腫瘤病因?qū)W-陳麗榮-2012

我想對(duì)自己熟悉的人說：我對(duì)癌癥的病因理解？我印象中最深的一件與癌癥及病因有關(guān)的事件？我的抗癌原則？第一頁(yè)，共80頁(yè)。1998-2002年中國(guó)癌癥的流行現(xiàn)狀癌癥已成為居民死因的首位,117萬(wàn)-150萬(wàn),占20%左右;農(nóng)村癌癥死亡率上升速度高于城市;高致死癌癥是胃癌、食道癌、肝癌、大腸癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌、白血病、鼻咽癌；發(fā)展中國(guó)家（消化道腫瘤）和發(fā)達(dá)國(guó)家（肺癌、乳腺癌）的癌譜共存；癌癥死亡率最高的城市是上海和江蘇等地區(qū)；城市中肺癌、乳腺癌、膀胱癌和結(jié)直腸癌高于農(nóng)村；男性高于女性，兒童是1.2:1.0,>60歲是2：1；第二頁(yè)，共80頁(yè)。病因?qū)W

1,外源性病因化學(xué)因素物理因素生物因素2,內(nèi)源性病因免疫因素遺傳因素

第三頁(yè)，共80頁(yè)。物理因素化學(xué)因素生物因素免疫因素遺傳學(xué)因素第四頁(yè)，共80頁(yè)。CancerRiskFactors(NIH)GrowingolderTobaccoSunlightIonizingradiation

Certainchemicalsandothersubstances

Somevirusesandbacteria

Certainhormones

FamilyhistoryofcancerAlcoholPoordiet,lackofphysicalactivity,orbeingoverweight第五頁(yè)，共80頁(yè)。國(guó)際癌癥研究中心關(guān)于致癌物的信息

1類：對(duì)人類是致癌物（對(duì)人類致癌性證據(jù)充分）（95種）

化學(xué)物質(zhì)物理物質(zhì)生物感染因素

第六頁(yè)，共80頁(yè)?；瘜W(xué)物質(zhì)

人工合成化合物:

4－氨基聯(lián)苯,苯,聯(lián)苯胺

N，N－雙（氯乙基）－2－萘胺（萘氮芥）毛沸石,環(huán)氧乙烷3,鈹及其化合物2,砷化鎵,砷及其化合物甲醛,

石棉,鎘其化合物,鉻化合物（六價(jià)）2

雙氯甲醚和氯甲甲醚（工業(yè)品）

第七頁(yè)，共80頁(yè)?；瘜W(xué)因素天然化合物:

天然的黃曲霉毒素含麻兜鈴堿的草藥二氧化硅結(jié)晶型（職業(yè)接觸吸入的石英或方晶石塵）含石棉狀纖維的滑石

第八頁(yè)，共80頁(yè)。藥物環(huán)孢霉素

環(huán)磷酰胺

硫唑嘌呤,氮雜硫嘌呤絕經(jīng)后的雌激素治療

非甾族雌激素1

甾族雌激素1

己烯雌酚

序貫口服避孕藥

聯(lián)合口服避孕藥三苯氧胺（注：也有結(jié)論性證據(jù)證明本品可降低對(duì)側(cè)乳房癌危險(xiǎn)）

2，3，7，8－四氯二苯－對(duì)－二噁英、

第九頁(yè)，共80頁(yè)。物理物質(zhì)32磷，作為磷酸鹽

239钚及其衰變物（可含有240钚和其他同位素），作為氣溶膠

放射性碘的短壽同位素，包括因原子反應(yīng)器事故和核武器爆炸來(lái)源的131碘

224鐳及其化合物

226鐳及其化合物

228鐳及其化合物

222氡及其化合物

中子

,232釷及其衰變物，以二氧化232釷膠體溶液靜脈注射

X-射線和γ射線日光輻射

第十頁(yè)，共80頁(yè)。生物感染因素HPHBVHCV

HPV-16

HPV-18

HIV-Ⅰ

HTLV-1

HHV-8EB病毒埃及血吸蟲

第十一頁(yè)，共80頁(yè)?；靖拍瞵F(xiàn)在式

癌癥是一類多因素、多環(huán)節(jié)、多階段、機(jī)制復(fù)雜、高度異質(zhì)性的疾病.癌變是一個(gè)多因素、多階段和多基因參與的過程.

