消化道惡性治療腫瘤的內(nèi)科治療非腸癌

消化道惡性治療腫瘤的內(nèi)科治療非腸癌第1頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌發(fā)?。梗等f，死亡７２萬

CancerResearchUK.GLOBOCAN2008v.1.2.Cancerincidenceandmortalityworldwide.FerlayJ,etal.IntJCancer.2010;127:2893-2917.胃癌

~14,100胃癌

~68,800胃癌

~595,300Stomach~15,600Esophagus~15,500Esophagus~7100第2頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌是中國發(fā)病率最高的消化道腫瘤世界癌癥發(fā)病瘤譜中國癌癥發(fā)病瘤譜IARCGLOBOCAN2008第3頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌（男性）死亡率:不同國家地區(qū)的差異JemalA,etal.CACancerJClin.2006;56:106-130.UnitedStatesChileChinaColumbiaJapanPolandVenezuelaGermanyFranceHungary010203040Per100,000Population第4頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌的發(fā)病機制遺傳因素局部環(huán)境生活習慣家族病史CDH1MMRAPCTP53Hpylori

CagAstrain吸煙/飲食

(鹽

)(水果/蔬菜

)近端未分化胃癌彌漫性胃癌遠端未分化胃癌免疫環(huán)境SNPs

IL-1,IL-4,etc第5頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌病理腸型細胞間結合緊密有明顯腺管結構遠端地區(qū)性預后好彌漫型細胞結合不緊密不形成腺管，分化差近端非地區(qū)性預后差腺癌(90%),淋巴瘤,間質瘤,神經(jīng)內(nèi)分泌癌等腺癌分為:SouzaRF,etal.CACancerJClin.2005;55:334-351.

NationalCancerInstitute:GastricCancerTreatmentPDQ.第6頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一NCCN指南2012v2衛(wèi)生部診療規(guī)范2011NCCN指南2012v2衛(wèi)生部診療規(guī)范2011胃癌整體治療策略可切除胃癌以手術治療為主的綜合治療不可切除胃癌以化學治療為主的綜合治療近50%患者術后復發(fā)1.NCCN中文版2012V2；2.衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范第7頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一Kettanetal.JCO2003,21:3647不同分期胃癌患者的生存第8頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌圍手研究術期、術后化療歷史與顯著第9頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ACTS-GC研究1004例D2術后胃癌IIa/IIIbD2術后Sakuramoto,SNEnglJMed，2007，357：1810R觀察530例S-1口服1年529例第10頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一總生存第11頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受過放化療1035例XELOX希羅達:1000mg/m2bid,d1–15q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w8周期術后觀察CLASSIC研究隨機化主要終點:3年DFS次要終點：OS及安全性第12頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一1.00.00.80DFS36912151821242730333639424548513年絕對差值:14.0%XELOX (n=520) 74% 觀察組 (n=515)60% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFS時間(月)第13頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一1.00.00.80612182430364248時間(月)XELOX (n=520) 83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.04933年OS觀察組 (n=515)78% 第14頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一MAGIC研究亞組分析藥物和強度并沒有給相似的性別年齡分布相似患者帶來規(guī)律性變化的療效。

因此不能簡單套用ACTS-GC和CLASSIC中亞組分析的結果。第15頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌的術后輔助化療D2根治術II期：Ｓ１，XELOXIII期：XELOX非Ｄ2根治術化療+放療圍手術期化療

ECF為基礎的聯(lián)合方案

第16頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一轉移性胃癌的治療大約三分之二的患者確診時已屬于晚期，失去治愈機會[1]例外:韓國與日本（開展胃癌早期篩查）姑息性化療是迄今為止晚期胃癌治療的標準缺乏療效顯著的藥物，治療方案在不同地區(qū)有所差異[1]傳統(tǒng)化療療效有限，平均生存時間大約10月左右[2]分子分層使晚期胃癌的化療策略更精確[2]HER2:Trastuzumab治療的預測標志物[3]KimR,etal.CritRevOncolHematol.2013;88:416-426.LimSM,etal.WorldJGastroenterol.2014;20:2042-2050.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第17頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一晚期胃癌治療的化療發(fā)展史19601990200020062010最佳支持治療單藥兩藥三藥靶向治療開始探索晚期胃癌治療化療優(yōu)于最佳支持治療氟尿嘧啶+鉑類+蒽環(huán)氟尿嘧啶+鉑類+紫杉兩藥優(yōu)于單藥氟尿嘧啶+鉑類氟尿嘧啶+鉑類+靶向第18頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一單藥在晚期胃癌的有效率Agent有效率%MitomycinC30Doxorubicin17Epirubicin19Cisplatin19BCNU185-fluorouracil21Etoposide(oral)21Hydroxurea19UFT27Capecitabine19S-145Paclitaxel17-23Docetaxel17-29Irinotecan18ORR:~20%反應持續(xù)時間:較短ShahMA,etal.JNatlComprCancNetw.2010;8:437-447第19頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一2000s--兩藥聯(lián)合方案優(yōu)于單藥方案ClinOncol24:2903-2909基于11個研究的兩藥方案vs單藥方案的在OS方面的meta分析第20頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一兩藥方案第21頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一XP/FP兩藥方案的優(yōu)化選擇TS-1+CDDP5-FU+OXAXeloda+OXAX/F+CDDP第22頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ML17032晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究

