疫原性等化藥中不需要的臨床研究數據），復雜的注冊流程和持續(xù)的監(jiān)督。5、抗體藥物行業(yè)極具挑戰(zhàn)的制造業(yè)和供應鏈管理用以生產抗體藥物的活細胞較為脆弱，對外部環(huán)境相當敏感?；罴毎奶攸c決定了抗體藥物生產過程的高技術需求，因此抗體藥物企業(yè)在生產研發(fā)過程中充滿未知的挑戰(zhàn)。隨著新技術的引入，例如連續(xù)制造，生物制劑供應鏈的復雜性正在增加。隨著抗體藥物需求的增加，能否保證及時的供應成為了抗體藥物商業(yè)成功的重要因素。不同于化藥，供應鏈管理成為了抗體藥物產業(yè)的重要門檻之一?？贵w藥物行業(yè)分析國內抗體藥物起步較晚，但我國腫瘤的發(fā)病和死亡率在逐年上升，因此國內對抗體藥物的需求巨大。國內抗體藥物的市場飛速發(fā)展，2014年抗體藥物市場規(guī)模及108億元，2019年增至375億元?？贵w藥物廣泛應用于不同治療領域，包括腫瘤、自身免疫性疾病、神經病學及骨質疏松癥，預計2020年市場規(guī)模達548億元，2022年擴大至890億元。自主研發(fā)能力是現代制藥企業(yè)最重要的競爭力之一。藥物研發(fā)對企業(yè)技術要求非常高，而且需要長時間的經驗積累。臨床研究的海外布局意味著國內單抗藥研發(fā)水平已有大幅提高。目前CFDA已開放海外數據臨床申請通道，在海外獲批的企業(yè)未來有望出口轉內銷，并縮減審批程序。我國抗體藥物行