癌癥是基因型疾病.癌癥是細(xì)胞周期異常所致的疾病.

第十二頁(yè)，共80頁(yè)。最新的進(jìn)展腫瘤是干細(xì)胞性疾病;腫瘤細(xì)胞起源于正常干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化;第十三頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤基因突變理論基因突變是引發(fā)腫瘤的根本原因，基因改變包括染色體數(shù)目的異常和結(jié)構(gòu)的異常（異位、丟失、點(diǎn)突變、擴(kuò)增和微衛(wèi)星不穩(wěn)等）。腫瘤是單克隆的，正常細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后其后代細(xì)胞只能是腫瘤細(xì)胞；腫瘤的產(chǎn)生是基于基因水平的細(xì)胞增殖和凋亡控制機(jī)制的缺陷，信號(hào)傳導(dǎo)和周期相關(guān)基因、凋亡相關(guān)基因的突變是問題的關(guān)鍵；腫瘤細(xì)胞幾乎所有特點(diǎn)，如低分化狀態(tài)、自主性增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及多藥耐藥等，都可歸因于特定基因的異常；幾乎所有的致癌因素（物理的、化學(xué)的、生物的）都作用于特定基因，通過誘發(fā)基因突變起作用；控制癌癥最有前途的途徑是基因干預(yù)——修正突變的基因或引入自殺基因。第十四頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤的發(fā)病機(jī)制癌基因；抑癌基因；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；細(xì)胞周期相關(guān)蛋白；細(xì)胞凋亡；細(xì)胞分化；DNA錯(cuò)配修復(fù)；第十五頁(yè)，共80頁(yè)?；蚴墉h(huán)境影響超乎想像（2008-5-6）對(duì)46位基因結(jié)構(gòu)相似但居住在不同地方的人血液中的白血球基因表現(xiàn)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)他們1/3的基因有不同的方式表現(xiàn)與居住有關(guān)；都市人群中呼吸有關(guān)的基因比農(nóng)村人口活躍，患哮喘和支氣管炎概率增高；單身或孤獨(dú)人群免疫有關(guān)基因發(fā)生改變，炎癥發(fā)生率增加；東方人群遷移至西方后，癌癥譜系發(fā)生改變，乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌等發(fā)生率增高；第十六頁(yè)，共80頁(yè)。最新的進(jìn)展腫瘤是干細(xì)胞性疾病;腫瘤細(xì)胞起源于正常干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化;第十七頁(yè)，共80頁(yè)。干細(xì)胞的分類1,胚胎干細(xì)胞:是由受精卵經(jīng)過五至六次分裂后發(fā)育而來(lái)，它在胚胎發(fā)育過程中逐漸失去多能性，最終分化成為組成各種器官的細(xì)胞系，胚胎干細(xì)胞是具有全能性的干細(xì)胞。

2,生殖干細(xì)胞:產(chǎn)生精子和卵子，是人類繁衍后代的源泉。

3,成體干細(xì)胞:如骨髓干細(xì)胞，這種細(xì)胞的分化功能被局限在只能分化成具有某種功能或某幾種功能的體細(xì)胞上。

第十八頁(yè)，共80頁(yè)。干細(xì)胞的分類全能干細(xì)胞(totipotent)次全能干細(xì)胞(pluripotent)多能干細(xì)胞(multipotent)單能干細(xì)胞(unipotent)干細(xì)胞存在“等級(jí)分工”，基因表達(dá)譜的差異；第十九頁(yè)，共80頁(yè)。干細(xì)胞的特征自我更新；增殖；分化；干細(xì)胞的關(guān)鍵特性是它們均衡分裂的能力或不對(duì)稱分裂能力，每次分裂后產(chǎn)生一個(gè)新的干細(xì)胞和一個(gè)祖細(xì)胞，祖細(xì)胞失去自我更新的能力，分化成多種組織細(xì)胞;干細(xì)胞的數(shù)量沒有變化；第二十頁(yè)，共80頁(yè)。第二十一頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生干細(xì)胞的變異,或突變;干細(xì)胞自我更新機(jī)制相關(guān)基因DNA發(fā)生突變等改變,使干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制發(fā)生紊亂;干細(xì)胞的“直接后代”祖細(xì)胞出現(xiàn)遺傳水平的缺陷，不能發(fā)展為成熟細(xì)胞，而是恢復(fù)了自我更新的能力；第二十二頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤干細(xì)胞的特征自我更新和增殖能力;分化能力,能產(chǎn)生一種或多種具有分化表型的細(xì)胞;數(shù)量較少,約占1/100~1/10,000;異質(zhì)性,良性,交界性,惡性侵襲性生長(zhǎng),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;對(duì)小生境改變有反應(yīng);第二十三頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤發(fā)生與腫瘤干細(xì)胞早在十九世紀(jì)八十年代，科學(xué)家們就從惡性畸胎癌與胎兒組織的相似性，特別是癌癥組織與胚胎組織相似的低分化度，認(rèn)識(shí)到了這兩者可能存在緊密的關(guān)系。