奠定XP在胃癌晚期一線治療中的基石地位隨機分組FP5-FU 順鉑800mg/m2 80mg/m2

ivd15q3w 靜脈輸注3小時n=156n=160主要研究目的:XP方案的無進展生存期（PFS）不亞于FP方案KPS≥70%18–75歲進展期/轉移性胃癌

(AGC)Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009XP希羅達

順鉑1000mg/m2

bid 80mg/m2

pod114q3w 靜脈輸注3小時XPvsFP第23頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一XP方案療效非劣效于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.7m9.3m0.008ML17032研究結果顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可顯著改善RR。Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009XPvsFP第24頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一FLAGS晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗

顯示歐美人群中SP方案總生存期沒有優(yōu)于FP方案主要研究目的:SP方案的總生存期（OS）優(yōu)于FP方案JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.隨機分組FP5-FU 順鉑1000mg/m2 100mg/m2

ivd15q4w 靜脈輸注,d1n=527n=526PS=0或1≥18歲進展期/轉移性胃癌(AGC)SPS1

順鉑50mg/m2

bid 75mg/m2

pod121q4w 靜脈輸注,d1SPvsFP第25頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一SP對比FP的優(yōu)效性檢驗未獲得統(tǒng)計學差異JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.OS1009080706050403020100月0246810121416182022242628303234HR:0.92(95%CI:0.80,1.05)p=0.1983CS（順鉑/S1）CF（順鉑/5-Fu）FLAGS研究結果顯示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，優(yōu)效性檢驗失敗SPFPP值RR29.1%31.9%0.4TTP4.8m5.5m0.9OS*8.6m7.9m0.2SPvsFP第26頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一AIO晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究

顯示奧沙利鉑可替代順鉑主要研究目的:PFS隨機分組FLPF:2,000mg/m224hL:200mg/m2P:50mg/m2q2wn=112n=10827–86歲進展期/轉移性胃癌(AGC)既往未因AGC接受治療FLOF:2,600mg/m224hL:200mg/m2O:85mg/m2q2wJClinOncol.2008;26(9):1435-1442.FLOvsFLP第27頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一兩方案PFS/OS無統(tǒng)計學差異，療效相當FLOFLPP值RR34.824.5--PFS77OS06JClinOncol.2008;26(9):1435-1442.OSPFSFLOvsFLP第28頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一三藥方案第29頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一V325晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗

顯示紫杉類藥物對胃癌患者有效隨機分組FP組CDDP100mg/m2(d1)5-FU1000mg/m2/d(d1-5),q4wn=221n=224進展期胃癌(n=445)DCF組DOC:75mg/m2CDDP75mg/m2(d1)FU750mg/m2/d(d1-5),q3wJClinOncol24,31,2006:4991-4997.mX/FP+紫杉

第30頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一DCF組的TTP/OS顯著優(yōu)于FP組TTPOSDCF中位：5.6個月CF中位：3.7個月Log-rankP≤0.001DCF中位：9.2個月CF中位：8.6個月Log-rankP=0.02JClinOncol24,31,2006:4991-4997.mX/FP+紫杉

第31頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一DCF組3/4級血液毒性較高JClinOncol24,31,2006:4991-4997.V325:加用多西紫杉延長TTP,OS,提高了RR,但是顯著增加了血液毒性**:P<0.05**mX/FP+紫杉

