消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療

消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療第1頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分子靶向藥物治療概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。第2頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比：

靶向治療細(xì)胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕細(xì)胞毒性，副反應(yīng)重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施5對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用第3頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分子靶向治療藥物的分類(lèi)按作用機(jī)制分類(lèi)：

1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；

2.新生血管抑制劑；

3.環(huán)氧合酶抑制劑；

4.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類(lèi)：小分子化合物(smartdrugs)

單克隆抗體（Mab）第4頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授1971年，提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于新生血管生成”這一觀點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段和有血管的快速增殖階段。大部分實(shí)體瘤可長(zhǎng)期處于無(wú)血管的休眠

(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營(yíng)養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授第5頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無(wú)血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(血管新生開(kāi)始)(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤形成血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(遠(yuǎn)道種植)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程(再次形成新生血管)(遠(yuǎn)道種植)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開(kāi)始)(腫瘤無(wú)血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的全程第6頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一單克隆抗體單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長(zhǎng)因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳遞過(guò)程，從而阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，對(duì)正常體細(xì)胞幾乎沒(méi)有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。第7頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一單克隆抗體（monoclonalantibodies）4.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux愛(ài)必妥）

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab,Herceptin赫賽?。?.抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）第8頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第9頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

1.腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子----生長(zhǎng)因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面生長(zhǎng)因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長(zhǎng)因子受體(GFR)的異常過(guò)度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過(guò)程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。第10頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一從分子水平對(duì)疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來(lái)的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類(lèi)型腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織腫瘤的基因類(lèi)型分子生物學(xué)腫瘤部位（實(shí)體）腫瘤組織第11頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一各種靶向治療藥物在中國(guó)的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達(dá)Xeloda赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa特羅凱Tarceva愛(ài)必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin第12頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一消化系統(tǒng)常用分子靶向藥物第13頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、Bevacizumab（

貝伐單抗）

Avastin：阿瓦斯丁Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。2005年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）將貝伐單抗提高大腸癌生存率作為當(dāng)年的十一個(gè)重要成果之一。第14頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、索拉非尼（Sorafenib，多吉美）作用機(jī)制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。適應(yīng)癥：治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。

2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上第15頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物

腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞第16頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，STI571)：商品名：格列衛(wèi)，生產(chǎn)商：瑞士諾華作用機(jī)制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。臨床應(yīng)用：2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。第17頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一胃腸間質(zhì)瘤（GIST）

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn):CD117陽(yáng)性

CD34陽(yáng)性第18頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過(guò)30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤(rùn)性）4對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%第19頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第20頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一CT與PET-CT掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后第21頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四、西妥昔單抗（CetuximabIMC-C225)商品名：愛(ài)必妥（德國(guó)默克）作用機(jī)制：

針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過(guò)對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC），或單藥用于不能耐受化療的CRC，2007年C225在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。

單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂(lè)沙定/CF+西妥昔單抗

第22頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、卡培他濱（Capecitabine,CAPE)

希羅達(dá)（Xeloda)

希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對(duì)多種動(dòng)物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。希羅達(dá)主要用于乳腺癌和結(jié)直腸癌，還可用于其它腫瘤。根據(jù)資料顯示，用于晚期胃癌、賁門(mén)癌也有較好的效果。第23頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一六、替吉奧：5-FU嘧啶類(lèi)或其相關(guān)衍生物（國(guó)產(chǎn)：維達(dá)康）組成：替加氟是5-Fu的前體，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；

吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增強(qiáng)抗腫瘤活性；

氧嗪酸鉀可降低5-Fu在胃腸道的毒性反應(yīng)。由這兩種生化調(diào)節(jié)劑組成的替吉奧膠囊發(fā)揮作用使患者體內(nèi)能夠得到較高的5-FU血藥濃度，提高了抗癌活性同時(shí)降低了藥物的消化道毒性。治療晚期胃癌替吉奧單藥有效率達(dá)44.6%，可以作為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行D2切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療替吉奧在日本目前已被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等7類(lèi)腫瘤疾病，已經(jīng)成為日本治療晚期胃癌的一線用藥。在中國(guó)首先獲批的適應(yīng)癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌第24頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一腫瘤分子靶向診療的基本程序第25頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（一）治療靶點(diǎn)的確定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志第26頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一部分消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志GIST： CD117、Ki67、CD34等、胃腸腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等第27頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（二）治療模式的確定常用模式舉例

分子靶向+免疫治療

分子靶向+內(nèi)分泌治療