20世紀(jì)中葉，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)白血病患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞的基因突變后，會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，從這個(gè)突破點(diǎn)入手，成體組織干細(xì)胞與腫瘤發(fā)生的關(guān)系漸漸吸引了研究者的注意力。成體干細(xì)胞在體外擴(kuò)增中的自發(fā)惡性轉(zhuǎn)化(分裂90-140次)第二十四頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物AML腫瘤干細(xì)胞:Thy1-,CD34+,CD38-;乳腺癌干細(xì)胞:ESA+,CD44+,CD24/low;腦腫瘤干細(xì)胞:CD133+;干細(xì)胞:呈Hoechst33324和Rhodamine123染色陰性;端粒酶?第二十五頁(yè)，共80頁(yè)。干細(xì)胞自我更新能力的調(diào)節(jié)Wnt通路(APC,-catenin),多種腫瘤;Notch通路(HES),T細(xì)胞性白血病,乳腺癌;SHH通路(Ptc,Smo,BMP-4),髓母細(xì)胞瘤,基底細(xì)胞癌;第二十六頁(yè)，共80頁(yè)。干細(xì)胞的小生境(stemcellniche)定義:參與干細(xì)胞不對(duì)稱分裂調(diào)控的外在信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和組織結(jié)構(gòu),如細(xì)胞因子,分化因子,腸腺隱窩等;腫瘤轉(zhuǎn)移:土壤----種子學(xué)說;腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是否因?yàn)樗诘奈h(huán)境受到破壞,腫瘤干細(xì)胞無(wú)法生存而“遠(yuǎn)走他鄉(xiāng)”,找一處隱蔽又血供豐富的場(chǎng)所安營(yíng)扎寨;第二十七頁(yè)，共80頁(yè)。第二十八頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤干細(xì)胞與腫瘤分化畸胎瘤/畸胎癌;軟組織錯(cuò)構(gòu)瘤;唾腺多形性腺瘤(混合瘤);基底細(xì)胞癌,伴多向分化;小細(xì)胞癌,伴多向分化;肉瘤樣癌(癌肉瘤);惡性中胚層混合瘤;第二十九頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤干細(xì)胞理論的意義預(yù)防腫瘤,尋找監(jiān)測(cè)干細(xì)胞增殖和分化的手段;癌變機(jī)理,重點(diǎn)轉(zhuǎn)向腫瘤干細(xì)胞基因突變及其機(jī)制研究;腫瘤診斷,分析組織分化程度與腫瘤干細(xì)胞惡性度關(guān)系;腫瘤治療,針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的化療和放療;第三十頁(yè)，共80頁(yè)。

(二)發(fā)病環(huán)節(jié)

腫瘤的組織發(fā)生第三十一頁(yè)，共80頁(yè)。大腸癌的發(fā)生腺隱窩干細(xì)胞腺瘤性或增生性或炎性不典型性癌變第三十二頁(yè)，共80頁(yè)。第三十三頁(yè)，共80頁(yè)。第三十四頁(yè)，共80頁(yè)。第三十五頁(yè)，共80頁(yè)。第三十六頁(yè)，共80頁(yè)。第三十七頁(yè)，共80頁(yè)。第三十八頁(yè)，共80頁(yè)。第三十九頁(yè)，共80頁(yè)。鋸齒狀腺瘤第四十頁(yè)，共80頁(yè)。第四十一頁(yè)，共80頁(yè)。結(jié)直腸癌發(fā)生途徑Adenoma-carcinoma