第32頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一FFCD03-07:ECXvsFOLFIRIIII期主要終點:timetofirst-linetreatmentfailure(TTF1)次要終點：PFS,OS(TTFsecondline)ToxicityORR,QoLQLQC30andSTO-22A:ECXuntilprogression;FOLFIRI2dlineB:FOLFIRIuntilprogression;ECX2dlineTimefromrandomizationto:1/progressionor2/treatmentinterruptionor3/deathECX:D1=epirubicin50mg/m2(15min),cisplatin60mg/m2(1hr);D2-15:capecitabine1g/m2x2/day;D1=D21

Cumulateddoseofepirubicin<900mg/m2(max18cures)

FOLFIRI:D1=irinotecan180mg/m2(90min)+LV400mg/m2(2hrs),5-FUb400mg/m2,5-FUci2400mg/m2(46hr).D1=D14GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.分層分析:MesurableornotWHOPS0-1or2Adj(R)CTornotLinitisornotCardialorgastricCenterR第33頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一1.00.20TTFMos048121620242832Log-rankP=.008HR(ECXvsFOLFIRI):0.77(95%CI:0.63-0.94)ECX一線:4.24mos(95%CI:3.48-4.65)FOLFIRI一線:5.09mos(95%CI:4.53-5.68)ECX20910833842111FOLFIRI207123501963210OS:ECX一線:9.49mosFOLFIRI一線:9.72mosLesstoxicitywithFOLFIRI=GuimbaudR,etal.ESMO2010.Abstract8010.FFCD03-07:TTF1第34頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一REAL-2晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗

奠定EOX為三藥聯(lián)合的優(yōu)選方案隨機分組E表阿霉素C順鉑X希羅達?E表阿霉素O奧沙利鉑X希羅達?E表阿霉素C順鉑F氟尿嘧啶E表阿霉素O奧沙利鉑F氟尿嘧啶PS=0，1，2≥18歲進展期/轉移性胃癌

(AGC)或胃食管結合部癌主要研究目的:總生存期AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34mX/FP+蒽環(huán)

第35頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一希羅達組的總生存與5－FU組相當

奧沙利鉑組的總生存與順鉑組相當

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)卡培他濱非劣效于靜脈5-FU奧沙利鉑非劣效于順鉑Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612OS2430.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)月244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.20.0OS月00AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34mX/FP+蒽環(huán)

第36頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一EOX組的總生存顯著高于其他組AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34RRPFSOSECF40.7%6.2m9.9mECX46.4%6.7m9.9mEOF42.4%6.5m9.3mEOX47.9%7.0m11.2mREAL-2研究結果顯示：EOX總生存期最長，為11.2個月，因而NCCN/ESMO將ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作為一類推薦mX/FP+蒽環(huán)

第37頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一那種聯(lián)合化療方案更好?StudyTreatmentnORR,%mTTP,MosmOS,MosPValueV325[18]Cisplatin/5-FU2242Docetaxel/cisplatin/5-FU221375.69.2V306[19]Cisplatin/5-FU163264.28.7NSIrinotecan/5-FU/LV170325.09.0REAL-2[20]ECF26342EOF245426.59.3ECX250466.79.9EOX244487.011.2Kang[21]Cisplatin/5-FU137325.09.3NSCisplatin/capecitabine139465.610.5JCOG9912[22]5-FU23492.910.8NSCisplatin/irinotecan236384.812.3S-1234284.211.4SPIRITS[23]S-1150274.011.0.036Cisplatin/S-1148426.013.0FLAGS[24]Cisplatin/5-FU508398Cisplatin/S-1521294.88.6VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.BokuN,etal.LancetOncol.2009;10:1063-1069.NaraharaH,etal.GastricCancer.2011;14:72-80.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28:1547-1553.第38頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一第39頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一指南常規(guī)推薦氟尿嘧啶類(卡培他濱或5-FU)聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合化療方案兩藥方案：主要為氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合應用三藥方案：適用于體力狀況好的晚期胃癌患者單藥方案：適用于體力狀態(tài)差、高齡患者ESMO指南常規(guī)推薦鉑類和氟尿嘧啶類的兩藥聯(lián)合化療方案，是否需要三藥聯(lián)合仍存在爭議。NCCN首選兩藥聯(lián)合方案，體力狀況評分較高的患者考慮三藥方案氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）聯(lián)合順鉑--唯一的1類推薦氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑--2A類推薦第40頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一靶向治療第41頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一晚期胃癌一線靶向治療患者從傳統(tǒng)的細胞毒藥物化療中獲益有限；靶向藥物:阻斷特殊的腫瘤細胞生長信號通路單克隆抗體小分子酪氨酸激酶受體抑制劑可溶性生長因子受體阻斷涉及到蛋白合成與降解的通路第42頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌相關的分子特征

KRAS

突變:<5%to10%[1,2]BRAF

突變:<5%[1,2]EGFR表達增高:~50%to80%[3,4]TKIs沒有抗瘤活性[4]Cetuximab單藥沒有抗瘤活性[5]EGFR

突變:非常低[4,6]HER2表達增高:10%to25%[7]HGF/c-Met:包括胃癌在內(nèi)，在人不同的腫瘤細胞表達增高或表達異常[8]1.LeeSH,etal.Oncogene.2003;22:6942-6945.2.KimIJ,etal.HumGenet.2003;114:118-120.

3.GaliziaG,etal.WorldJSurg.2007;31:1458-1468.4.DragovichT,etal.JClinOncol.2006;24:4922-4927.5.ChanJA,etal.AnnOncol.2011;22:1367-1373.6.MammanoE,etal.AnticancerRes.2006;26:3547-3550.7.YanoT,etal.OncolRep.2006;15:65-71.8.BirchmeierC,etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-925.第43頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ToGA:HER2＋的晚期胃癌

Trastuzumab+化療原理:胃癌HER2表達增高亞群抗Her2治療效果主要終點:OS*研究者可慎重選擇:5-FU800mg/m2/dayinfusionalonDays1-5q3wx6;

capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14q3wx6.(n=584)R晚期胃癌篩查HER2狀況(N=3803)StratifiedbyECOGPS,

advancedvsmetastatic,gastricvsGEJ,measurabledisease,capecitabinevs5-FUHER2-陽性晚期胃癌患者篩選(n=810;22%)5-FUorCapecitabine*+Cisplatin80mg/m2q3wx6+Trastuzumab6mg/kgq3wuntilPD

(8mg/kgloadingdose)(n=294)5-FUorCapecitabine*+Cisplatin80mg/m2q3wx6(n=290)BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第44頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ToGA:有效率亞組分析顯示隨著IHC檢測HER2表達增加患者OS延長IHC2+/FISH+以及IHC3+組顯示Trastuzumab組OS增加4-moHR:0.65(95%CI:0.51-0.83)結果化療+Trastuzumab(n=294)單純化療(n=290)HR(95%CI)PValueMedianOS,mos13.811.10.74(0.60-0.91).0046MedianPFS,mos1(0.59-0.85).0002ORR,%4735--.0017CR52--.0599PR4232--.0145BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第45頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一對HER2陽性*胃癌

第一次將總生存期延長至16個月1131.00.20.0363432302826242220181614121086420時間(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.70.921819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風險的患者數(shù)BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697*HER2陽性:IHC3+或IHC2+/FISH+mX/FP+靶向

第46頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ToGA:HER2免疫組化陽性結果*FISHorotherinsituhybridizationmethodrecommendedbyNCCNguidelinespanel.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:gastriccancer,v2.2011.ScoreSurgicalSpecimenStainingPatternBiopsySpecimenStainingPatternHER2Overexpr.Assessment0Noreactivityormembranousreactivityin<10%oftumorcellsNoreactivityorno

membranousreactivityinanytumorcellNegative1+Faintorbarelyperceptiblemembranousreactivityin≥10%oftumorcells;cellsarereactiveonlyinpartoftheirmembraneTumorcellclusterwithfaintorbarelyperceptiblemembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedNegative2+Weaktomoderatecomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityin≥10%oftumorcellsTumorcellclusterwithweaktomoderatecomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedEquivocal*3+Strongcomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityin≥10%oftumorcellsTumorcellclusterwithstrongcomplete,basolateralorlateralmembranousreactivityregardlessof%oftumorcellsstainedPositive第47頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌HER2陽性定義曲妥珠用于晚期胃癌的必要條件USEuropeanUnionIHC3+orFISH+(ratio>2.0)IHC3+orIHC2+andFISH+(ratio>2.0)第48頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一Trastuzumab治療使晚期胃癌平均OS超過1年

051015Trastuzumab+XP/FP[8]EOX[6]XP[7]ECX[6]ECF[6]DCF[4]EOF[6]IF[5]CF[4]FAMTX[2]BSC[1]C+S1[3]HER2IHC2+/FISH+orIHC3+MedianOSinPatientsWithAdvancedGastricCancer(Mos)12mos1.MuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.