- Familialadenomatouspolyposis

- HereditarynonpolyposiscolorectalcancerSerratedroutetocancer - HyperplasticpolyposisColitis-dysplasia-cancerJuvenilepolyp-carcinoma

- Juvenilepolyposis第四十二頁(yè)，共80頁(yè)。第四十三頁(yè)，共80頁(yè)。胃癌的發(fā)生胃小凹干細(xì)胞或腸上皮化生腺體隱窩干細(xì)胞→異型增生→管狀→胃型胃癌;

球樣腸型胃癌或印戒細(xì)胞癌第四十四頁(yè)，共80頁(yè)。HereditaryDiffuseGastricCA.Itisanautosomal-dominantcancersusceptibilitysyndromethatischaracterizedbysignetringcellgastriccancerandlobularbreastcancer.Accountsfor1-3%GermlinemutationofE-cad(CDH1)genediscoveredbyGuilfordin1998CDH1mutationrateismorethan40%第四十五頁(yè)，共80頁(yè)。第四十六頁(yè)，共80頁(yè)。第四十七頁(yè)，共80頁(yè)。第四十八頁(yè)，共80頁(yè)。第四十九頁(yè)，共80頁(yè)。第五十頁(yè)，共80頁(yè)。LossofE-cadExpressionCDH1mutationPromoterhypermethylationLOHIntragenicdeletion第五十一頁(yè)，共80頁(yè)。AbsentorreducedStainingofE-cadSecondCDH1alleledownregulatedorlost第五十二頁(yè)，共80頁(yè)。第五十三頁(yè)，共80頁(yè)。DiagnosticcriteriaofHDGC在I級(jí)或II級(jí)親屬中，發(fā)生2位或以上的HDGC，其中一位發(fā)病年齡在50歲之前；在I級(jí)或II級(jí)親屬中有三位或以上的HDGC，無(wú)年齡限制；HDGC的患者年齡在40歲之前的，無(wú)家族史；家族中同時(shí)發(fā)生HDGC和LBC疾病的，其中有一位年齡在40歲之前；第五十四頁(yè)，共80頁(yè)。第五十五頁(yè)，共80頁(yè)。腫瘤基因突變理論（GIST/KIT）基因突變是引發(fā)腫瘤的根本原因，基因改變包括染色體數(shù)目的異常和結(jié)構(gòu)的異常（異位、丟失、點(diǎn)突變、擴(kuò)增和微衛(wèi)星不穩(wěn)等）。腫瘤是單克隆的，正常細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞后其后代細(xì)胞只能是腫瘤細(xì)胞；腫瘤的產(chǎn)生是基于基因水平的細(xì)胞增殖和凋亡控制機(jī)制的缺陷，信號(hào)傳導(dǎo)和周期相關(guān)基因、凋亡相關(guān)基因的突變是問題的關(guān)鍵；腫瘤細(xì)胞幾乎所有特點(diǎn)，如低分化狀態(tài)、自主性增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及多藥耐藥等，都可歸因于特定基因的異常；幾乎所有的致癌因素（物理的、化學(xué)的、生物的）都作用于特定基因，通過誘發(fā)基因突變起作用；控制癌癥最有前途的途徑是基因干預(yù)——修正突變的基因或引入自殺基因。第五十六頁(yè)，共80頁(yè)。胃腸道間質(zhì)腫瘤是消化道最常見的間葉性腫瘤.KIT基因（CD117）的過表達(dá)和KIT基因突變是診斷胃腸間質(zhì)瘤的非常重要的指標(biāo)之一.KIT基因突變屬于激活型或致瘤性突變，引起KIT基因蛋白自動(dòng)磷酸化，進(jìn)而激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白發(fā)生磷酸化，對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡和粘附發(fā)揮調(diào)節(jié)作用.第五十七頁(yè)，共80頁(yè)。第五十八頁(yè)，共80頁(yè)。胃腸道間質(zhì)腫瘤的發(fā)病機(jī)理發(fā)病率呈上升趨勢(shì),病因不清楚組織形態(tài)學(xué)和免疫表型存在多樣性KIT基因突變與發(fā)病直接相關(guān)KIT基因突變形式存在多樣性生物學(xué)行為存在不確定性第五十九頁(yè)，共80頁(yè)。GISTs的分子病理時(shí)代第六十頁(yè)，共80頁(yè)。第六十一頁(yè)，共80頁(yè)。KITandPDGFRA:StructureIgG,immunoglobulinG.ImagescourtesyofC.Corless. TaylorMLetal.HematolOncolClinNorthAm.2000;14:517-535;CorlessCetal.JClinOncol.2005;23:5357-5364.Ligandbindingsite5IgGdomainsCellmembraneTyrosinekinasedomainsExon11Exon9Exon13Exon17PDGFRAExon12Exon18Exon14KIT第六十二頁(yè)，共80頁(yè)。CD117(KIT)的生物化學(xué)和遺傳學(xué)特性4q12,全長(zhǎng)70kb,有21外顯子(exon)組成，位于PDGFRa鏈遺傳因子的近旁;型蛋白酪氨酸激酶受體,由954個(gè)氨基酸組成,分子量為145kDa;是一種膜貫通性糖蛋白,膜外領(lǐng)域(domain)是Ig-SF,配體是SCF;細(xì)胞內(nèi)領(lǐng)域具有自身磷酸化功能的酪氨酸激酶區(qū);第六十三頁(yè)，共80頁(yè)。KITMutationPatternsKIT基因位于4q12，有21個(gè)外顯子；KIT基因突變呈雜合性和排他性，主要見于外顯子9、11、13、17；外顯子9：13%，Dup；外顯子11：60-70%，Inframemutation，PM,Del,ITD,Dup；