3.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010;28:1547-1553.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.

5.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.6.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.

7.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.8.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第49頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌靶向EGFRCetuximab:EXPAND[1]XPvsXP+cetuximabCompleted,n=870

(endpoint:PFS)結果陰性Panitumumab:REAL3[2]EOXvsEOX+panitumumabEGFR1.ClinicalT.NCT00678535.2.WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.第50頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一REAL3:研究設計WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.Untreatedadvancedadenocarcinomaorundifferentiatedcarcinoma

oftheesophagus,OGJ,

orstomach(N=553)REOC

E50mg/m2,O130mg/m2

+C1250mg/m2/day(n=275)mEOC+P

E50mg/m2,O100mg/m2

+C1000mg/m2/day+

P9mg/kg(n=278)1:1第51頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一REAL3:結果MeasureEOC(n=275)mEOC+P(n=278)PValueMedianOS,mos13MedianPFS,mos68RR,%4246.467WaddellTS,etal.ASCO2012.AbstractLBA4000.在mEOC組，出現(xiàn)1-3級皮疹的患者:OS明顯改善10.2vs4.3mos(P<.001)同樣RR及PFS也得到明顯改善多元統(tǒng)計分析在最初的200個患者的OS沒有發(fā)現(xiàn)可預測panitumumab療效的分子指標多元統(tǒng)計分析KRAS突變及PI3KCA突變患者的OS更差(P=.025)，(P=.048)第52頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一EXPAND:Cape/Cis±Cetuximab治療不可切除的晚期胃癌（III期）主要終點:PFS次要終點:OS,ORRPatientswithlocallyadvancedunresectableormetastaticstomachcancerorGEJcancer

(N=904)Cetuximab400mg/m2onDay1,

then250mg/m2qw+Capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14+

Cisplatin800mg/m2onDay1(n=455)Capecitabine1000mg/m2BIDonDays1-14+

Cisplatin800mg/m2onDay1(n=449)LordickF,etal.LancetOncol.2013;14:490-499.Stratifiedbydiseasestage(M0vsM1),previousesophagectomyorgastrectomy(yesvsno),andprevious(neo)adjuvant(radio),chemotherapy(yesvsno)21-daycycle第53頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一LordickF,etal.LancetOncol.2013;14:490-499.MedianOS,Mos

Cape/cis/cetux:9.4

Cape/cis:10.7

HR:1.00(95%CI:0.87-1.17;

P=.95)1008060402000612182430364239152733392145OS(%)Cape/Cis±Cetuximab(EXPAND):治療不可切除的晚期胃癌OSMosFromRandomization第54頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胃癌靶向VEGF/VEGFRVEGF是一種重要的促血管生長因子[1]VEGF在胃癌表達增高患者疾病進展迅速，預后較差[2,3]Bevacizumab:人源化抗VEGF單克隆抗體1.NeufeldG,etal.FASEBJ.1999;13:9-22.2.KimSE,etal.GutLiver.2009;3:88-94.

3.LietoE,etal.AnnSurgOncol.2008;15:69-79.第55頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一AVAGASTSubgroupanalyses(planned):Americas>Europe>AsiaNounexpectedtoxicityBenefitPFS(6.7vs5.3mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.93;P=.004)ORR(46.0%vs37.4%;P=.03) Bevacizumab:active,butvariableaccordingtoregion–cancerbiology?biomarker?晚期胃癌一線國際多中心III期臨床研究(n=774)

CDDP(x6)–capecitabine(orFU)+bevacizumaborplaceboOhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976.1.00Survival(probability)03691215212418MosSinceStartofStudy10.112.1HR:0.87

(95%CI:0.73-1.03;

P=.100)Fluoropyrimidine/cisplatin+placebo

Fluoropyrimidine/cisplatin+bevacizumabPatientsatRisk,n

Fluoropyrimidine/cisplatin+placebo

Fluoropyrimidine/cisplatin+bevacizumab387

387343

355271

291204

232146

17898

10454

5015

190

0第56頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一AVAGAST非亞裔患者,彌漫或遠端胃腺癌OS(%)MosPlacebo+chemotherapyBevacizumab+chemotherapyShahMA,etal.ASCOGI2012.Abstract5.1.0003691218212415HR:0.67

(95%CI:0.52-0.88)163

159PatientsatRisk,n

Placebo+chemotherapy

Bevacizumab+chemotherapy134

14494

11963

9443

6325

289

101

30

0

第57頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一AVAGAST:可預測BEV在胃癌有效性的

生物分子血清基礎VEGF-A較高以及基礎neuropilin-1低的患者應用BEV可提高OS非亞裔患者從治療中獲益較明顯VanCutsemE,etal.JClinOncol.2012;[Epubaheadofprint].*Highindicates>medianvalue;lowindicatesl≤median.

?PFSduringfirst-linetherapy.

?Forbevacizumab+chemotherapyvsplacebo+chemotherapy.

§Interactionoftreatmenteffectusinglikelihoodratiotest.BiomarkerSubgroup*Patients,NOSPFS?HR?95%CIP§HR?95%CIP§Allpatients7740.870.73-1.030.750.64-0.89VEGF-ALowHigh357

3551.01

0.720.77-1.31

0.57-0.93.070.86

0.660.67-1.10

0.52-0.85.11Neuropilin-1Low

High350

3290.75

1.070.59-0.97

0.81-1.40.060.68

0.800.53-0.87

0.62-1.05.37第58頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一阿帕替尼藥物簡介正在進行的Ⅲ期研究：肝癌（Ⅱ期入組121名患者，主要研究終點是TTP,850mgVS750mg:4.2月VS3.3月）肺癌三陰性乳腺癌甲磺酸阿帕替尼化學結構式1.阿帕替尼說明書第59頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一阿帕替尼高度選擇性競爭細胞內(nèi)

VEGFR-2的ATP結合位點CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2012January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用機制示意圖第60頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一作用靶點IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比

阿帕替尼對VEGFR-2具有高度選擇性*抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時所需的藥物或抑制劑的濃度第61頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究

來自中國的突破性研究

ASCO2014.Abstract#4003第62頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一在FAS集阿帕替尼顯著延長

晚期胃癌患者總生存時間FAS：全分析方案集ASCO2014.Abstract#4003第63頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一晚期胃癌依然是不可治愈性疾病，化療效果有限，化療反應持續(xù)時間較短；化療方案優(yōu)先推薦二藥聯(lián)合方案，F(xiàn)P、XP、SP、XELOX、FOLFOX、SOX、FOLFIRI、TP、TX、TS等；對于身體狀況良好的患者也可考慮三藥方案：DCF、DOF、DOX、ECF、EOF、EOX等靶向治療是提高晚期胃癌患者生存的未來方向，問題是找到不同靶向藥物的優(yōu)勢人群：------曲妥珠單抗：Her-2陽性-----阿帕替尼：抗VEGFR2胃癌三線治療-----Ramucirumab：抗VEGFR2總結第64頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胰腺癌內(nèi)科治療第65頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一第66頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胰腺癌面臨的主要問題平均生存率最低的惡性腫瘤之一----發(fā)病率＝死亡率大多數(shù)患者診斷時已經(jīng)失去手術時機----唯一可治愈的機會對現(xiàn)有的許多治療手段缺乏有效性許多患者迅速出現(xiàn)營養(yǎng)缺乏、體力狀況下降第67頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一胰腺癌的分期由于手術切除率低，常用臨床分期，TNM分期較少可根治性切除的胰腺癌臨界可切除的胰腺癌局部晚期/不能切除的胰腺癌有轉移的胰腺癌第68頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一分期確診時病例,%5年生存率,%局限期822局限晚期/不能切除279轉移532SiegelR,etal.CACancerJClin.2012;62:10-29.各期胰腺癌的5年生存率(SEERDatabase)第69頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一最初標準：5-FU5-FU聯(lián)合方案=5-FUAnybetter?5-FUbasedVSBSCNietoJ,etal.Theoncologist,2008,13(5):562.1996年前嘗試眾多藥物療效均不超過單藥5-FU1996年以前晚期胰腺癌的化療第70頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一KeytrialHowardAetal.JCO1997;15:2403-2413.126名伴癥狀晚期胰腺癌GEM1000mg/m2weeklyx7,1weekoffThen,weeklyx3,1weekoff(63)5-FU600mg/m2weekly(63)研究終點:MST1yearsurvivalrate

CBR(clinicalbenefitrate)第71頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一Gem一線治療晚期胰腺癌的主要依據(jù)研究結果確定了Gem一線治療晚期胰腺癌堅實地位平均生存時間(vsbolus

5-FU):5.65vs4.41mos.