外顯子13：4%，PM外顯子17：4%，PM第六十四頁(yè)，共80頁(yè)。DeletionsPointmutationDuplications第六十五頁(yè)，共80頁(yè)。KIT激活的形式CD117過表達(dá);KIT基因產(chǎn)物激酶區(qū)肽鏈高磷酸化;基因水平擴(kuò)增;基因在不同domain發(fā)生突變,缺失或重復(fù);第六十六頁(yè)，共80頁(yè)。2003-11045B:M(21,22位之間插入C):1668與1669之間插入堿基C,移碼突變,556位后插入C第六十七頁(yè)，共80頁(yè)。2001-3342:M(21-27缺失,GTGGAAG):,556-558位缺失Val(V)-Glu(E)-G第六十八頁(yè)，共80頁(yè)。GISTsGenotypesGISTsGISTs/KIT+GISTs/KIT-GISTs/PDGFRA+GISTs/PDGFRA-第六十九頁(yè)，共80頁(yè)。GIST進(jìn)展的啟示人類腫瘤基因決定論的成功范本

發(fā)現(xiàn)異?；蜓芯炕蚬δ躮RNA轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)表達(dá)開發(fā)特異靶向藥物專一性殺滅腫瘤GIST/KIT/Gleevec第七十頁(yè)，共80頁(yè)。GleevecImatinibmesylate,aphenylaminopyrimidinederivative;Autoinhibitorydomain(547-579)insertsintothekinaseactivesiteanddisruptstheformationoftheactiveconformationThr670,thegatekeeperresidue,whenmutated,Imatinibbindingtothekinasesiteisprecluded;A-loop/Tyr823phosphrylatedwhenkitactivated,orTyr823mutated;AntonescuCR,etal.ClinCancerRes2005;第七十一頁(yè)，共80頁(yè)。Gleevec治療后的GIST影象變化第七十二頁(yè)，共80頁(yè)。Gleevec治療前后的GIST病理變化第七十三頁(yè)，共80頁(yè)。AKnock-InMouseModelofGastrointestinalStromalTumorHarboringKitK641EBrianP.Rubin,CristinaR.Antonescu,JamesP.Scott-Browne,MelisaL.Comstock,YansongGu,MunirR.Tanas,CarolB.Ware,JessicaWoodellCancerRes2005;65(15):6631-9第七十四頁(yè)，共80頁(yè)。Introductionof

KITK641EintotheMousegenomebyAllelicConversionA