(P=

.0025)1年生存率:18%vs2%臨床獲益率*:23.8%vs

4.8%(P=.0022)有效率:5.4%vs0%

(P=NS)BurrisHA,etal.JClinOncol.1997;15:2403-2413.Gemcitabine5-FU10080604020002468101214161820SurvivalTime(Mos)PatientsSurviving(%)*綜合評估疼痛(止痛藥物的消耗量與疼痛強度),KPS,以及體重變化，臨床獲益持續(xù)時間(≥4weeks)，改善至少一個癥狀，其他沒有加重.第72頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一眾多III期研究結果證實單藥GEM治療晚期胰腺癌中位生存期5-6個月，1年生存率<20%第73頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一1996年FDA批準吉西他濱用于晚期胰腺癌的一線治療中位生存5～6月1年生存20％左右療效能不能再提高？第74頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一III期臨床研究:Gem聯(lián)合其他化療藥雙藥方案

生存并沒有延長RegimenPatients,nControlArm,MosStudyArm,

MosGemvs(gem+DDP)1926.07.6Gemvs(gem+Oxa)3137.19.0Gemvs(gem+5-FU)3225.46.7Gemvs(gem+CAPE)5336.27.1Gemvs(gem+pemetrexed)5656.26.3Gemcitabinevs(gem+irinotecan)3606.66.3Gemvs(gem+exatecan)3496.26.7PhaseIIItrialsofgemcitabine-basedchemotherapydoublets(excludingtargetedagents)第75頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一治療方案PFS平均生存,MosGruppoOncologiadell‘ItaliaMeridionaleStudy(N=107)Gem2mos5Gem/DDP5mos(P=.048)7.5(P=.48)GermanMulticentreStudy

(N=190)Gem3.1mos6.0Gem/DDP5.3mos(P=.053)7.5(P=.15)GERCOR/GISCADIntergroupStudy(N=313)Gem3.7mos7.1Gem/Oxa5.8mos

(P=

.04)9.0(P=.13)ECOG6201(N=833)*Thirdarm=FDRgemGemN/A4.9Gem/OxaN/A5.9Viretetal(N=83)Gem2.5mos6.7Gem/DDP2.2mos

(P=NS)8.0(P=.73)III期臨床研究中Gem/鉑類雙藥HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第76頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一

以健擇為基本藥物的聯(lián)合方案治療晚期胰腺癌的Ⅱ-Ⅲ

期臨床試驗，客觀有效率多在20%以上，臨床受益率、毒性反應雖較過去化療有所提高，但生存期仍無明顯改善。

全部無效？獲益人群？

第77頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一Meta分析：Gem為基礎的聯(lián)合方案

方案研究/入組患者人數(shù),n聯(lián)合藥物OSGem+鉑類vsGem5/1248DDP、LOHPHR:0.85P=.010Gem+5-FU類vsGem6/1813靜注5-FU泵入5-FU,CAPEHR:0.90P=.03Gem+其他vsGem4/1404培美曲塞,

伊立替康,伊沙替康HR:0.99P=.80Heinemannetal,BMCCancer2008;8:82.HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第78頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一體力狀態(tài)（PS）對晚期胰腺癌治療選擇影響多個隨機臨床研究結果的Meta分析顯示體力狀態(tài)越好的患者越能從Gem聯(lián)合化療方案中越能獲益體力狀態(tài)能否從聯(lián)合治療中獲益ECOGPS0-1/KarnofskyPS90～100能(HR:0.76;P<.0001)ECOGPS2/KarnofskyPS60～80否(HR:1.08;P=.40)HeinemannV,etal.BMCCancer.2008;8:82.第79頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一對于體力狀態(tài)較好的患者（PS0～1）推薦給予吉西他濱聯(lián)合鉑類（如奧沙利鉑）或氟尿嘧啶類（如卡培他濱），可延長患者的生存時間第80頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11試驗設計轉移性胰腺癌患者(N=342)R

A

N

D

O

M

I

Z

EFOLFIRINOX(n=171)Gemcitabine(n=171)forbotharms:CTscans:

obtainedevery

2mons6mosofchemotherapyrecommended分層研究中心體力狀況0vs1腫瘤部位:胰頭vs其他原發(fā)部位F(O85mg/m2d1+IRI180mg/m2d1+LV400mg/m2d1followedby5FU400mg/m2bolusd1and2,400mg/m246hcontinuousinfusionbiweekly)G(1g/m2IVweeklyx7,1wrest,thenweeklyx3q4w)第81頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一研究終點首要終點：OS次要終點：ORR(RECIST)毒性(NCI-CTC3.0v)PFSQOL(EORTCQLQ-C303.0v)第82頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一患者基線特征FOLFIRINOXN=171健擇?N=171P值中位年齡(歲)范圍61(25-76)61(34-75)NS男性/女性(%)106(62%)/65(38%)105(61.4%)/66(38.6%)NS基線PS0/1/2(%)64(37.4%)/106(62%)/1(0.6%)66(38.6%)/105(61.4%)/0(0.0%)NS原發(fā)部位胰頭/其他(%)62(36.3%)/109(63.7%)60(35.1%)/111(64.9%)NS第83頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一研究結果-ORRASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010FOLFIRINOXN=171健擇?N=171P值CR0.06%0%PRCR/PR95%CI31%(24.3-39.1%)9.4%(5.9-15.4%)0.0001SD38.6%41.5%DCR70.2%50.9%0.0003PD15.2%34.5%0.058未評估14.6%14.6%反應持續(xù)時間(月)5.94NS第84頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11:

無進展生存PFS1.000.750.500.2500369121518212427303336MosProbabilityHR:0.47(95%CI:0.37-0.59;P<.0001)PatientsatRisk,n

Gemcitabine

FOLFIRINOX171

17188

12126

858

425

172

70

40

10

1FOLFIRINOXGemcitabineMedianPFS,Mos6.43.3第85頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.Reprintedwithpermission.PRODIGE4/ACCORD11:總生存OS1.000.750.500.2500369121518212427303336MosProbabilityHR:0.57(95%CI:0.45-0.73)StratifiedlogranktestP<.0001PatientsatRisk,n

Gemcitabine

FOLFIRINOX171

171134

14689

11648

8128

6214

347

206

133

93

52

32

22

2FOLFIRINOXGemcitabineMedianOS,Mos11.16.8第86頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一研究結果-OS中位隨訪時間為26.6個月(95%CI:20.5-44.9)FOLFIRINOXN=171健擇?N=171P值HRmOS(95%CI)11.1(9-13.1)6.8(5.5-7.6)<0.00010.571年生存率48.4%20.6%2年生存率18.6%6%ASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010第87頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一PRODIGE4/ACCORD11:結論轉移性胰腺癌患者給予FOLFIRINOX方案化療（與Gem相比）能顯著提高PFSandOS中位OS:11.1;疾病進展風險降低53%FOLFIRINOX組AE發(fā)生率顯著增加,即使與Gem相比患者的生活質量下降的恢復顯著延遲(P=.001)研究者聲稱，F(xiàn)OLFIRINOX有可能成為治療晚期胰腺癌新的治療標準McCahillLE,etal.ASCO2010.Abstract3527.第88頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一患者疾病特征－健擇?組肺轉移比例更高特征FOLFIRINOXN=171健擇?N=171P值膽道轉移159(91.2%)161(94.%)NS不同時間的轉移15(8.8%)10(5.8%)NS平均轉移的部位2(1-6)2(1-6)NSCA19-9>59ULN68(41.5%)77(46.7%)NS評估部位肝149(88.2%)150(87.7%)NS胰腺89(52.7%)91(53.2%)NS淋巴結48(28.4%)39(22.8%)NS肺33(19.5%)49(28.7%)0.049腹膜33(19.5%)32(18.7%)NSASCO2010–T.Conroy,etal.,Abstract#4010第89頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一PRODIGE4/ACCORD11:安全性?級不良事件,%FOLFIRINOX

(n=167)Gemcitabine

(n=167)PValue中性粒細胞減少45.718.7.0001粒缺性發(fā)熱09血小板減少08貧血7.85.4NS外周神經(jīng)病變9.00.0001嘔吐02乏力36腹瀉001ALT7.318.6.0022ConroyT,etal.ASCO2010.Abstract4010.第90頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一研究結論FOLFIRINOX是轉移性胰腺癌一線治療的選擇之一患者需<76歲，PS0/1，膽紅素正?；蚪咏Ｋ紺onroyT.etal.,NEnglJMed.

2011

12;364(19):1817-25.第91頁，共102頁，2023年，2月20日，星期一國家nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美國235241476(55)澳大利亞6159120(14)俄羅斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)烏克蘭141226(3)西班牙61016(2)德國358(1)奧地利336(1)法國426(1)比利時123(<1)總計431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期間入組了861例患者92VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.II